загрузка...
 
Иммунная недостаточность у детей: первичные и вторичные иммунодефицитные состояния, «иммунокомпрометированный ребенок», подходы к иммуномодулирующей терапии
Повернутись до змісту

Иммунная недостаточность у детей: первичные и вторичные иммунодефицитные состояния, «иммунокомпрометированный ребенок», подходы к иммуномодулирующей терапии

М.Н. Ярцев, К.П. Яковлева, М.В. Плахтиенко

ГНЦ РФ — Институт иммунологии Федерального медико-биологического агентства, Москва

 

Иммунной недостаточности отводится важное место в объяснении повышенной восприимчивости некоторых пациентов к инфекциям и другим иммунопатологическим проявлениям (аллергии, аутоиммунитету, неоплазиям). Настоящее сообщение посвящено анализу опыта отделения иммунопатологии детского возраста, функционирующего в составе клиники Института иммунологии с 1981 г. С первых дней работы отделения им- мунодефицитные состояния являются приоритетным направлением. Ядром уникального опыта отделения по работе с иммунодефицитными пациентами является коллекция наблюдений над пациентами с первичными иммунодефицитными состояниями, включенными с начала 80-х гг. в сквозной Регистр первичных иммунодефицитных состояний Института иммунологии. На 01.01.2005 в Регистре значилось 556 пациентов по 19 нозологическим группам.

По определению, первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) — это врожденные нарушения системы иммунитета, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких компонентов системы иммунитета, а именно — клеточного и гуморального иммунитета, фагоцитоза, комплемента. К ПИДС относят лишь случаи стойкого нарушения конечной эффекторной функции поврежденного звена, характеризующиеся стабильностью и воспроизводимыми лабораторными характеристиками.

На сегодня расшифрованы десятки разнообразных генетических дефектов, приводящих к стойким иммунным дисфункциям. Такие дефекты обнаружены в 13 из 23 соматических и половых хромосомах, картированы дефектные гены, установлены связанные с ними аномальные продукты и пораженные клетки различных форм первичных иммунодефицитных состояний.

В связи с ограниченной доступностью молекулярно-генетической диагностики ПИДС в повседневной клинической практике преобладает фенотипический подход, основанный на внешних иммунологических и клинических параметрах различных форм ПИДС.

Фенотипическая классификация ПИДС:

синдромы недостаточности антител (гуморальные иммунодефициты);

преимущественно клеточные (лимфоидные) дефекты иммунитета;

синдромы тяжелой комбинированной иммунной недостаточности (ТКИН);

дефекты фагоцитоза;

дефицит комплемента;

ПИДС, ассоциированные с другими главными дефектами (другие четко очерченные ПИДС). Распространенность различных форм ПИДС

неодинакова. Большая часть наблюдений, представленных в Регистре, включает пациентов с различными дефектами гуморального звена иммунитета, к которым относятся агаммаглобулине- мия с дефицитом В-клеток, общая вариабельная иммунная недостаточность, агаммаглобулинемия с гипер-^М, редкие виды агаммаглобулинемии (формулы MgA, mgA), транзиторная гипогаммаг- лобулинемия младенческого возраста, селективный дефицит ^А. Все эти состояния характеризуются дефицитом гуморального звена иммунитета. Спектр иммунологических нарушений и клинических проявлений различных форм недостаточности антител варьирует в значительных пределах. Так, при врожденной агаммаглобулинемии с дефицитом В-клеток, которая составляла 61 % всех случаев тотального дефицита антител, основными иммунологическими характеристиками являлись — стойкое снижение концентрации IgG в сыворотке (ниже 200 мг/дл), отсутствие ^М, ^А, ^Е, IgD и глубокий дефицит В-клеток (CD19-CD22, CD72), составлявших менее 1 % от числа циркулирующих лимфоцитов. Известно, что наиболее распространен Х-сцепленный тип заболевания (85 %). Ген, локализованный на Хq21.3-22, продуктом которого является брутоновская тирозинкиназа, отвечает за развитие этого заболевания у мальчиков. Развитие этого заболевания у девочек долгое время считалось невозможным, однако наличие мутации в генах, кодирующих пре-В-клеточный рецептор, приводит к развитию этого заболевания и у девочек. Преобладающими в клинической картине являлись повторные гнойные инфекции, манифестировавшие у детей со второго полугодия жизни. При этом практически в 100 % случаев имели место бронхолегочные инфекции и гнойные инфекции ЛОР- органов. У большинства детей обнаруживалась гипоплазия небных миндалин и периферических лимфатических узлов.

