загрузка...
 
ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ
Повернутись до змісту

ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ

Подобно липоксигеназам, циклооксиге- назы действуют предпочтительно на арахидоновую кислоту. Сходство еще и в том, что цик- лооксигеназный тип окисления тоже ведет к появлению высокоактивных сигнальных молекул, которые в данном случае обозначаются как простаноиды. Структурно они отличаются от лейкотриенов, а с учетом специфики биологического действия подразделяются на про- стагландины, простациклины и тромбоксаны. Липоксигеназный и циклооксигеназный пути превращений конкурируют за арахидоновую кислоту как главный исходный продукт. В целом метаболиты обоих путей обозначают термином эйкозаноиды. Те из них, которые обладают высокой биологической активностью, очень нестойки: продолжительность их существования измеряется секундами или минутами. Поэтому в качестве сигнальных молекул они успевают оказать воздействие лишь на близлежащие клетки-мишени (паракринная регуляция) или на рецепторы своей собственной клетки {аутокринный механизм).

Рис. 5-54. Циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты: 1 - цикпооксигвназа (КФ 1.14.99.1): эндо- и гидропероксидное действие; 2 - цикпооксигвназа (КФ 1.14.99.1): пероксидазное действие;

3 - простагландин-О-синтетаза (изомераза, КФ 5.3.99.2); 4 - простагландин-Е-синтетаза (изомераза, КФ 5.3.99.3); 5 - простациклинсинтетаза (изомераза, КФ 5.3.99.4); 5 — тромбоксансинтетаза (изомераза. КФ 5.3.99.5); 7 - гидратация тромбоксана А2; 8 - простагландин-Е-синтетаза (редуктаза, КФ 1.1.1.188).

Принципиальная особенность циклоок- сигеназ, фиксированных на внутренней стороне мембраны ЭР, заключается в их способности внедрять не одну, а две молекулы кислорода в цепочку полиеновой кислоты. При этом одна из них используется для формирования эндоперок- сидной структуры, а другая - для образования гидропероксидной группы. В случае арахидоно- вой кислоты эндопероксид возникает в результате соединения молекулы дикислорода с двумя атомами углерода - в позициях 9 и 11. Как показано на рис. 5-54, это сопровождается замыканием связи между 8-м и 12-м углеродными атомами, что ведет к появлению пятичленного кольца (отсюда и возник термин циклооксигеиа- за). Попутно другая молекула 02 воздействует на углерод С|5, образуя гидропероксидную группу (та же реакция 1 на рис. 5-54). В результате арахидоновая кислота превращается в простаг- ландин 02 (ПГ-С2). Отсюда происходит официальное название фермента - простагландин- зндопероксид-синтетаза.

Еще одно своеобразие фермента обусловлено тем, что, наряду с циклооксигеназной, он обладает и пероксидазной активностью. Поэтому на второй стадии процесса (реакция 2 на рис. 5-54) гидропероксидная группа проста- глаидина 02 выступает как окислитель подходящего вещества, отнимая у него два атома водорода, которые образуют воду с одним из атомов кислорода бывшей гидропероксидной группы. В итоге ПГ-Сг2 превращается в более стабильную молекулу ПГ-Н2.

Формирование остальных простаноидов происходит без участия оксигеназных реакций. Как видно на рис. 5-54, главнейшие из них образуются из ПГ-Н2 под действием специфических изомераз, иногда — с последующей «доработкой» другими ферментами. Установлено, что каждая линия клеток вырабатывает только один вариант простаноидов.

Известны и другие продукты циклооксиге- назного пути метаболизма полиеновых кислот. Несмотря на сходство строения, далеко не все из них обладают заметной биологической активностью. Часть таких веществ образуется в процессе инактивации простаноидов, протекающей главным образом путем окислительных преобразований.

Биологические эффекты простаноидов зависят не только от их строения, но еще и от типа клетки-мишени. Многие простагландины стимулируют сокращение гладких мышц (в том числе — в стенке кровеносных сосудов), участвуют в реализации воспалительных реакций, модулируют действие ряда гормонов.

