загрузка...
 
Клинические испытания анти-ВИЧ/СПИД-вакцин: современное состояние проблемы
Повернутись до змісту

Клинические испытания анти-ВИЧ/СПИД-вакцин: современное состояние проблемы

Г.О. Гудима, И.Г. Сидорович, И.А. Николаева,Э.В. Карамов, С.В. Коробова, Р.М. Хаитов

ГНЦ РФ — Институт иммунологии Федерального медико-биологического агентства, Москва

 

По оценке экспертов ВОЗ и ООН (UNAIDS), ежедневно в мире появляется около 16000 новых ВИЧ-инфицированных. Их общее количество насчитывает более 70 млн. человек, более 5 млн. вновь инфицированных появилось в 2004 г. К настоящему времени от СПИД скончалось более 22 млн. человек, из них 1,5 млн. — дети. Более половины ВИЧ- инфицированных приходится на Центральную и Южную Африку, где СПИД стал основной причиной смертности. По данным Федерального центра профилактики и борьбы со СПИД, в России к 2005 г. документально зафиксировано около 300000 случаев ВИЧ-инфекции, а реальное количество ВИЧ-инфицированных международные эксперты оценивают в 800000-1500000 человек. Россия входит в «тройку лидеров» по скорости заражения ранее неинфици- рованных граждан. Постоянный рост инфицирован- ности ВИЧ-1, распространение инфекции среди населения, ранее не относящегося к группам повышенного риска, делает проблему разработки и испытания анти-ВИЧ/СПИД-вакцин одной из важнейших в Российском здравоохранении.

В начале 90-х годов эксперты ВОЗ пришли к официальному заключению, что ВИЧ-инфекция приняла характер пандемии. Достоверных случаев излечения от СПИД до настоящего времени не было зарегистрировано. Безопасные, эффективные и доступные вакцины (профилактические и терапевтические) считаются наиболее перспективным средством контроля пандемии ВИЧ-инфекции/СПИД. С учетом того, что речь идет о наиболее опасной пандемии в истории человечества, поиск эффективной анти-ВИЧ/СПИД-вакцины, возможно, является наиболее важной задачей мировой науки.

К решению этой задачи привлечены ведущие научные центры, общественные организации и международные фонды, общая координация исследований осуществляется ВОЗ и ООН.

В 1981 г. были описаны первые случаи заболевания СПИД. После того, как в 1983 г. был идентифицирован возбудитель СПИД — ретровирус, названный впоследствии вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), один из его первооткрывателей Р. Галло высказал предположение, что вакцина против ВИЧ-инфекции/СПИД будет создана уже в течение 2 последующих лет. Однако этот оптимистический прогноз не оправдался. Хотя первые клинические испытания кандидатных вакцин против СПИД были начаты в США уже в 1987 г., эффективного вакцинного препарата не создано до сих пор.

Почему же разработка вакцин против ВИЧ-инфекции/СПИД столь затруднена?

В качестве основных проблем получения анти- ВИЧ/СПИД-вакцин можно выделить следующие:

Неэффективность традиционных, пастеровских, методов получения вакцин.

Отсутствие адекватной модели СПИД на животных.

«Обход» вирусом систем биологической защиты организма человека.

Разнообразие ВИЧ-1 (в настоящее время выделяется 10 основных субтипов, описаны также многочисленные рекомбинантные формы). Проведенные к настоящему времени научные

исследования позволили определить антигены ВИЧ, которые наиболее перспективны для создания вакцин, получить рекомбинантные иммуноген- ные структуры, продемонстрировать в модельных системах принципиальную возможность создания протективной вакцины против СПИД, протестировать различные адъюванты, разработать схемы иммунизации. Однако далеко не всегда свойства кандидатных препаратов, выявленные в лабораторных исследованиях и модельных системах, могут быть воспроизведены для человека и использованы в медицинской практике. Осуществить окончательную оценку вакцинных препаратов можно только с помощью клинических испытаний.

Кандидатные вакцины против ВИЧ/СПИД отбираются для клинических испытаний из ряда препаратов, которые были изучены в лабораторных исследованиях и прошли доклинические испытания по утвержденной программе.