Второй по частоте встречаемости среди тотального дефицита антител была общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН), иммунологические нарушения при которой характеризовались стойким снижением суммарной концентрации иммуноглобулинов в сыворотке (ниже 300 мг/дл), при этом уровень IgG составлял менее 250 мг/дл, при нормальном или умеренно сниженном уровне В-клеток, хотя у части больных В-клетки отсутствовали. Характерной особенностью заболевания являлась возможность манифестации в любом возрасте у лиц любого пола. Клиническая картина сходна с проявлениями агаммаглобули- немии и характеризовалась повторными инфекциями бронхолегочного тракта и ЛОР-органов. Часто встречались гемоцитопении (агранулоцитоз и тромбоцитопения). Отсутствие общего генетического дефекта, а также полиморфный характер иммунологических проявлений подтверждают гетерогенную природу этого заболевания. Клинические проявления у пациентов с общей вариабельной иммунной недостаточностью были обусловлены дефицитом антителопродукции и, несмотря на обнаружение у них Т-клеточных нарушений, пациенты с ОВИН были отнесены к категории гуморального иммунодефицитата.

Агаммаглобулинемия с гипер-IgM включает аутосомно-рецессивный вариант, связанный с мутацией в гене AID и Х-сцепленную форму, при которой дефектен ген, расположенный на Xq26,27, что приводит к аномалии CD40-лиганда. В 70 % случаев заболевание наследуется Х-сцеп- ленно, в остальных — аутосомно-рецессивно. В сыворотке крови отмечается резкое снижение уровней IgG, IgA и IgE при резко повышенном уровне IgM, количество В-клеток (CD 19-22) нормальное или субнормальное. При Х-сцепленной форме заболевания определяется дефицит Т-лим- фоцитов. Клинические проявления сходны с другими глубокими дефектами антителопродукции. Как правило, манифестация заболевания приходилась на ранний детский возраст. Кроме того, достаточно часто наблюдались аутоиммунные цитопении. При Х-сцепленной форме заболевания клинико-иммунологические нарушения соответствуют глубокому комбинированному иммуноде- фицитному состоянию.

В отличие от синдромов тотального дефицита иммуноглобулинов транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия детского возраста имела значительно более мягкие клинические проявления с преобладанием в клинической картине «малых» инфекций (повторные ОРЗ, отиты, фурункулез и т. д.). Иммунологическая диагностика основывалась на обнаружении у детей в возрасте от 1 до 5 лет снижения одного или нескольких изотипов иммуноглобулинов — IgG ниже 500 мг/дл, IgA ниже 20 мг/дл и IgM ниже 40 мг/дл.

Селективный дефицит иммуноглобулина А, представленный 173 наблюдениями, характеризовался повторными инфекциями дыхательных путей и ЛОР-органов с благоприятной эволюцией, однако отмечалась повышенная частота развития аллергических и аутоиммунных заболеваний. Критерием для постановки диагноза является изолированное снижение концентрации IgA в сыворотке крови (< 5мг/дл) у детей старше года при нормальных уровнях других изотипов иммуноглобулинов.

В отличие от синдромов тотального дефицита антител, имеющих ярко выраженную клиническую картину тяжелых повторных инфекций, транзиторная младенческая гипогаммаглобули- немия и селективный дефицит IgA могут не иметь клинических проявлений и выявляться как случайная лабораторная находка у асимптома- тичных детей.

Синдромы тяжелой комбинированной иммунной недостаточности (ТКИН) — группа генетических дефектов ранних этапов созревания Т-лимфо- цитов, характеризующихся глубоким дефицитом Т- и В-клеточной (иногда и NK-клеточной) функций, лимфопенией, обусловленной глубоким дефицитом Т-лимфоцитов (в циркуляции резко снижены субпопуляции CD3, CD4, CD8), отсутствием Т-клеточной функции in vitro и in vivo и отсутствием антительного ответа при нормальных (иногда) уровнях иммуноглобулинов и В-клеток. Клинические проявления начинаются с первых недель или месяцев жизни. В клинической картине выявляются остановка развития и роста, неукротимый понос, рвота, обширная молочница, нарастающая одышка, сухой кашель. Спектр микробов, приводящих больного к гибели, оппортунистический или малопатогенный: Candida albicans, Pneumocystis carinii, вирусы Varicella zoster, парагриппа, респираторно-синцитиальный, адено- и цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, БЦЖ.

Без радикальной иммунореконструктивной терапии ТКИН несовместимы с жизнью.

