загрузка...
 
TGF ?: проатерогенный или антиатерогенный цитокин?
Повернутись до змісту

TGF ?: проатерогенный или антиатерогенный цитокин?

А.А. Фильченков1, В.Н. Залесский2, Р.С. Стойка3

Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев;

Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско АМН Украины, Киев;

Институт биологии клетки НАН Украины, г. Львов.

В сердечно-сосудистой системе цитокины регулируют многие жизненно важные физиологические функции, включая пролиферацию, дифференцировку и миграцию клеток, а также их жизнеспособность и метаболические процессы. Вместе с тем, некоторые цитокины играют важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящем обзоре проанализированы последние данные литературы об участии трансформирующего фактора роста в 0^р) в инициации и развитии атеросклероза, хотя в ряде случаев этот цитокин тормозит указанный патологический процесс. Обсуждены терапевтические возможности использования TGFp с учетом его проатеро- генного и антиатерогенного эффектов.

 

Ключевые слова: TGFp, гладкомышечные клетки, эндотелиальные клетки, макрофаги, атеросклероз.

Как известно, проблема атеросклероза является одной из актуальнейших в современной кардиологии. Проведенные в XX веке и в начале нового тысячелетия научные исследования позволили расшифровать основные звенья атерогене- за, выделить факторы риска и факторы, инициирующие возникновение и развитие атеросклеротических изменений. Под атерогенезом принято понимать постоянный, периодически обостряющийся процесс повреждения сосудов, происходящий вследствие изменения сосудистой стенки, вызванного нарушением холестеринового обмена и состоянием соединительной ткани.

Общепринятые представления о патогенезе атеросклероза сводятся к следующему: атероген- ные липопротеины, содержащиеся в плазме крови, проникают через поврежденный эндотелий в субэндотелиальный слой. Тут они накапливаются и поглощаются мигрировавшими в этот участок клетками моноцитарно-макрофагальной системы, которые затем превращаются в пенистые клетки. При распаде последних в интиму выходят липиды (холестерин, эфиры холестерина и др.), стимулирующие пролиферативную активность гладкомышечных клеток (ГМК) с последующим формированием атеросклеротической бляшки.

TGFp — полифункциональный цитокин с молекулярной массой 25 кД, участвующий в регуляции процессов пролиферации, дифференцировки,
миграции и апоптоза, а также ряда метаболических реакций в различных клетках-мишенях [6, 39]. Молекула зрелого TGFp является СООН-конце- вым фрагментом большего по размерам предшественника, причем И"Н2-концевой фрагмент этой молекулы может выполнять роль природного ингибитора биологической активности TGFp. Находясь в комплексе с М"Н2-концевым фрагментом своего предшественника, TGFp не проявляет биологического действия (латентная форма TGFP). Обнаружены и другие полипептиды, которые «маскируют» биологическую активность TGFp, в частности, препятствуя его взаимодействию со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней [31].

Ангиогенный эффект TGFP in vivo наблюдается уже через 2-3 сут после подкожного введения новорожденным мышам 1 мкг TGFP [48]. Аналогичное действие TGFP отмечено при использовании модели васкуляризации роговой оболочки глаза и хориоаллантоисной мембраны куриного
зародыша [20, 67]. Однако, если принять во внимание, что основными мишенями ангиогенных факторов являются эндотелиальные клетки и перициты, которые находятся в артериолах, капиллярах и посткапиллярных венулах [53], то трудно объяснить механизмы стимуляции ангиогенеза TGFp in vivo, учитывая его антипролифератив- ный эффект на эти клетки in vitro [29]. Одним из объяснений такого противоречия может служить опосредованное действие TGFP на клетки эндотелия. Например, показано, что при заживлении ран TGFP стимулирует высвобождение макрофагами ангиогенных факторов (FGFP и др.), которые непосредственно регулируют процессы неоваскуля- ризации [28].

Важным связующим звеном перечисленных гипотез выступает TGFp (рисунок). В опытах на животных, трансфецированных геном аполипопроте- ина(а) человека, было показано, что TGFp, который в норме присутствует в стенке артерий, снижает их чувствительность к развитию атеросклеротических изменений [24]. Высокий уровень аполипо- протеина(а) в интиме сосудов таких животных предупреждал накопление биологически активной
формы TGFP1. Кроме того, этот цитокин ингибирует экспрессию рецептора липопротеинов очень низкой плотности, что тормозит перерождение макрофагов в пенистые клетки, которые дают начало липидным полоскам (первая морфологическая стадия атеросклеротической бляшки) [7]. Как показали М^. Femberg et а1. [18], TGFP1 ингибирует в макрофагах экспрессию и энзиматическую активность металлоэластазы, что может обеспечивать стабильность бляшек в атеросклеротически поврежденных участках сосудов. Вместе с тем, TGFP1 тормозит пролиферацию нормальных ГМК (но не ГМК из пораженных участков), блокируя начальные этапы атерогенеза [41].


Обобщая изложенные в обзоре данные, следует отметить, что действие TGFp в процессах образования пенистых клеток, воспаления и фибро- генеза в атеросклеротических бляшках может быть как стимулирующим, так и ингибирующим. Подобная бифункциональность TGFp характерна также для клеток нервной [4] и иммунной [5] систем. Скорее всего, направленность атерогенных эффектов этого цитокина обеспечивается многочисленными факторами, из которых наиболее важными представляются следующие: уровень продукции TGFp, степень активации его латентной формы, уровень экспрессии специфических рецепторов TGFp (в частности, типа II), характер экспрессии других цитокинов в сосудистой стенке и фаза развития атеросклеротического процесса. Эту ситуацию образно охарактеризовал X.L. Wang, который сравнил действие TGFp в атерогенезе с обоюдоострым мечом: TGFp тормозит
этот процесс, ингибируя пролиферацию ГМК, но при продолжающемся повреждении сосудистой стенки он усиливает атеросклероз, способствуя избыточному накоплению внеклеточного матрикса [59]. Скорее всего, исход заболевания зависит именно от того, какой из эффектов этого цитоки- на будет преобладающим. Окончательное выяснение роли TGFp в атерогенезе позволит в будущем разработать более эффективные схемы лечения этого распространенного заболевания.




загрузка...