Вырабатываемый р-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, инсулин представляет собой небольшую белковую молекулу (~ 6 кДа), которая состоит из двух по- липептидных цепей, соединенных двумя ди- сульфидными связями. Синтезируется гормон в виде предшественника, который в ходе процессинга теряет около половины своего состава. Зрелый инсулин накапливается в секреторных гранулах. Повышение уровня глюкозы в крови — главный фактор, вызывающий секрецию гормона. Полагают, что данный рецептор-зав исимый эффект опосредован аденилат- циклазной системой р-клеток. Он проявляется при концентрации глюкозы в крови, составляющей 4,4-5,5 ммоль/л, и достигает максимума при ее повышении до 17-28 ммоль/л. Этот ведущий механизм может корректироваться в ту или другую сторону целым рядом других гормональных факторов.
Описано множество метаболических и функциональных изменений, вызываемых инсулином и, особенно, его недостаточностью. Однако до сих пор не стало правилом (как и для других сигнальных молекул) отличать прямые эффекты от тех последствий, которые возникают в ответ на вызванные гормоном сдвиги и непосредственно от него уже не зависят, а реализуются в основном механизмами автономной саморегуляции. Очевидно, что такое разграничение способствует пониманию иерархии регуляторных эффектов и, следовательно. более точной оценке роли и весомости каждого из них.
Клеточные рецепторы инсулина относятся к тирозинкиназному типу. Как отмечено в разделе 2.2.3, связывание с гормоном приводит к их аутофосфорилированию. Более того, перейдя в активную форму, такие рецепторы катализируют также фосфорилирование строго определенных белков цитоплазмы, которые в результате этого и становятся вторичными посредниками, обеспечивающими конечные эффекты гормона. Точные механизмы реализации не вполне выяснены, но сами эти эффекты известны давно. В регуляции углеводного обмена решающую роль играют два из них.
Первый и самый быстрый эффект (секунды) - обратимый процесс перемещения из цитоплазмы к плазматической мембране тех бел- ков-переносчиков, которые осуществляют облегченный транспорт гексоз в клетку. А проницаемость для глюкозы оказалась еще более узким звеном, чем даже гексокиназы. Поэтому ускоренное поступление глюкозы ведет к усилению ее утилизации клеткой. А вот на каком пути станет использоваться «добавочная» глюкоза - это уже от инсулина не зависит. Это контролируют механизмы автономной саморегуляции (как они представлены в разделе 6.8). В работающей мышце она будет утилизироваться ГБФ-путем, в отдыхающей (а также в печени) - превращаться в гликоген. При необходимости может усиливаться и ГМФ-путь (в обладающих им клетках). В частности, при гиподинамии инсулин будет облегчать переработку избыточных углеводов в жиры клетками печени и жировой ткани, а гепатоцитами - еще и в холестерол (кстати, давно замечено, что ожирение часто сопровождается желчнокаменной болезнью). Лишь в клетки мозга, печени и в эритроциты глюкоза проникает независимо от инсулина, путем простой диффузии по градиенту концентрации. Поэтому снижение содержания глюкозы в крови до 2,2 ммоль/л, когда начинает падать поглощение ее нервными клетками, чревато нарушениями функций мозга, который нуждается в непрерывном притоке глюкозы.
Второй из прямых эффектов развивается гораздо медленнее (от минут до часов), т.к. заключается в регулировании экспрессии определенных генов. Установлено, что инсулин стимулирует биосинтез ключевых ферментов и ГБФ-пути, и пентозофосфатного цикла, и гли- конеогенеза (последнему способствует и содействие гормона транспорту аминокислот в клетки, которое развивается тоже не сразу). Иными словами, происходит «подкрепление» быстрого эффекта более продолжительным, но действующим в том же направлении (т.е., увеличивается не только активность ключевых ферментов, но и их концентрация в клетке).
Таким образом, оба главных эффекта приводят к повышенной утилизации глюкозы клетками. Этому способствует и третий эффект, также сравнительно медленный: активируя одну из протеинфосфатаз, инсулин способствует де- фосфорилированию гормон-чувствительной липазы адипоцитов, т.е., переводу ее в неактивную форму. Как уже отмечалось, этот фермент контролирует скорость распада жиров. При его торможении замедляется поступление жирных кислот в другие клетки, где они, расщепляясь до ацетил-КоА, способны конкурировать с глюкозой, ограничивая ее утилизацию. Следовательно, и этот эффект, хотя и не напрямую (а через «пороги» автономной саморегуляции), но все- таки тоже настраивает клетку на предпочтительное расщепление углеводов, а не жиров.