В отдельную группу выделены иммунодефициты, при которых снижена функциональная активность нейтрофилов. В некоторых случаях может
присутствовать компенсаторная активация гуморального звена иммунитета. Данное состояние характеризуется отсутствием продукции активных форм кислорода нейтрофилами in vitro (по данным люминолзависимой хемилюминесценции). Первоначально хроническая гранулематозная болезнь была описана как Х-сцепленное заболевание, действительно составляющее около 80 % случаев, однако позднее была дана генетическая характеристика аутосомно-рецессивных вариантов, на которые приходится до 20 % хронической гранулематозной болезни. Большинство пациентов страдали гнойными инфекциями кожи и подкожной клетчатки, периодически развивались абсцессы печени, лимфоадениты. Одним из первых проявлений заболевания было развитие поствак- цинального BCG-ита. Типичными возбудителями заболевания были микроорганизмы, вырабатывающие каталазу.

Клинические проявления дефицита компонентов комплемента характеризуются увеличением частоты инфекционных заболеваний. Дефицит С1-ингибитора клинически проявлялся повторными ангионевротическим отеками. У больных с дефицитом факторов С2-С4 имелась повышенная склонность к развитию иммунокомплексных заболеваний, например, системной красной волчанки. А у больных дефицитом мембраноатакующего комплекса (поздние компоненты комплемента) отмечалась повышенная частота нейссериальных инфекций, особенно гнойные менингиты.

Достаточно широко в Регистре представлены иммунодефицитные состояния, ассоциированные с другими главными дефектами. Диагностика этих состояний возможна даже при отсутствии выраженных проявлений иммунной недостаточности и основывается на наличии других ярко выраженных клинических маркеров.

Комбинированная иммунная недостаточность с атаксией — телеангиэктазией — аутосомно-ре- цессивное заболевание, для которого установлен генетический дефект. Ген (ген АТМ) расположен в локусе 11q22.3, кодирует протеинкиназу. При проведении иммунологических исследований удавалось выявить прогрессирующее с возрастом падение числа и функции Т-клеток, дефицит IgA при нормальном или сниженном у части больных уровне IgG, а также резко повышенный уровень а-фетопротеина в сыворотке. Характерная клиническая картина включает прогрессирующую мозжечковую атаксию с началом после года и бульбарные или кожные телеангиэктазии, которые развиваются у всех больных. Инфекционная составляющая представлена повторными инфекциями респираторного тракта, ЛОР-органов, кожи и мягких тканей. Также характерна гипоплазия небных миндалин, прогрессирующая дистрофия и множественный кариес.

Другой вид комбинированной иммунной недостаточности — синдром Вискотта-Олдрича — характеризуется клинической триадой, включающей экзему (атипичный атопический дерматит), повышенную восприимчивость к инфекциям (гнойным и вирусным) и врожденную тромбоцито- пению (100 %). Это сцепленное с полом заболевание, для которого установлен генетический дефект в области Xp11.23 (WASP-протеин). При этом заболевании часто определяется снижение уровня IgM, повышение уровней IgA и особенно IgE, при нормальном или умеренно сниженном уровне IgG. Количество Т-клеток умеренно снижено. Спектр инфекционных проявлений характеризовался повышенной частотой бактериальных инфекций ЛОР-органов и бронхолегочной системы, повторными энтероколитами. Также отмечалась распространенная герпетическая инфекция. В части случаев у больных развивались неоплазии.

Также в Регистре представлены комбинированные иммунодефицитные состояния, сочетающиеся с другими заболеваниями, для которых не установлены генетические маркеры, а проявления иммунной недостаточности весьма разнообразны, но в то же время характерна яркая клиническая картина, соответствующая другим ПИДС. Одно из таких состояний — гипер-IgE синдром, характерным признаком которого является стойкое повышение сывороточной концентрации IgE (более 1000 КЕ/мл). Однако вне характерной клинической картины этих изменений недостаточно для установления диагноза. Облигатными клиническими признаками этого заболевания являлись повторные холодные абсцессы мягких тканей, атипичный атопический дерматит и стойкая эозинофилия. Кроме того, больные выделялись характерными диспла- стическими чертами лица и склонностью к патологическим переломам трубчатых костей. Так же, как и при других ПИДС повышена частота гнойных синуситов, отитов и бронхолегочных инфекций. У большого числа больных отмечались тяжелые деструктивные пневмонии.

Другая редкая форма, иммунологическая характеристика которой полиморфна, — это хронический кожно-слизистый кандидоз, или кандидо-эн- докринный синдром. При этом заболевании выявлены различные иммунные нарушения: избирательный Т-клеточный дефект в отношении грибов рода Candida, избирательное снижение гиперчувствительности замедленного типа и пролиферативного ответа на антиген Candida, дефект хемотаксиса моноцитов, дефицит подклассов IgG2 и IgG4. Клиническая картина этого заболевания тоже разнообразна и включает в себя распространенный кандидоз кожи и слизистых, а также свойственные другим иммунодефицитам повышенную частоту бактериальных инфекций респираторного тракта и ЛОР-органов, множественный
кариес. Отличительной особенностью являлось развитие эндокринопатий, в том числе гипопаратиреоза, хронической надпочечниковой недостаточности и гипотиреоза и аутоиммунных заболеваний — иммунной гемолитической анемии, хронического агрессивного гепатита, кератопатии и алопеции. Выделяют различные типы наследования этого заболевания: аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный, а также спорадические случаи. Начало заболевания обычно приходилось на ранний детский возраст.