Такие программы обычно включают идентификацию антигенов и адъювантов, определение безопасности и иммуногенности вакцины для лабораторных животных, иногда для обезьян, создание пилотного производства и выпуск образцов кан- дидатной вакцины в соответствии со стандартами GMP (качественного производства и контроля качества лекарственных средств), стандартизованное тестирование безопасности, чистоты, подлинности, стабильности и специфической активности, токсикологические исследования, а также представление данных исследований в соответствующие государственные экспертные органы для получения разрешения на начало клинических испытаний.

Клинические испытания анти-ВИЧ/СПИД- вакцин имеют ряд существенных особенностей. Так как для ВИЧ-инфекции/СПИД нет адекватной модели на животных, то безопасность, имму- ногенность и эффективность кандидатных анти- ВИЧ/СПИД-вакцин можно определить только в клинических испытаниях с привлечением добровольцев. Отсюда возникают проблемы этические (добровольное информированное согласие и гарантия конфиденциальности участия в испытаниях, официальное определение статуса анти-ВИЧ/ СПИД-иммунизированных добровольцев в связи с возможностью ложного отнесения к ВИЧ-поло- жительным из-за появления антител) и социально-экономические (высокая стоимость исследования, включающая страхование добровольцев, их медицинское обеспечение, правовую защиту и др.). Формирование когорт добровольцев является наиболее важной, трудоемкой и дорогостоящей частью клинических испытаний вакцин против ВИЧ/СПИД.

Клинические испытания анти-ВИЧ/СПИД- вакцин имеют двойственный характер. С одной стороны, это испытание кандидатных вакцинных препаратов по стандартизованной методике. С другой стороны, это научное исследование, которое позволяет получить новые данные о биологии и иммунологии ВИЧ, патогенезе ВИЧ-инфекции/СПИД, а также дает возможность отработать схемы иммунизации и провести необходимую корректировку препарата.

В мировой практике клинических испытаний анти-ВИЧ/СПИД-вакцин отработаны методы привлечения добровольцев к клиническим испытаниям, выработана система их социальной и этической защиты, определены нормы медицинского обеспечения. Однако в России таких клинических испытаний не проводилось, поэтому необходимо создавать весь комплекс мероприятий по их проведению. Очевидной является необходимость государственной поддержки разработки и испытаний этой группы препаратов.

В международной практике принята следующая стратегия клинических испытаний кандидат- ных анти-ВИЧ/СПИД-вакцин. Испытания в целом подразделяются на три фазы. I фаза клинических испытаний является начальным этапом исследования кандидатной вакцины с привлечением добровольцев. Это исследование проводится в небольшой группе (10-30 человек) взрослых здоровых добровольцев, не относящихся к группе риска. Основной целью исследования является испытание безопасности и, в меньшей степени, проверка иммуногенности вакцины, подбор вакцинирующей дозы и проверка протокола иммунизации. Обычно продолжительность I фазы составляет 8-13 мес. Важно помнить, что на этом этапе нельзя делать выводы о протективности вакцины против заражения ВИЧ.

Клинические испытания II фазы включают в себя большее количество добровольцев (50-500), обычно из группы низкого риска и группы высокого риска, в которой впоследствии будут проводиться клинические испытания III фазы (оценка эффективности вакцины). Клинические испытания

фазы дают дополнительную информацию о безопасности вакцины, а также позволяют получить данные, уточняющие дозу и протокол вакцинации. Хотя на этом этапе не ставится задача определить, действительно ли вакцина эффективна, клинические испытания II фазы иногда бывают достаточно объемными, чтобы определить эффективность вакцины. Этот этап клинических испытаний продолжается обычно 18-24 мес., что в основном связано с необходимостью обследования и отбора большего количества добровольцев по сравнению с клиническими испытаниями I фазы.