Итак, главное предназначение инсулина - усиливать утилизацию глюкозы в клетках любыми возможными путями. Из-за этого и наступает снижение ее содержания в крови. А оно ведет к уменьшению секреции инсулина и замедлению потребления глюкозы клетками. Иными словами, посредством инсулина обеспечивается регуляция «в обе стороны».
Нарушения инсулинового контроля связаны, как правило, с недостаточностью этого гормона. Она приводит к развитию очень распространенного и тяжело протекающего заболевания, обозначаемого как сахарный диабет. Лишь у 10-15% больных первопричиной служит недостаточная выработка гормона, — обычно из-за аутоиммунной деструкции р-клеток (инсулинзависимый сахарный диабет, диабет 1 типа). Чаще же в основе патологии лежат задержка и снижение секреции инсулина в ответ на гипергликемию и/или ослабление эффектов гормона в печени и скелетных мышцах, а также (нередко) неадекватная реакция жировой ткани на этот гормон (не-инсулинзависимый сахарный диабет; диабет II типа; как правило, он развивается у лиц старше 30 лет).
Несмотря на множество клинических вариантов болезни, биохимические сдвиги, как правило, однотипны и варьируют в основном по степени выраженности. Обычный спектр их составляют гипергликемия, глюкозурия, поли- урия, жажда, кетоацидоз.
Гипергликемия наблюдается не только при диабете, но и, например, после приема пищи и при эмоциональном возбуждении. Эта физиологическая гипергликемия (пищевая, эмоциональная) преходяща и обычно не превышает 8-10 ммоль/л. В отличие от нее, патологическая гипергликемия, наступающая при сахарном диабете, если и не совсем, то почти постоянна, а главное — может достигать очень высоких значений. Во всяком случае, она регулярно превышает 10-13 ммоль/л, но может возрастать до 20-40 ммоль/л, а в исключительных случаях - до 50 ммоль/л и более.
Глюкозурия является прямым следствием гипергликемии. В норме практически вся глюкоза, попадающая в первичную мочу в результате клубочковой фильтрации, подвергается обратному всасыванию в канальцах (вместе с водой), так что в окончательной моче ее содержание становится почти таким же, как и в плазме крови, т.е., не превышает 0.1%. Обычными методвми такие количества не выявляются (поэтому в результатах лабораторного анализа так и отмечают: «глюкозы в моче нет»). При сахарном диабете содержание сахара в моче часто составляет 0,5-3%, но может достигать 8-10% и более. Это объясняется тем, что обратное всасывание глюкозы в канальцах эффективно до тех пор, пока ее концентрация в плазме крови не превысит порогового значения, за пределами которого содержание глюкозы в конечной моче становится пропорциональным степени превышения этого порогового уровня. Индивидуальные значения почечного порога для глюкозы составляют у здоровых людей от 10 до 13 ммоль/л. Поэтому в те периоды, когда ее концентрация в плазме крови превышает этот уровень, начинаются потери сахара с мочой. Они тем большие, чем выше степень этого превышения. Таким образом, глюкозурия при сахарном диабете по природе своей является ггтергликемической глюкозури- ей. Этим она отличается от почечной глюкозу- рии, которая развивается при нормальной (или даже пониженной) концентрации глюкозы в крови и свидетельствует о нарушении функций самой почки (например, в результате воздействия нефротоксических агентов), приводящем к ослаблению канальцевой реабсорбции (снижению почечного порога для глюкозы).
Полиурия при сахарном диабете отражает степень выраженности глкжозурии. В качестве осмотически активного вещества глюкоза «удерживает» в окончательной моче определенное количество воды, препятствуя ее реабсорбции. Суточный объем мочи часто составляет 3-5 л, а в доинсулиновую эпоху у многих больных мог достигать 10-20 л.
Жажда возникает из-за потери жидкости с выделяемой мочой. Часто именно полиурия и повышенное потребление жидкости (полидипсия) становятся первыми признаками заболевания, которые и побуждают пациента обратиться к врачу.
