загрузка...
 
ФЕНИЛАЛАНИН, ТИРОЗИН, ТРИПТОФАН
Повернутись до змісту
биозим цена

ФЕНИЛАЛАНИН, ТИРОЗИН, ТРИПТОФАН

Из этих трех аминокислот к числу заменимых относится только тирозин. Но единственный путь его образования — это необратимая реакция гидроксилирования фенилаланина (см. рис. 5-46, 1). Поэтому при недостатке фенилаланина тирозин становится незаменимым (но сам не может восполнить дефицита фенилаланина).

У здорового человека примерно четверть потребляемого фенилаланина используется для биосинтеза белков, а остальная часть превращается в тирозин. Дальнейшие пути метаболизма одинаковы для обеих аминокислот. Самые важные фрагменты этих путей осуществляются оксигеназными реакциями, которые были рассмотрены в главе 5 (разделы 5.4.3 и

. Поэтому здесь достаточно объединить их в виде общей схемы (рис. 9-27).

Функционально наиболее значимым направлением является окисление фенилаланина до тирозина и ДОФА (эти реакции показаны на рис. 5-46), последующее образование дофамина и гидроксилирование его в норадреналин, который превращается в адреналин посредством реакции трансметилирования с участием

аденозил метионина (см. рис. 5-49). Этот путь метаболизма реализуется в нейронах и клетках мозгового слоя надпочечников.

Другое направление метаболических преобразований начинается с йодирования радикалов тирозина в составе специального белка — тироглобулина. Механизм этой реакции показан на рис. 5-55. Она протекает в щитовидной железе и обеспечивает возможность биогенеза ее гормонов - йодтиронинов. к которым относятся трийодтиронин и тироксин (см. рис. 2-29).

Особый путь метаболизма реализуется в меланоцитах. Начинается он с окисления ДОФА и замыкания его аминогруппы на имеющееся фенильное кольцо. Так возникает би- цикпический дофахром. Декарбоксилирование превращает его в 5,6-дигидроксииндол, который вступает в разнообразные и не до конца изученные реакции конденсации (в том числе со своими предшественниками). Известно лишь, что в результате многоступенчатых процессов образуются высокомолекулярные гетерополимеры, нерастворимые в воде. Точнее, образуется смесь полимеров от желто-коричневого и красноватого до совершенно черного цвета. От их количества и соотношения зависит цвет кожи, волос, глаз.



Наконец, катаболизм «излишков» фенилаланина и тирозина до конечных продуктов, выводимых из организма. Доминирует на этом пути следующая последовательность реакций (см. рис. 9-27): трансдезаминирование тирозина до и-гидроксифенилпирувата; окисление последнего в гомогентизиновую кислоту; ди- оксигеназное расщепление ее кольца (см. рис. 5-51) с появлением малеил-ацетоацетата. Линейная цепь последнего подвергается затем ферментативному превращению в свой трансизомер - фумарил-ацетоацетат. Заключительной стадией становится гидролитический распад образовавшегося продукта на фумаровую кислоту (интермедиат ЦТК) и ацетоацетат, который может вступать в ЦТК после распада на 2 молекулы ацетил-КоА.

Разветвленность путей метаболизма фенилаланина и тирозина приводит к разнообразию патологии, вызываемой недостаточностью того или иного фермента.

Так, наследственные энзимопатии разных стадий биогенеза йодтиронинов становятся причиной очень редкого заболевания - гипотиреоза новорожденных. Оно характеризуется множественными расстройствами, включая необратимую задержку умственного развития (вплоть до кретинизма). Предотвратить или ослабить столь тяжкие последствия возможно только посредством заместительной терапии тироидными гормонами, которая должна начинаться не позднее недели-полутора после рождения.

Врожденное нарушение гидроксилазного превращения тирозина в ДОФА проявляется по-разному. В меланоцитах эту реакцию катализирует Си+-зависимая гидроксилаза, из-за недостаточности которой блокируется весь путь биогенеза меланинов. Внешние признаки этого дефекта обозначают термином альбинизм, крайняя степень которого проявляется полным отсутствием пигментации кожи, волос, радужной и пигментной оболочек глаза.