В задачу клинических испытаний III фазы входит определение эффективности кандидатной вакцины. К участию в исследовании привлекаются несколько тысяч (3000-5000) добровольцев из популяции высокого риска ВИЧ-инфекции. В процессе исследования происходит сравнение появления новых случаев ВИЧ-инфекции в группе вакцинированных и в группе плацебо. Успешная демонстрация эффективности вакцины приводит к лицензированию ее применения в медицинской практике, маркетингу и распространению. Клинические испытания III фазы для вакцин против ВИЧ/СПИД продолжаются минимум 3-4 года, включая формирование групп добровольцев, иммунизацию и получение данных об эффективности. В идеальном варианте III фаза клинических испытаний должна дать ясный ответ об эффективности вакцины. В реальности она может поставить новые вопросы, как это произошло с канди- датной вакциной AIDSVAX (VaxGen).
В последнее время активно обсуждается использование для исследования эффективности вакцин против ВИЧ-инфекции/СПИД клинических испытаний промежуточного объема. Их называют фазой ПЪ. Этот тип клинических испытаний предназначен для проверки обоснованности концепции (proof of concept) и позволяет получить предварительное представление об эффективности кандидатной вакцины до проведения полномасштабных клинических испытаний III фазы. Таким образом, можно протестировать большее количество кандидатных вакцинных препаратов за более короткий срок. Объем группы добровольцев при испытаниях фазы IIb составляет 1500-3000 человек, продолжительность исследования составляет 2-3 года. Предварительные успешные результаты таких испытаний дают основания проводить клинические испытания III фазы в традиционном формате. В том случае, когда в процессе проведения клинических испытаний фазы IIb получаются предварительные данные о неэффективности кандидатного препарата, ресурсы могут быть сохранены для испытаний более перспективного препарата.

Добровольцев, иммунизированных кандидатной анти-ВИЧ/СПИД-вакциной, наблюдают в течение 2-3 лет. Если иммунизированный доброволец заразился ВИЧ, его наблюдают для выяснения влияния вакцины на вирусную нагрузку и количество CD4+ Т-клеток. Все полученные при наблюдении добровольцев данные очень важны для определения механизмов действия вакцинного препарата и возможных путях его коррекции.

Дополнительная трудность в испытании анти- ВИЧ/СПИД-вакцин по сравнению с противовирусными препаратами связана с природой иммунной системы и иммунологической памятью. Так, индивидуум может участвовать в нескольких последовательных испытаниях противовирусных препаратов при наличии соответствующего перерыва, в течение которого препарат выводится из организма, после чего можно вводить новое вещество. Кроме того, основное действие противовирусных препаратов направлено на вирус, а не на клетки и ткани хозяина. Вакцины же взаимодействуют с иммунной системой, а иммунная система «помнит» предыдущие взаимодействия. Таким образом, в идеальной ситуации один доброволец должен участвовать в испытании одной вакцины. Если же добровольцы ранее участвовали в испытании подобной вакцины, то их иммунная система при- мирована вакцинным антигеном и анамнестический иммунный ответ у этих лиц будет превалировать над первичным ответом на новую вакцину, которая содержит те же или близкие антигены.

Рассмотрим подробнее результаты клинических испытаний различных видов анти-ВИЧ/ СПИД-вакцин.

Субъединичные кандидатные вакцины (на основе белков и гликопротеинов оболочки вируса) с использованием рекомбинантных белков и синтетических пептидов

Рекомбинантные белки получают на основе генно-инженерных конструкций, которые транслируются в соответствующим образом модифицированных клетках. Такие белки используются как иммуногены при построении кандидатных вакцинных препаратов. Для вакцин против ВИЧ-инфекции/ СПИД гликопротеины оболочки ВИЧ стали очевидными мишенями в начальных исследованиях по созданию кандидатных вакцинных препаратов. Такие вакцинные препараты были направлены на индукцию нейтрализующих антител. Начиная с 1987 г., варианты gp120 и gp160, полученные в различных системах (культивируемые клетки дрожжей, насекомых и млекопитающих), испытывались в сочетании с различными адъювантами в клинических исследованиях I фазы. Первые клинические испытания II фазы 2 кандидатных продуктов на основе gp120 начаты в 1992 г. В 1998 г. один из таких кандидатных препаратов — AIDSVAX (производства компании VaxGen), основанный на рекомбинантных gp120 субтипов В и Е ВИЧ-1, — был включен в клинические испытания III фазы. Испытания проводились в Северной Америке, Европе и Таиланде, к участию в них было привлечено более 8000 добровольцев (в основном—потребители внутривенных наркотиков). Общая стоимость клинических испытаний составила около 150 млн. USA. Испытания закончились в конце 2003 г. По итогам клинических испытаний кандидатная вакцина AIDSVAX была признана полностью неэффективной в предотвращении ВИЧ-инфекции, она также не оказывала влияния на вирусную нагрузку у ВИЧ-инфицированных. Эти результаты не оказались неожиданными. Несмотря на то, что антитела против культивируемых штаммов ВИЧ-1 были выявлены у 90 % иммунизированных добровольцев, AIDSVAX не вызывал образования нейтрализующих антител против первичных изолятов ВИЧ-1, циркулирующих в популяции.