Неклассифицированные формы первичной иммунной недостаточности (ПИН) были установлены у 6 из 540 пациентов. Клиническая картина при этих заболеваниях соответствовала другим ПИДС, однако иммунологическая характеристика нарушений была разнолика и не укладывалась в критерии известных ПИДС.

Основываясь на многолетнем опыте ведения Регистра больных с ПИДС, несмотря на выраженную неоднородность как клинических, так и иммунологических проявлений, мы попытались выделить общие черты, характерные для всех форм ПИН. Однако еще до анализа этих общих черт целесообразно внести некоторую ясность в терминологию. В частности, до сих пор часть специалистов используют термин «иммунологическая недостаточность». В то же время иммунологическая расшифровка природы этой недостаточности часто отсутствует, а иммунологические методы диагностики и лечения не всегда оказываются эффективными. Поэтому мы предлагаем использовать термин «первичная иммунологическая недостаточность», т. к. это именно недостаточность иммунитета.

Другое терминологическое обобщение касается определения понятия «первичный иммунодефицит» с клинических позиций. Генетическая основа ПИДС бесспорна, но методы молекулярногенетического анализа мало доступны в повседневной клинической практике. На помощь приходит клиническая трактовка понятия первичный иммунодефицит. При первичном иммунодефиците спектр клинических проявлений и прогноз определяются формой и глубиной иммунного дефекта, а не наоборот, как при вторичной иммунной недостаточности, когда дисфункция иммунитета возникает как следствие разнообразных патологических процессов, напрямую формирующих клиническую патологию, которая впоследствии может усугубиться вторичным иммунодефицитом.

Основной чертой всех ПИДС является неадекватная восприимчивость к инфекциям, в то время как другие проявления иммунной недостаточности — повышенная частота аллергии и аутоиммунных проявлений, а также склонность к неопла- зиям — выражены относительно слабо и встречаются крайне неравномерно.

Аллергические поражения обязательны для синдрома Вискотта-Олдрича и гипер-^Е-синдро- ма и учащены при СН^А (атопический дерматит, бронхиальная астма) — встречаются у 40 %, имея обычный характер течения. В целом, по данным Регистра, аллергические проявления встречаются у 17 % больных. Весьма значимой для понимания природы аллергических реакций представляется ранее описанное нами наблюдение, что аллергические поражения при большинстве наиболее тяжелых форм первичной иммунной недостаточности отсутствуют вместе с утратой способности продуцировать ^Е и развивать реакции гиперчувствительности замедленного типа. Псев- доаллергические (парааллергические) реакции (токсикодермия, экзантемы при лекарственной и пищевой непереносимости) возможны при любых формах иммунологической недостаточности, в том числе самых глубоких.

Аутоиммунные поражения были обнаружены у 6 % пациентов, что гораздо чаще, чем в нормальной детской популяции, однако частота их весьма неравномерна. Ревматоидный артрит, склеродермоподобный синдром, гемолитическая анемия, аутоиммунные эндокринопатии встречаются с повышенной частотой при некоторых ПИДС, таких как хронический кожно-слизистый кандидоз, общая вариабельная иммунная недостаточность, селективная недостаточность ^А. Псевдоаутоим- мунные поражения (реактивные артриты, инфекционные цитопении, вирусные гепатиты) могут наблюдаться при любой форме ПИДС.

То же касается злокачественных заболеваний, которые встречаются с повышенной частотой лишь при некоторых ПИДС и были выявлены у 2 % детей. Практически все случаи злокачественных нео- плазий пришлись на три формы ПИДС: атаксию — телеангиэктазию, синдром Вискотта-Олдрича и общую вариабельную иммунную недостаточность.

Таким образом, без выявления неадекватной инфекционной заболеваемости диагноз ПИДС может быть лишь случайным. Выявление на доклинической стадии возможно, главным образом, при отягощенном семейном анамнезе либо для неглубоких хорошо компенсируемых форм ПИН, например, селективной недостаточности ^А.

Инфекции при ПИДС имеют ряд отличительных особенностей. Для них характерно:

Хроническое или рецидивирующее течение, склонность к прогрессированию;

Политопность (множественные поражения различных органов и тканей);

Полиэтиологичность (восприимчивость ко многим возбудителям одновременно);

Неполнота очищения организма от возбудителей или неполный эффект лечения (отсутствие нормальной цикличности «здоровье — болезнь — здоровье»).