Вместе с тем, ПГ-А2 и ПГ-Е2 снижают тонус сосудистой стенки. Наиболее мощным вазо- прессорным действием обладают тромбоксаны, которые, кроме того, стимулируют агрегацию тромбоцитов, способствуя свертыванию крови. Антагонистами тромбоксанов часто выступают простациклины. Они оказывают сосудорасширяющее действие, предотвращают агрегацию тромбоцитов и обладают противосвертываю- щим действием. Эффекты простаноидов сильно зависят также от их концентрации, а особенно - от общего фона различных биологически активных веществ. Соотношением всех перечисленных факторов и определяются возможные эффекты сигнальных молекул-посредников вообще и эйкозаноидов - в том числе.

АКТИВНЫЕ ФОРМЫ КИСЛОРОДА

Будучи конечным акцептором электронов в процессах биологического окисления, молекулярный кислород почти всегда восстанавливается полностью, до воды, принимая 4 электрона. Однако, как уже отмечалось, в некоторых ферментативных реакциях возникают продукты неполного восстановления Ог- Они готовы захватывать «недополученные» электроны и потому обладают свойствами сильных окислителей. В целом эту группу веществ называют активными формами кислорода (АФК). Некоторые из них имеют неспаренный электрон(ы) на внешней (валентной) орбитали. Такие молекулы (или атомы) именуют свободными pa?u- калами. Они отличаются особенно высокой химической активностью и энергично реагируют с различными веществами.

Молекула кислорода содержит два неспаренных электрона на внешних орбиталях, т.е., представляет собой бирадикал. В качестве символа принадлежности к свободным радикалам, наличие такого электрона принято отмечать надстрочной точкой. Ее ставят около того атома, где локализован неспаренный электрон. Поэтому бирадикальную природу молекулы кислорода обозначают так:

Неспаренные электроны молекулы дикислорода обладают параллельными спинами и потому находятся на разных орбиталях. Введение пары электронов в эти орбитали невозможно без инверсии (обращения) спина одного из них, что затрудняет восстановление 02 веществами, все электроны которых спарены. Таким образом, «спиновый запрет» делает 02 стабильным соединением, химически довольно инертным. Он. однако, не препятствует поочередному присоединению одиночных электронов. Поэтому реакции одноэлектронного восстановления кислорода легко протекают при взаимодействии с такими веществами, которые содержат неспаренные электроны.

Присоединив один электрон, молекула дикислорода превращается в супероксидный анион-радикал *00”, который для краткости обозначают как 02'_ и лаконично называют супероксидом. Захватывая протон, он преобразуется в гидропероксидпыйрадикал Н02‘:

Принимая еще один электрон, бывший супероксидный анион-радикаЛ становится перок- сидным анионом Ог2~, полное протонирование которого ведет к образованию Н202:

В водородпероксиде ковалентная связь между атомами кислорода довольно непрочна. Она может разрываться при ионизирующем или ультрафиолетовом облучении. В результате молекула Н202 превращается в свободные радикалы НО*, которые называют гидроксиднымирадикалами (или короче, - гидроксилами):

В биологических системах образование гидроксидного радикала из Н202 происходит в основном путем одноэлектронного восстановления. Донором электрона при этом чаще всего выступают ионы железа, меди, марганца или других металлов переменной валентности. Реакцию с участием, например, железа, можно записать так:

Заслуживает внимания, что в такой реакции, наряду с гидроксидным радикалом НО', образуется также гидроксильный ион НО-, т.е., депротонированная форма молекулы воды (иными словами, один из продуктов ее диссоциации).

Таким образом, к числу активных форм кислорода, возникающих при неполном восстановлении 02, относятся свободные радикалы 02'~, НО* и Н02', а также устойчивый молекулярный продукт Н202, являющийся окислителем умеренной силы.



загрузка...