Недавно компания GlaxoSmithKline начала клинические испытания I фазы кандидатного препарата на основе смеси белков, включающей gp120 и NefTat. Препарат предназначен для индукции клеточноопосредованного иммунного ответа. Также компания Chiron начала клинические испытания I фазы gp140 с делецией V2-^^^ который использовался как бустер при иммунизации ДНК-вакциной для более эффективной стимуляции образования нейтрализующих антител против gp120.

Интенсивные фундаментальные исследования Т- и В-клеточных эпитопов ВИЧ показали, что иммунная система отвечает на достаточно короткие пептидные фрагменты белковых антигенов, если они представляются иммунной системе должным образом. Синтетические пептиды могут быть связаны с липидными молекулами, что облегчает индукцию клеточноопосредованного иммунного ответа. Кроме того, можно создать библиотеку пептидов, связывающих антитела, и использовать этот подход для имитации структур, необходимых для стимулирования анти- тельного ответа желаемой специфичности. Различные пептиды могут быть объединены в муль- типептидные вакцины как средство для увеличения широты индуцируемого вакциной иммунного ответа.

Кандидатные вакцины на основе вирусных векторов

В кандидатных вакцинах этого типа плазмида, содержащая гены, кодирующие белки ВИЧ, помещается в безопасный для человека вирус, который способствует экспрессии этих генов и представлению антигенов ВИЧ иммунной системе, в результате чего индуцируется ВИЧ-специфичес- кий иммунный ответ. Потенциальным преимуществом использования вирусных векторов является приближение к эффективности живых аттенуированных вакцин при одновременной существенно более высокой безопасности. Вакцины, основанные на вирусных векторах, были предназначены для индукции CD8+ ЦТЛ-ответа. Индукция такого иммунного ответа была главной целью клинических испытаний, которые проводились с середины 90-х гг.

В качестве векторов используются главным образом вирус оспы канареек (canarypox), рекомбинантный аденовирус типа 5 (rAd5), аденоассоци- ированный вирус (AAV), модифицированный вирус осповакцины штамма Ankara (MVA), а также альфа-вирус.

Векторы canarypox в течение нескольких лет испытываются компанией Aventis (общее название препаратов — ALVAC). Они оказались очень эффективны в качестве ветеринарных вакцин против ряда заболеваний животных и были модифицированы для введения человеку для экспрессии генов ВИЧ. Данные клинических испытаний I и II фазы показали, что canarypox-векторы, экспрессирующие различные гены ВИЧ, вызывали у 25-30 % добровольцев CD8+-опосредован- ный иммунный ответ (ЦТЛ-тесты, определение IFNy-продуцирующих клеток с помощью ELISPOT), у 70 % добровольцев возрастала активность CD4+ Т-хелперов (по измерению пролиферации). Если в кандидатный препарат был включен ген env ВИЧ, наблюдалась индукция нейтрализующих антител против культивируемых штаммов ВИЧ-1, но не против первичных изолятов ВИЧ-1.