Анализируя результаты обследования сотен детей, направленных в наше отделение с подозрением на иммунную недостаточность по инициативе врачей или по воле родителей, мы пришли к выводу, что не следует подозревать ПИДС если:

нет симптомокомплекса неадекватной инфекционной заболеваемости;

инфекционная заболеваемость повышена, но не имеет признаков, характерных для ПИДС (тяжесть, политопность, хроническое/рецидивирующее прогрессирующее течение, полиэтио- логичность, ацикличность течения). Повышенная инфекционная заболеваемость

характерна для т. н. «иммунокомпрометирован- ных детей», но имеет другие типичные проявления. Как видно из табл. 1, различия между понятиями ПИДС и «иммунокомпрометирован- ность» огромны. С клинических позиций, имму- нодефицитные состояния характеризуются тяжелыми гнойными инфекциями, а при состоянии «иммунокомпрометированности» могут наблюдаться частые, в большинстве случаев неосложненные респираторные инфекции. Лабораторные нарушения при иммунодефицитных состояниях высокоинформативны и стабильны, при состоянии «иммунокомпрометированности» не удается выявить глубоких, статистически достоверных отклонений.

Понятия «иммунокомпрометированный ребенок» и «вторичное иммунодефицитное состояние» (ВИДС) могут употребляться как синонимы, если речь идет о последствиях, безусловно повреждающих иммунитет воздействий: ионизирующей радиации, химических отравлениях, глубокой белково-калорийной недостаточности и других обменных нарушениях и т. д. Однако нередко между ними обнаруживаются принципиальные различия.

«Иммунокомпрометированный ребенок» — предположительное суждение, в полноценности иммунитета данного пациента можно усомниться, однако может быть, что нарушений иммунитета нет. Данное состояние не требует лабораторного подтверждения и поиска первопричины, достаточен факт клинической скомпрометированности. При этом ВИДС — утвердительное суждение: иммунитет пациента, безусловно, страдает, есть ИДС. Без лабораторного подтверждения диагноз остается сомнительным, необходим поиск первопричины, вследствие которой развилось ВИДС, и оценка возможности устранения (компенсации) этой первопричины.

Работа над регистром ПИДС, изложенная в первой части нашей публикации, позволила дать оценку наиболее распространенным лабораторным методам диагностики иммунной недостаточности у детей.

25 лет назад Л.В. Ковальчук и А.Н. Чередеев выделили скрининг-тесты, которые они предложили называть тестами иммунологического обследования I уровня. К ним относятся:

клинический анализ крови;

исследование сывороточной концентрации иммуноглобулинов ^М, IgG, ^А;

тест на ВИЧ-инфекцию (добавлен позднее в связи с развитием пандемии ВИЧ-инфекции). Трудно переоценить огромную роль качественного определения сывороточной концентрации ^М, IgG, ^А, ^Е (общего). На долю этих исследований приходится до 70 % случаев, когда они оказались ведущими для установления диагноза. В то же время мала информативность определения подклассов IgG. Полное выпадение отдельных подклассов практически не встречается, но относительное снижение их доли находили при самых разных клинических состояниях, в том числе далеких от симптомокомплекса иммунодефицитных состояний. То же можно сказать о секреторном ^А, т. к. само отсутствие ^А очень часто никак не проявляется клинически. Дефицит специфических антител может быть выявлен у отдельных больных, но ИДС не развивается, т. к. при сохранности продукции антител к другим антигенным
детерминантам микроба подобный иммунный дефект хорошо компенсируется и клинически себя не проявляет.

Используемая ныне расширенная программа оценки иммунитета включает в себя цитофлюори- метрическое определение CD-антигенов лимфоцитов периферической крови, ставшими золотым стандартом обследования больных с ПИДС: Т-кле- ток (CD3); Т-хелперов (CD4); Т-киллеров (CD8); NK-клеток (CD16/CD56); В-лимфоцитов (CD19, CD20 или CD72); Т-клеток памяти (CD45RO).

Именно при обследовании пациентов с ПИДС в 80-е гг. была показана ограниченность методов розеткообразования для клинической иммунологии. Так, у больных с заведомым отсутствием В-лимфоцитов (Х-сцепленная агаммаглобулине- мия с отсутствием ^+-клеток) выявлялись нормальные уровни ЕАС-РОК, а у больных с глубоким Т-клеточным дефектом находились достаточные уровни Е-РОК.

В ходе работы над Регистром мы убедились в малой потребности в функциональных методах исследования. Функциональные методы оценки лимфоидного иммунитета требуют огромной тщательности создания условий функционирования клеток in vitro, так что малейшая методическая погрешность может привести к артефактной оценке функции и, как следствие этого, путанице.

