загрузка...
 
КОВАЛЕНТНОЕ ПРЕОБРАЗОВАНИЕ РАДИКАЛОВ АМИНОКИСЛОТ
Повернутись до змісту

КОВАЛЕНТНОЕ ПРЕОБРАЗОВАНИЕ РАДИКАЛОВ АМИНОКИСЛОТ

Большая группа реакций постсинтетической модификации белка связана не с разрывом полипептидной цепи (процессинг), а с преобразованием аминокислотных радикалов К. Обычно оно протекает по мере продвижения белковой молекулы по трубочкам и цистернам ЭР и в аппарате Гольджи. Именно в мембранах этих структур локализованы ферменты, распознающие нужные локусы в молекуле белка и катализирующие соответствующее преобразование строго определенных аминокислот.

Чаще всего наблюдается присоединение углеводных фрагментов, которое превращает простые белки в гликопротеины или протео- гликаны (см. раздел 1.13.2). Нередко присоединяется фосфатный остаток (чаще к радикалам сери на или треонина). В некоторых белках костной ткани происходит фиксация сульфатных групп на радикалах тирозина.

Строго говоря, перечисленные (и им подобные) реакции не отражаются на структуре самого радикала аминокислоты, а заключаются лишь в обратимом присоединении к нему того или иного фрагмента. Имеются ферменты, которые легко удаляют такую «добавку» (обычно

путем гидролиза), возвращая аминокислотный радикал в исходное состояние.

В подлинном смысле слова ковалентное преобразование аминокислоты состоит в трансформации ее в совсем другую, причем, не относящуюся к числу кодируемых. Так, в ходе биогенеза коллагеновых волокон обязательным является предварительное окисление части радикалов лизина и пролина до 5-гидроксилизина и 3- или 4-гидроксипролина. Детали этого процесса (идущего с участием витамина С) будут рассмотрены в разделе 5.4.3 на примере гидроксил ирования лизильных звеньев (см. рис. 5-50). Совершенно аналогичные ферментные системы внедряют гидроксигруппу в положение 3 или 4 радикалов пролина (рис. 2-27). Важно еще раз подчеркнуть, что перечисленные аминокислоты подвергаются гидроксили- рованию не в свободном виде, а только в составе белковой молекулы. Более того, даже весьма стабильные молекулы гидроксипроли- нов, появляющиеся при распаде собственных или пищевых белков, никогда не включаются в синтезируемую полипептидную цепь (ибо для них нет специальных кодонов).

Рис. 2-28. Преобразование глутамильного фрагмента (Глу) в радикал у-карбоксиглутаминовой кислоты (СНа).

Рис. 2-27. Гидроксилирсванные формы радикалов пролина в составе белковой молекулы.

Многие белки становятся функционально полноценными только после превращения определенных глутамильных звеньев их молекулы в радикалы у-карбоксигпутаминовой кислоты (Оа). Оно заключается в присоединении молекулы СОг к у-углеродному атому атакуемого радикала глутамата. Итоговое уравнение этой реакции приведено на рис. 2-28. В действительности же механизм такого карбоксил ирования очень сложен. Оно сопряжено с утилизацией молекулы кислорода, вовлекаемой в реакции монооксигеназного типа (раздел 5.4.3), но требующих участия витамина К (см. формулу на рис. 5-4). Поэтому белки, содержащие радикалы С1а, часто называют витамин- К-зависимыми протеинами. Внедрение второй карбоксильной группы в у-положение глута- мильного радикала приводит к резкому усилению его способности связывать ионы Са . Неудивительно, что скопление множества остатков С1а в небольшом участке макромолекулы типично для ряда белков, участвующих в процессе минерализации костной ткани. Многие компоненты системы свертывания крови также обладают функционально важными зонами изобилия радикалов в!а, которые располагаются вплотную или разделены одним-двумя остатками иных аминокислот.