На основании этих данных, компания Aventis и Министерство здравоохранения Таиланда совместно с NIH US Military HIV Research Program начали плацебо-контролируемые клинические испытания III фазы кандидатной вакцины на основе сапагурох-вектора по протоколу «прайм-буст»: примирование вектором ALVAC vCP1521 с последующей инъекцией AIDSVAX B/E gp120 (вакцинный препарат VaxGen). ALVAC vCP1521 направлен на индукцию ЦТЛ, которые будут уничтожать клетки, инфицированные ВИЧ. AIDSVAX B/E gp120 должен индуцировать образование антител, нейтрализующих субтип вируса, циркулирующий в Таиланде. Исследователи ожидают, что такой двойной подход приведет к индукции иммунного ответа, который будет выше, чем сумма ответов на отдельные компоненты. Для участия в испытаниях планируется привлечь 16000 добровольцев, бюджет испытаний составляет 190 млн. USD. Результаты этого исследования ожидаются не ранее 2008 г. При этом ряд известных ученых считают, что это неоправданная трата финансовых и человеческих ресурсов. 22 известных исследователя ВИЧ-инфекции и СПИДа опубликовали критический комментарий на исследование в журнале Science. По их мнению, применение двух вакцин не приведет к суммированию эффекта. В предварительных тестах первая иммунизация вектором ALVAC vCP1521 не привела к обнадеживающим результатам. Неэффективность AIDSVAX gp120 в индукции нейтрализующих антител уже была показана ранее по результатам клинических испытаний III фазы.

Вектор на основе рекомбинантного аденовируса типа 5 (rAd5) был разработан компанией Merck. Он имеет дефект по способности к репликации, что повышает безопасность вакцинного препарата. В модельных системах экспериментальные препараты на основе этого вектора приводили к существенному снижению вирусной нагрузки у обезьян, инфицированных SHIV. В клинических испытаниях I и II фазы аденовирусные векторы вызывали наиболее сильный и продолжительный ЦТЛ-ответ по сравнению с другими типами кандидатных анти-ВИЧ/СПИД-вакцин. Однако было обнаружено, что первичное введение rAd5 стимулирует образование у добровольцев антител против него в высоком титре. В результате иммунный ответ против вектора значительно снижает иммунный ответ против вакцинных антигенов.

Кандидатные вакцины на основе rAd5 представляются перспективными для клинических испытаний фазы IIb. В конце 2004 г. такое исследование начато NIAID (National Institute of Allergy and Infection Diseases, USA) для проверки гипотезы о пользе индуцированного вакциной ЦТЛ-ответа против ВИЧ-1. Результаты исследования ожидаются в конце 2007 или начале 2008 г.

Аденоассоциированный вирус (AAV) был разработан в качестве вакцинного вектора компанией Targeted Genetics в сотрудничестве с Columbus Children’s Research Institute и IAVI (International AIDS Vaccine Initiative). Доклинические исследования рекомбинантного вектора AAV (rAAV) показали индукцию клеточного и гуморального иммунного ответа, а также снижение вирусной нагрузки у обезьян, инфицированных SIV. Клинические испытания I фазы rAAV проводились в Бельгии и Германии, результаты ожидались к концу 2004 г.

Клинические испытания MVA, применяемого отдельно или в качестве бустера у ДНК-прими- рованных добровольцев, были предприняты в сотрудничестве University of Oxford, University of Nairobi и IAVI. По предварительным данным клинических испытаний II фазы, MVA-векторы были хорошо переносимыми и иммуногенными, но процент добровольцев, отвечающих на вектор, и продолжительность ЦТЛ-ответа не совпадали с аналогичными данными, полученными для rAd?-век- торов. Полный анализ данных ожидается в начале 2005 г., после чего будет принято решение о продолжении клинических испытаний. Начало клинических испытаний I фазы нескольких других кандидатных вакцин на основе MVA запланировано на 2004-2005 г.

Первый кандидатный альфа-вирусный вектор, исследованный в клинических испытаниях, разработан компанией AlphaVax на основе вируса венесуэльского энцефалита лошадей (VEE). Он сконструирован как репликонная частица, которая имеет преимущество в уровне экспрессии встроенного гена ВИЧ. В доклинических исследованиях на обезьянах эти репликонные частицы обеспечивали защиту против других вирусов и вызывали значительный клеточно-опосредованный и анти- тельный иммунный ответ на антигены SIV в связи с тропностью вектора к антигенпрезентирую- щим клеткам.