Все перечисленные проявления сахарного диабета, хотя и являются значительным отклонением от нормы, но сами по себе жизни не угрожают. Подлинная опасность заключается в нарушении поступления глюкозы в клетки и утилизации ими этого энергетического ресурса. Иными словами, клетки голодают (большинство из них), хотя и окружены средой с повышенным содержанием глюкозы. Выход из положения «предлагает» сам инсулин, точнее - его недостаток. Как отмечалось выше, этот гормон, способствуя потреблению глюкозы клетками, в то же время тормозит мобилизацию жировых запасов. Инсулиновая недостаточность ведет к снятию этого ограничения и вызывает приток глицерола и жирных кислот в кровь. Отсюда их черпают многие ткани (включая мышечную), компенсируя недостаток глюкозы (важное исключение составляют нервные клетки, неспособные расщеплять жирные кислоты). Однако мобилизация жира регулируется не так тщательно, не столь «многослойно», как углеводный обмен: по существу, ее контролирует только один фермент - гормон- чувствительная триглицеридлипаза такой массивной ткани, как жировая. Поэтому невозможно достичь того, чтобы поток жирных кислот в кровь строго отвечал сиюминутной потребности в них (которая особенно переменчива в скелетных мышцах). Фактически создается явная избыточность их («на всякий случай»). В печени, как и в других органах (кроме мозга), жирные кнслоты легко расщепляются до аце- тил-КоА. Поскольку нужды самих гепатоцитов довольно невелики (и постоянны во времени), «лишние» здесь молекулы ацетил-КоА конденсируются, образуя ацетоуксусную и р-гидрок- симасляную кислоты (химизм этих реакций представлен на рис. 7-8). Обе поступают в кровь и легко проникают в другие ткани, где вновь превращаются в ацетил-КоА, становясь заменой недостающей глюкозе. Метаболический дисбаланс приводит к резкому повышению в крови содержания обеих этих кислот, а также к появлению в ней ацетона (этот летучий продукт спонтанного декарбоксилирова- ния ацетоацетата проявляет себя «запахом гнилых яблок» изо рта). Все три вещества в совокупности обозначаются с давних времен как кетоновые тела.
Кетоацидоз при сахарном диабете становится самым тяжелым нарушением метаболизма, наиболее опасным по своим последствиям. В крови концентрация кетоновых тел (среди них преобладает р-гидроксибутират) может возрастать в десятки раз, — с обычных 0,1-0,2 до 30-40 ммоль/л. Эти простые вещества легко выводятся, а потому вслед за кетоне- мией возникает кетонурия: экскреция их с мочой возрастает с неуловимых 20-40 мг в сутки до 10-50 г. Накопление довольно сильных органических кислот в крови ведет к сдвигу ки- слотио-щелочного баланса в кислую сторону. Метаболический ацидоз проявляется снижением содержания бикарбонатов в плазме крови, а затем и величины pH. Выводимые с мочой кислоты (ацетоуксусная и р-гидроксимасляная) увлекают с собой ионы Ыа+ и К+, еще более усиливая осмотический диурез и усугубляя состояние дегидратации организма. Ацидоз, утечка катионов и дегидратация особенно опасны для мозга. В отсутствие надлежащего лечения это вызывает ггтергликемическую кому. Она проявляется помутнением и потерей сознания, расстройством дыхания, судорогами, а потому чревата летальным исходом. Для спасения больного нужны срочное вливание физиологического раствора (для преодоления обезвоженности организма) и инъекция инсулина.
Метод получения инсулина из поджелудочной железы животных разработали в 1922 г 30-летний канадский ученый Фредерик Бантинг и его студент Чарльз Бест. После испытаний на экспериментальных животных они сразу стали применять выделяемый препарат для лечения безнадежно больных детей с тяжелой формой сахарного диабета. Эффект был настолько разительным, что уже через год работа была отмечена Нобелевской премией (а Ф. Бантинг стал профессором). И поныне инсулин, производимый современными методами в промышленных масштабах, служит спасению многих миллионов больных.
Гипогликемическая кома развивается обычно при случайной передозировке инсулина. Чрезмерное падение уровня глюкозы в крови нарушает снабжение мозга единственным питательным ресурсом. Поэтому внешние проявления такой комы почти неотличимы от комы гипергликемической. Вместе с тем, лечение
прямо противоположное: надо срочно вводить глюкозу (но ни в коем случае не инсулин!). В принятии неотложного решения очень важны результаты экспресс-анализов глюкозы и кетоновых тел в крови и моче.
В целях ранней диагностики начальных форм сахарного диабета применяется проба на переносимость глюкозы. Ее проводят утром, натощак, в спокойном состоянии пациента. В положении сидя ему предлагают выпить раствор 75 г глюкозы в стакане воды. В этот момент и через каждые 30 мин в течение последующих двух часов у него берут из пальца кровь для определения глюкозы. В современной трактовке результаты анализов («сахарная кривая») расцениваются как свидетельство инсулиновой недостаточности, если хотя бы в одной из проб крови концентрация глюкозы превышает 10,1 ммоль/л.