Но самое необычное происходит в ходе биогенеза тироидных гормонов. Они формируются в составе тироглобулина - специального гликопротеина щитовидной железы, состоящего из двух одинаковых субъединиц массой более 300 кДа, в каждой из которых насчитывается свыше 60 остатков тирозина. Иодирование некоторых из них кладет начало конструированию гормональных молекул. Особый фермент — йодидпероксидаза - внедряет атом йода в положение 3 фенил ьного кольца радикалов тирозина, а зачастую еще и в положение

(механизм реакции предстаален на рис. 5-55). Этот же фермент переносит затем циклическую структуру с одного из йодированных радикалов на гидроксильную группу другого. Так возникают иодтиронины, пока еще входящие в состав тироглобулина. В основном они представлены тироксином. Формула на рис. 2-29

ОН

Рис. 2-28. Строение тироксина (3.5.35'-тетрайодтиронин; Т4).

показывает, что он является продуктом конденсации двух радикалов дийодтирозина, т.е., является 3,5,3 ',5 '-тетрайодтиронином (краткое обозначение — Т4).

Установлено, что все дийодтирозильные звенья, которые становятся акцепторами фе- нильного ядра йодированного тирозина, локализованы в строго определенных местах каждой субъединицы йодтироглобулина, а именно в положениях 24, 1310, 2573, 2587 и 2766 белка-предшественника. Лишь первые 4 из них превращаются в тироксин (Т4), тогда как последнее принимает на себя не дийодтирозиль- ный фрагмент, а 3-монойоди рованный аналог. В итоге димерная молекула зрелого йодтироглобулина несет в себе 8 остатков тироксина и 2 остатка 3,5,3 '-трийодтиронина (Т3).

Синтезируемый клетками тироглобулин секретируется во внеклеточный коллоид. В молекулах этого белка, примыкающих к люми- нальной поверхности тироцитов, происходит йодирование и конденсация тирозильных радикалов. Эти процессы реализует упомянутая йодидпероксидаза, встроенная в апикальную мембрану клеток. Зрелый йодтироглобулин накапливается в фолликулярном коллоиде железы. По мере надобности он захватывается тироидными клетками, где в составе фагол изо- сом подвергается полному протеолизу до аминокислот. Освобожденные при этом тироидные гормоны Т4 и Тз выводятся через базальную мембрану клеток и переносятся кровью ПОЧТИ исключительно в виде комплексов с белками (главным образом, с тироксинсвязывающим глобулином)-

Со временем было установлено, что тироксин является фактически прогормоном, т.к. все гормональные эффекты наиболее энергично реализует трийодтиронин (Тз). Превращение предшественника (Т4) в гораздо более активную форму Т3 происходит путем восстановительного отщепления йодида 3 под действием специальной Оейобиназы, зависимой от НАДФ-Нг- Она фиксирована на мембране ЭР и сосредоточена в основном в печени и почках. Нервная ткань обладает своим вариантом этого фермента, продукция которым трийодтиронина особенно важна в критичные периоды развития мозга.

Дейодирование молекул Тз осуществляют другие дейодиназы (в печени, почках, самой ЩЖ). Образующиеся ди- и монойодтиронины полностью лишены гормональной активности и подвергаются дальнейшей метаболической деградации.

Итак, стандартную процедуру синтеза белковых молекул на рибосомах природа дополнила механизмом ковалентной модификации аминокислот, уже включенных в полипеп- тидную цепь. Это позволяет сузить круг «избранных» макромолекул и обеспечить выполнение ими нетривиальных функций, будь то надмолекулярное структурирование коллагеноподобных белков, локальное накопление связанного кальция (С1а-протеины) или создание и депонирование тироидных гормонов (йодтироглобулин).

В заключение следует отметить, что пост- синтетическая модификация белка - это столь же необходимый этап его биогенеза, как и все предыдущие. Ее нарушения (например, из-за генетических дефектов соответствующих ферментов) так же чреваты появлением неполноценного белка, как и сбои на уровне транскрипции или трансляции.




загрузка...