Кандидатные ДНК-вакцины

ДНК-вакцины, иначе называемые «голой» ДНК, имеют ряд потенциальных преимуществ в получении по сравнению с вирусными векторами. ДНК- векторы не имеют клеточного субстрата и проблем с генетической стабильностью, которые являются важными аспектами в производстве вирусных векторов. В 1993 г. впервые показана эффективность ДНК-иммунизации против вируса гриппа.

Доклинические исследования показали значительный потенциал ДНК-вакцин, когда они использовались для примирования с последующей бустерной инъекцией белка или вирусного вектора. Однако в клинических исследованиях анти- ВИЧ/СПИД-ДНК-вакцин, проведенных Merck, Oxford-Nairobi-IAVI и VRC (Vacccine Recearch Center), не удалось воспроизвести уровень CD8+ ЦТЛ-ответа, полученный у мелких лабораторных животных и приматов.

В ряде исследовательских центров изучаются различные подходы к усилению иммунного ответа на кандидатные ДНК-вакцины. В качестве примеров можно привести: Epimmune (минигены); Aaron Diamond AIDS Research Center-IAVI (новые промоторы); Chiron (PLG-микрочастицы); Wyeth и VRC (применение IL-12 в качестве адъюванта); University of Massachusetts-Advanced BioScience Laboratories (множественные субтипы). Публикация данных клинических испытаний I фазы этих кандидатных препаратов ожидаются в конце 2005 г.

France’s Agence Nationale de Recherches sur le SIDA (ANRS) возглавляет разработку препаратов липопептидов, направленных на усиление клеточно-опосредованного иммунного ответа против ВИЧ. Данные клинических испытаний I фазы подтвердили возможность создания липопептидных конструкций, усиливающих CD8+-опосредованный иммунный ответ. В настоящее время кандидатные препараты на основе липопептидов проходят исследования в качестве бустера после примирова- ния ДНК-вакциной или вирусным вектором.

Кандидатные вакцины на основе дендритных клеток

Это сравнительное новый тип терапевтических вакцинных препаратов. Они основаны на использовании аутологичных дендритных клеток, полученных от ВИЧ-инфицированных пациентов. Клетки in vitro нагружают инактивированным ВИЧ-1, после чего возвращают их в организм пациента. Как показали первые клинические испытания, с помощью такой кандидатной вакцины удавалось стабилизировать вирусную нагрузку без дополнительного применения антиретровирусных препаратов на срок не менее 6 месяцев.

Основная современная стратегия вакцинации против ВИЧ/СПИД состоит в индукции и гуморального, и клеточного иммунитета. Представление о том, что защита против ВИЧ требует иммунного ответа широкого спектра действия, привело к разработке протоколов сочетанной иммунизации. В настоящее время несколько сочетаний препаратов проходят клинические испытания, в том числе canarypox+gp120 (III фаза), ДНК+MVA (фаза II), рекомбинантный аденовирус+canarypox (фаза I), canarypox+липопептиды (фаза I), ДНК+белок (фаза I).

Анализ состава кандидатных анти-ВИЧ/ СПИД-вакцин, включенных в клинические испытания с 1987 г., показывает, что в подавляющем большинстве они содержат изменчивые антигены ВИЧ-1. Их разработчики ставили перед собой задачу создания вакцины против субтипов ВИЧ-1, циркулирующих в определенных регионах. Однако неудовлетворительные результаты клинических испытаний таких вакцин способствовали формированию представления о предпочтительном использовании консервативных антигенов ВИЧ- 1 в качестве вакцинных иммуногенных структур. Следует особо отметить, что концепция создания вакцин, направленных против консервативных антигенов высокоизменчивых возбудителей, успешно реализуется в нашей стране уже в течение многих лет. В этой связи особо следует рассмотреть конъюгированные полимер-субъеди- ничные кандидатные вакцины.