Для оценки фагоцитарной функции высоконадежным показал себя метод люминолзависимой хемилюминесценции нейтрофилов. Кроме того, оценивался:

фагоцитарный индекс;

индекс завершенности фагоцитоза;

хемотаксис нейтрофилов (in vitro в камере Бойдена; на агаре);

хемотаксис нейтрофилов (in vivo в кожном окне, по Rebuck).

Для оценки системы комплемента используются методы:

СН50;

иммунодиффузное определение С1-ингибито- ра, С2, С4, С3;

исследование мембраноатакующего комплекса (С5-С9).

На сегодня остается малодоступной генетическая диагностика ПИДС, хотя за рубежом такие ДНК-диагностикумы уже созданы и используются с успехом в пренатальной диагностике и для поиска гетерозиготных ПИДС.

Отсутствие лабораторных способов определения иммунного ответа на конкретные антигены может приводить к гиподиагностике иммунных нарушений. Между тем, сила иммунного ответа на конкретный антигенный вызов предопределена генетически. При полноценной системной иммунной реактивности индивид может иметь (в силу генетических причин) слабый иммунный ответ на конкретный антиген. При развитии иммунного ответа на конкретный антиген активируется незначительная доля антигенспецифических клонов, которая проделывает все необходимые для эффективного иммунного ответа этапы пролиферации и диффе- ренцировки. При этом превосходящие по объему антигенные вызовы постоянно поступают в организм со стороны непатогенных микробов и немикробных антигенов. На этом фоне процессы активации актуальных клонов слабо отражаются на общей популяционной и субпопуляционной структуре лимфоцитов периферической крови и на уровнях гуморальных факторов иммунитета.

Также не нашли широкого практического применения исследования цитокинов у детей. Цито- киновая сеть регуляции иммунного ответа избыточна (недостаток одних цитокинов компенсируется другими), кроме того, цитокины — вещества короткодистантного межклеточного взаимодействия, поэтому определение их в крови малоинформативно.

Одновременно с иммунологическим исследованием детей с различными формами ПИН проводилось обследование т. н. «иммунокомпрометиро- ванных детей», характеристика которых изложена в первой части нашей публикации. В результате у данных детей были выявлены следующие иммунные нарушения:

селективный дефицит IgA и IgG2;

недостаток секреторного IgA;

дисиммуноглобулинемия;

снижение абсолютного количества В-лимфоцитов;

незначительное (менее чем на 20 %) снижение различных параметров иммунограммы — CD3, CD4, CD16;

сниженный фагоцитоз;

нарушение процессов интерферонообразования;

снижение синтеза лизоцима;

нарушение ферментных систем на уровне клетки (снижение активности миелопероксидазы и повышение активности щелочной фосфатазы);

снижение функциональной активности нейтро- фильных лейкоцитов;

повышение уровня общего IgE.

Однако, несмотря на очевидную выраженность вышеуказанных нарушений у отдельных детей — статистической достоверности по группе «имму- нокомпрометированных детей» нет. Подобные «минорные» нарушения могут хорошо компенсироваться другими звеньями иммунитета, поэтому повышенная восприимчивость к инфекциям развивается лишь при действии дополнительных неблагоприятных факторов, например, социальногигиенических. Большинство таких «минорных» нарушений весьма нестойко, поэтому повторное обследование пациента в другие сроки или в другой лаборатории не подтверждает ранее регистрировавшийся дефект. Конкретные причины по
вышенной заболеваемости в большинстве случаев остаются неясными, поэтому решение о назначении иммуномодулирующих препаратов основывается на клинических показаниях.

При проведении объективной оценки иммунитета возникает ряд трудностей и парадоксов. Парадокс первый — пациент болеет неадекватно много и тяжело, но все показатели иммунитета в пределах нормы. Это можно объяснить с двух позиций: 1) причина заболеваемости лежит вне иммунитета и 2) несовершенство и ограниченность методов лабораторной оценки иммунитета не позволяет выявить лабораторные причины иммунной недостаточности. Но может быть и другая ситуация — на здоровье ребенка никто не жалуется, но у него нашли «нарушения иммунитета». Соответственно, выявленные изменения могут быть лабораторной ошибкой или состояние надежно компенсируется. Реакции иммунной защиты многократно запараллелены, эшелонированы и дублированы. Поэтому ослабление отдельного звена зачастую не проявляется клинически и не имеет непосредственного медицинского значения, т. к. компенсируется другими звеньями. Примером ложного выявления иммунодефицита может явиться придание большого отрицательного значения угнетению индекса CD4/CD8. Трактовка индекса CD4/CD8 как иммунорегуляторного устарела и должна быть оставлена, т. к. стало ясно, что способность подавать супрессорные сигналы не является избирательным свойством CD8+-клеток (или какой-либо другой субпопуляции клеток). В большинстве случаев супрессия — отсутствие положительного сигнала поддержки — связана с активностью CD4+-клеток.

