загрузка...
 
ЛИПОКСИГЕНАЗЫ
Повернутись до змісту

ЛИПОКСИГЕНАЗЫ

Липоксигеназами называют ферменты, включающие оба атома дикислорода в молекулу ненасыщенной жирной кислоты (некоторые

по месту двойной связи в стеролах). В отличие от рассмотренных выше диоксигеназных реакций, в данном случае не происходит разрыва межуглеродных связей. Вместо этого вся молекула 02 присоединяется к одному из атомов углерода, внедряясь между ним и соединенным с ним водородом. В итоге формируется гидропероксидная группа - отличительный признак липоксигеназного действия. Эти ферменты локализованы в цитоплазме и содержат атом железа, связанный с четырьмя лигандами в апоферменте (три из них — радикалы гистидина). Для проявления активности они нуждаются в присутствии Са2+ и АТФ.

К самым важным субстратам липоксигеназ относятся арахидоновая кислота (эйкозатет- раеновая), а также ее три- и пентаеновые аналоги (см. рис. 5-39). Их перекисное окисление становится начальным этапом на путях биогенеза лейкотриенов, многие из которых выполняют функции сигнальных молекул.

Эти пути демонстрирует рис. 5-53 на примере биогенеза производных арахидоната. Образуемый 5-липоксигеназой гидропероксид (реакция 1) очень нестабилен и быстро теряет молекулу воды (реакция 2), превращаясь в соответствующий 5,6-эпоксид, который обозначают как лейкотриен А4. Из него образуются лейкот- риены других серий, но уже без участия окислительных реакций. В частности, связывание с трипептидом гпутатионом (см. рис. 5-56) ведет к образованию лейкотриена С4 (реакция 4), который модифицируется затем частичным расщеплением глутатионового фрагмента.

Та же 5-липоксигеназа аналогичным образом превращает эйкозатриеновую и эйкозапен- таеновую кислоты соответственно в лейко- триены АЗ и А5, позволяя расширить набор молекул такого рода.

Лейкотриенам присущ широкий спектр биологических эффектов, своеобразный для каждого из них. Некоторые являются мощными стимуляторами сокращения гладких мышц и вызывают, в частности, спазм бронхов. Другие обеспечивают хемотаксис определенных клеток (в том числе макрофагов); способствуют фагоцитозу; модулируют клеточные ответы. В совокупности лейкотриены, как считается, опосредуют иммунную гиперчувствительность и усиливают процессы воспаления.

Рис. 5-53. Липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты:

1 - образование гидропероксида арахидоновой кислоты под действием 5-липоксигеназьг, 2 — вторая стадия 5-липоксигеназного катализа: дегидратация 5-ГПЭТЕ;

3 - формирование лейкотриена В4 под действием высокоспецифичной гидролазы;

- присоединение глутатиона (Г-БН) к лейкотриену А4 лейкотриен{Сл)-синтетазой',

- восстановление гидропероксидной группы с участием глутатионпероксидазы. Примечание: В лейкотриенах 04 и Р4 отсутствуют соответственно у-глутамильный и глициновый фрагменты глутатиона, а в лейкотриене Е4 - оба эти компонента*

Помимо 5-липоксигеназы в некоторых клетках есть ферменты, которые формируют гидропероксидную группу не в 5-м, а в 12-м или 15-м положении арахидоновой кислоты. Образующиеся вещества тоже могут подвергаться действию 5-липоксигеназы, благодаря чему появляются продукты с двумя (и даже тремя) гид- ропероксидными группами. В конечном счете таким путем возникают полиоксипроизводные ненасыщенных жирных кислот. Поскольку все липоксигеназы способны окислять не только арахидоновую, но и другие пол неновые кислоты, становится возможной генерация разнообразных продуктов перекисного окисления жирных кислот. Биологическая роль их пока не вполне ясна.



загрузка...