Общий принцип построения вакцинных препаратов этого типа состоит в том, что очищенные или рекомбинантные белки химически соединяются (конъюгируются) с синтетическим полимерным иммуностимулятором (полиоксидонием). Такие вакцины имеют ряд существенных преимуществ. В первую очередь, состав вакцин полностью контролируем. Они не содержат балластных компонентов, что позволяет снизить дозу антигена, необходимую для эффективной иммунизации. Далее, конъюгация белка-иммуногена с иммуностимулятором дает возможность направленно усиливать иммунный ответ на вакцинные антигены. Принцип создания конъюгированных полимер- субъединичных вакцин был разработан в ГНЦ РФ — Институте иммунологии ФМБА. Там же был синтезирован, испытан и внедрен к клиническую практику полимерный иммуностимулятор полиоксидоний, который успешно применяется для лечения иммунодефицитных состояний уже более

лет. Создание иммуностимулятора полиоксидо- ния послужило основой для разработки целого ряда вакцинных препаратов. Так, уже более 7 лет успешно применяется вакцина против гриппа «ГРИППОЛ». Основной особенностью этой вакцины является использование в качестве антигена консервативных белков вируса гриппа. Сами по себе консервативные белки слабоиммуногенны и, поэтому, в естественных условиях иммунный ответ на них практически не обнаруживается. Введение в состав вакцины иммуностимулятора поли- оксидония усиливает иммунитет именно к этим консервативным белкам. Иммунный ответ, индуцированный вакциной ГРИППОЛ, не зависит от изменчивости вируса гриппа и позволяет осуществить проспективную защиту вакцинированных.

Аналогичный принцип был использован для конструирования вакцинных препаратов против ВИЧ-инфекции/СПИД. В ГНЦ РФ — Институте иммунологии ФМБА создана кандидатная анти- ВИЧ/СПИД-вакцина ВИЧРЕПОЛ. Эта вакцина содержит консервативные антигены ВИЧ-1. В ее состав входит химерный рекомбинантный белок гес(24-41), копирующий аминокислотные последовательности фрагмента внутреннего белка р17, полноразмерного внутреннего белка р24 и имму- нореактивного фрагмента трансмембранного белка gp41 ВИЧ-1, конъюгированный с иммуностимулятором полиоксидонием. Важно подчеркнуть, что ни одна другая кандидатная анти-ВИЧ/СПИД-вакцина в мире не содержит такого встроенного иммуностимулятора. Следует также отметить, что за рубежом только сейчас делаются попытки использования опыта создания вакцинирующих препаратов против гриппа для разработки кан- дидатных вакцин против ВИЧ-инфекции/СПИД.

Вакцина ВИЧРЕПОЛ первой в России успешно прошла доклинические исследования и включена в клинические испытания. Программа I фазы клинических испытаний анти-ВИЧ/СПИД-вакцины «ВИЧРЕПОЛ», разработанная в ГНЦ Институте иммунологии ФМБА, успешно прошла экспертизу в ГИСК им. Л.А. Тарасевича МЗСР РФ, Комитете по МИБП и Комитете по этике при Федеральном органе контроля качества лекарственных средств. Признано соответствие программы испытаний стандартам GCP (качественных клинических испытаний). Получено разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации на проведение I фазы клинических испытаний. Клинические испытания I фазы начаты в 2004 г.

В период с 1987 по 2005 гг. более 50 кандидат- ных анти-ВИЧ/СПИД-вакцин было включено в клинические испытания с привлечением свыше 20000 здоровых добровольцев (США, Европа, Бразилия, Китай, Куба, Таиланд, Гаити, Кения, Уганда). По состоянию на февраль 2005 г., клинические испытания проходят 37 кандидатных вакцин. В основном, это клинические испытания I фазы и 1/11 фазы. Только для одной кандидат- ной вакцины AIDSVAX (В/В и В/Е) (VaxGen) были завершены клинические испытания III фазы (1998-2003 гг.). Как уже упоминалось, при подведении итогов этих испытаний признано, что они не увенчались успехом — достоверного протек- тивного эффекта не выявлено.

Несмотря на огромные средства, вложенные с того времени в фундаментальные и клинические исследования (только в США государственное финансирование исследований ВИЧ-инфекции/СПИДа и работ по созданию анти-ВИЧ/ СПИД-вакцин составило в 2003 г. 15 млрд. USD, в 2004 г. — 35 млрд. USD), эффективной вакцины против ВИЧ/СПИД не создано до сих пор.