Молекулярно-генетическая совокупность событий, происходящих в иммуноцитах, расшифрована на сегодняшний день достаточно детально и последовательно.

В то же время, не появилось надежных способов прогнозирования направления и темпов развития иммунного ответа и его эффективности на уровне целого организма. Таким образом, наблюдается отсутствие параллелизма между сдвигами в отдельно анализируемом звене иммунитета (in vitro) и целостным иммунным ответом организма (in vivo). Экспериментальное разделение и изучение отдельных этапов реакций в культуре клеток или чистолинейном лабораторном животном возможно, но неприменимо при изучении человека, в организме которого одномоментно протекают сотни разнонаправленных процессов.

Все трудности, возникающие при лабораторной оценке иммунитета, не умаляют роли дальнейших молекулярно-генетических и системных исследований, но предостерегают от их упрощенной трактовки и торопливого переноса в область клиниколабораторной диагностики и тем более терапии.

Таким образом, на сегодня адекватная оценка иммунитета на индивидуальном уровне невозможна вне клинического контекста. При этом статистические (групповые, популяционные) лабораторные характеристики иммунитета вполне возможны.

Врачу-клиницисту необходимо помнить о том, что не всегда частая заболеваемость ребенка обусловлена нарушениями иммунной системы. Противоинфекционная защита человека — это сложный многоуровневый механизм, включающий в себя:

покровные ткани (кожа, слизистые);

микробицидные экзосекреты (бактерицидные компоненты слюны и слизи, соляная кислота желудка, литические пищеварительные ферменты и т. д.);

сосудистые реакции, препятствующие попаданию инфектов во внутреннюю среду (быстрый локальный отек в очаге повреждения);

доиммунный фагоцитоз инфекционных агентов нейтрофилами и макрофагами (пищеварительная функция одноклеточных организмов);

белки острой фазы: С-реактивный протеин и маннансвязывающий лектин, связывающие широко распространенные бактерии и одноклеточные грибы (опсонизация);

лимфоцитарный иммунитет — собственно иммунитет в нашем понимании;

ментальная поведенческая защита.

На каждом этапе этой системы возможны нарушения, что необходимо учитывать для правильного подбора терапии.

Тем не менее, мобилизация иммунной сопротивляемости часто болеющих детей, даже если их заболеваемость обусловлена в значительной мере социально-гигиеническими или другими внеиммунными причинами, в некоторых случаях может дать положительный клинический эффект. Именно поэтому иммуномодулирующая терапия остается методом выбора лечения в этих случаях.

Что же такое иммуномодуляторы? Это лекарственные средства, обладающие иммунотропной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы — эффективную иммунную защиту (Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин, 1996).

Иммуномодуляторы не влияют на нормальные показатели иммунитета, они должны действовать только на измененный иммунитет, понижая повышенные и повышая пониженные показатели иммунной системы. Мягкость действия большинства иммуномодуляторов (стимулируют только сниженный иммунитет) является достоинством, поскольку системная поликлональная активация иммунитета (с применением мощных иммуностимуляторов и адъювантов) нерациональна. Она ра


сточительна (общая лимфоидная активация ослабляет конкретный специфический олигокло- нальный ответ) и чревата аутоагрессией (по мере развития зрелого иммунного ответа он должен ограничиваться, чтобы привести организм в состояние готовности реагировать на последующие антигенные вызовы).

Иммуномодуляторы должны проходить доклинические и клинические испытания в соответствии с принципами доказательной медицины, основой которой является двойное слепое рандомизированное исследование.

Различают иммуномодуляторы тимусного, костномозгового происхождения, из цитокинов, синтетические аналоги эндогенных веществ, синтетические препараты и препараты микробного происхождения (табл. 2).

Следует противостоять порочной тенденции причисления к иммуномодуляторам чрезвычайно широкого круга биоактивных веществ и препаратов. Нужны экспериментальные и клинические доказательства иммунотропного действия вновь регистрируемых препаратов. Ослабление внимания к этому дискредитирует саму идею иммунотерапии. 