Кроме того, не выработаны единые международные критерии оценки специфической активности вакцинных препаратов против ВИЧ/СПИД, методики оценки результатов клинических испытаний, что в значительной степени затрудняет сравнение данных, полученных исследователями различных стран. Организация клинических испытаний анти-ВИЧ/СПИД-вакцин имеет свои особенности в различных странах и регионах. При этом важность интеграции усилий мирового научного сообщества по созданию анти-ВИЧ/СПИД- вакцин подчеркнута на самом высоком международном уровне. На совещании лидеров госу- дарств-участников Большой восьмерки (БВ) 8-10 июня 2004 г. в США одобрена глобальная инициатива («AIDS Vaccine Enterprise»), направленная на ускорение разработки вакцины против СПИД. Одной из целей этой инициативы является создание международной сети центров по разработке анти-ВИЧ/СПИД-вакцин со штаб-квартирой в США. Другая цель состоит в поддержке работ по стандартизации лабораторных тест-систем для сравнения результатов испытаний, проводимых в различных странах, и создание единой системы клинических испытаний. Предусматривается свести к минимуму бюрократические процедуры, чтобы облегчить обмен данными и результатами клинических испытаний. Также поставлена задача поиска возможности стимулирования производителей вакцин.

Группа ученых из различных стран выступила с инициативой создания международного виртуального консорциума для ускорения разработки вакцины против СПИД путем усиления координации исследований, обмена информацией и глобального сотрудничества. БВ одобрила эту концепцию в соответствующем заявлении, где призвала «разработать стратегический план, который отдаст приоритет направленному научному поиску, координации усилий исследователей и разработчиков, поощрению активного использования сетей и технологий обмена информацией. Этот план должен послужить основой для организации наиболее эффективного использования существующих ресурсов и целенаправленно привлекать новые ресурсы». По словам главы IAVI Нобелевского лауреата Д. Балтимора, «эта битва потребует много лет, больших денег и много людей. При наличии прогрессирующей эпидемии нельзя сидеть и ждать, когда будет достигнут полный консенсус о том, что представляет собой вакцинный препарат, который можно считать совершенным. Даже несовершенные вакцины могут улучшить существующую ситуацию».

К клиническим испытаниям анти-ВИЧ/СПИД- вакцин приступает все больше стран. В 2004 г., наряду с Германией и Канадой, они начались и в России.

Создание единой системы доклинических и клинических испытаний иммуногенов и вакцинирующих препаратов против ВИЧ/СПИД в нашей стране начато в рамках Межведомственной научно-технической программы (МНТП) «Вакцины нового поколения и медицинские диагностические системы будущего» в 2004 г. В процессе ее формирования предстоит разработать и оптимизировать программы доклинических и клинических испытаний вакцин против ВИЧ/СПИД, решить проблемы методического характера, подготовить лабораторную базу, провести обучение персонала и работу по стандартизации методов исследования кандидатных вакцин.

 

VI КОНГРЕСС РОССИЙСКОГО АРТР0СК0ПИЧЕСК0Г0 ОБЩЕСТВА

Конгресс проводится совместно с Европейским обществом хирургии коленного сустава и артроскопии - ESSKA и Международным обществом артроскопии коленного сустава и ортопедической спортивной медицины - ISAK0S

НАУЧНАЯ ПРОГРАММА

организация артроскопической помощи • новые методики диагностики и лечения в артроскопии

лечебная тактика при острых повреждениях коленного и плечевого суставов • хирургическая тактика при повреждениях связок коленного сустава • хирургическая тактика при нестабильности плечевого сустава

осложнения после артроскопии • современные принципы диагностики и лечения повреждений хряща

хирургия менисков. Отдаленные результаты резекции менисков, шва менисков и перспективы трансплантации менисков • современные возможности артроскопии тазобедренного, локтевого и кистевого суставов • роль артроскопии в диагностике и лечении деформирующего артроза крупных суставов

роль артроскопии в ревматологии • артроскопия в детском возрасте • роль УЗИ и МРТ в диагностике повреждений и заболеваний суставов особенности восстановительного лечения после операций с использованием артроскопии • артроскопия и спортивная травматология

 

© Хаитов Р.М., 2005 УДК 615.371



загрузка...