Таблица 2

 

Препараты цитокинов

Молграстим (Лейкомакс)

Колониестимулирующий фактор

Лейкопения

Реаферон

Рекомбинантный IFNa

Вирусные инфекции, опухоли

Беталейкин

IL-1

Опухоли

Ронколейкин

IL-2

Опухоли, гнойные и септические процессы травмы

Синтетические аналоги эндогенных веществ

Тимоген

Глутамил-триптофан

Заболевания с поражением клеточного иммунитета

Ликопид

Глюкозаминилмурамил

дипетид

Острые и хронические гнойно-воспалительные процессы, хронические заболевания легких, псориаз

 

Синтетические препараты

Левамизол

(декарис)

2,3,5,6-тетрагидро-6-фенил- имидазо[2,1-Р]-тиазол гидрохлорид

Первичные и вторичные иммунодефициты, аутоиммунные процессы, опухоли

Диуцифон

Пара-пара-(2,4-диоксо-6-метил-

пиримидинил-5-сульфоно-

аминодифенилсульфон

Заболевания с поражением Т-системы иммунитета

Кемантан

Адамантансодержащее соединение

Вторичные иммунодефициты, синдром хронической усталости

Полиоксидоний

Сополимер N-оксида 1,4-этиленпиперазина и 1,4-этиленпиперазиния бромида

Стимуляция фагоцитирующих и естественных киллерных клеток и антителообразования

Препараты микробного происхождения

Пирогенал Липополисахарид    Хронические   инфекции, некоторые

Ps. aeruginosa аллергические процессы, псориаз,  дерматозы

Продигиозан   Липополисахарид    Ps.  prodigiosum   Хронические     инфекции, длительно незаживающие  раны

 

Рибомунил Рибосомы  Kl. pneumoniae, Str. pneumoniae,  Хронические неспецифические

Str. pyogenes, H. influenzae,     заболевания дыхательных путей

пептидогликан S. pneumoniae

 Подводя итог нашему опыту по работе с имму- нодефицитными и иммунокомпрометированными детьми, попробуем ответить на вопрос: сколь широко нужно проводить иммунологическое обследование детей? Нужно ли исследовать иммунитет у ребенка перед проведением профилактических прививок? Перед отправлением в детский сад, школу, в дальние поездки? Насколько необходима иммуномодулирующая терапия?

В исследовательских целях изучение иммунитета в различных группах детей следует приветствовать. Могут быть получены ценные сведения по экопатологии, по патогенезу некоторых, на первый взгляд неиммунологических заболеваний. В утилитарно-прикладном приложении — для индивидуальной диагностики его устойчивости — нет, если отсутствуют очевидные клинические признаки иммунокомпрометированности.

Абсолютно не оправдано как поголовное, так и выборочное исследование иммунитета перед проведением профилактических прививок. Это не порождает ничего, кроме курьезов и излишнего волнения родителей перед элементарной и не имеющей на сегодня альтернатив необходимости выполнять предписания прививочного календаря.

Также не имеет смысла проводить иммунологическое обследование и повальную иммуномодулирующую терапию детям, начинающим посещать детский сад и школу из опасений, что они будут часто болеть. Действительно, многие дети часто болеют, особенно в первые годы посещения детского сада или школы. Однако специфический иммунный ответ весьма редко повинен в этой заболеваемости. Детей надо не обследовать и имму- нокорригировать, а закаливать и тренировать, прежде всего, механизмы их неспецифической сопротивляемости (сосудистую реакцию, нейроэндокринную адаптацию, устойчивость к холоду), прививать навыки ментальной защиты, тщательно вакцинировать, и, конечно, копить опыт иммунной защищенности, перенося наиболее распространенные неопасные инфекционные заболевания, прежде всего из числа респираторных вирусных инфекций.

 

17 - 18 ноября 2005 года

Российская научно-практическая конференция

«Фундаментальные и прикладные проблемы кардиологии»

Санкт-Петербург,

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова,

Б. Сампсониевский пр., д. 1

 

Научная программа:

Фундаментальные исследования в кардиологии Артериальная гипертензия Ишемическая болезнь сердца Сердечная недостаточность Интервенционная кардиология Проблемы инфекции в кардиологии Нарушения ритма и проводимости сердца Школы врачей по ИБС, ХСН, нарушениям ритма Актуальные вопросы военно-морской и госпитальной терапии Проблемы кардиологии и психосоматики с позиций интегративной медицины

Организаторы:

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова Санкт-Петербургский медицинский университет им. И.П. Павлова

Научно-исследовательский институт кардиологии МЗ РФ (Санкт-Петербург)

Санкт-Петербургское кардиологическое общество им. Г.Ф. Ланга

Российская академия наук

Северо-Западное отделение Российской академии медицинских наук

Комитет по здравоохранению администрации Санкт-Петербурга

Фонд поддержки медицинских исследований «МЕДИС» Общественная организация «Человек и его здоровье»

 

Научная программа конференции включает лекции, пленарные доклады, научные и сателлитные симпозиумы, секционные заседания.

В рамках проведения конференции будет организована выставка современных образцов медицинского оборудования и лекарственных препаратов.

ОО «Человек и его здоровье»


© Латышева Т.В., 2005 УДК 616-097-085

 



загрузка...