В нейронах и клетках надпочечника превращение тирозина в ДОФА осуществляется совсем другой гидроксилазой, а именно - био- птеринзависимой (см. рис. 5-46). Поэтому генетические дефекты ее возникают совершенно независимо от тех, что проявляются альбинизмом, и ведут к несравненно более тяжким последствиям, поскольку препятствуют синтезу катехоламинов, выполняющих роль гормонов и нейромедиаторов.

Энзимопатии на пути распада тирозина до фумарата и ацетоацетата тоже бывают разными по степени тяжести вызываемой ими патологии. Наиболее доброкачественно протекает ал- каптонурия («черная моча»), известная еще с XVI века. Причиной ее является врожденная недостаточность гомогентизатдиоксигеназы (см. рис. 5-51). Накапливающаяся гомогенти- зиновая кислота легко выводится почками и под действием кислорода воздуха превращается в пигменты темно-коричневого цвета. К числу других проявлений болезни относятся охроноз (пигментация соединительной ткани) и развитие артритов.

Некоторые из наследственных нарушений катаболизма фенилаланина проявляются повышением концентрации тирозина в плазме крови. В частности, к тирозинемии приводит нарушение трансдезаминирования тирозина до и-гидроксифенип пирувата; недостаточность диоксигеназы, превращающей последний в гомогентизиновую кислоту; возможно, дефект гидролазы, расщепляющей линейную цепочку предшественника на фумарат и ацетоацетат.

Наконец, самой частой (1:16000 новорожденных) патологией аминокислотного метаболизма является фенилкетонурия. Обычный вариант ее возникает из-за врожденной недостаточности фенилаланингидроксилазы (см. рис. 5-46, 1). При этом концентрация фенилаланина в крови возрастает в десятки раз, а в моче - едва ли не в сотни. Главные проявления наследственного дефекта - нарастающее слабоумие, обильная неврологическая симптоматика, психозы, «мышиный» запах (из-за появления фе- нилацетата в моче и поте), ранняя смерть (в возрасте до 20-30 лет). Эти нарушения (кроме запаха) объясняют негативным влиянием избыточного фенилаланина на клетки мозга, хотя механизмы токсичности остаются неясными. Единственный выход - перевод с первых дней жизни на специальную диету с искусственно сниженным содержанием фенилаланина (в природных белках его доля составляет около 4%). Такое лечение дает вполне удовлетворительный результат, если проводить его под контролем уровня фенилаланина в крови и продолжать вплоть до завершения миелиниза- ции мозга (в последнее время специалисты настаивают на том, что ограничение потребления фенилаланина должно бьггь пожизненным).

У больных фенилкетонурией становятся явственными альтернативные пути катаболизма фенилаланина: его трансдезаминирование до фенилпирувата, который затем может восстанавливаться до фенил лактата либо окисляться (с декарбоксилированием) до фенилаце- тата. Преобладающая часть последнего конъюгирует в печени с глутамином, образуя пептидную связь с его а-аминогруппой. Все эти метаболиты отсутствуют в моче здоровых людей, тогда как при нелеченной фенилкетонурии достигают уровня 3-6 г/л.

Триптофан используется клетками в основном для включения в состав белковых молекул. Очень небольшая доля его достаточна для синтеза необходимых количеств серотонина, который начинается биоптериновой моно- оксигеназой (см. рис. 5-45) и завершается реакцией декарбоксилирования (см. раздел 9.1.1).

Преобладающая часть свободного триптофана распадается по так называемому кинуре- ниновому пути, включающему множество стадий. Две из них осуществляются диоксигена- зами, которые расщепляют сначала одно, а затем и другое кольцо исходной молекулы, как это было показано на рис. 5-52. Теперь можно добавить, что между этими событиями происходит удаление формильной группы, гидроксил ирование шестичленного кольца и укорочение боковой цепи путем отщепления аланина. Линейная цепочка, возникшая после второй из диоксигеназных реакций, подвергается де- карбоксилированию, а затем двукратному восстановлению (с участием НАД(Ф) Нг и попутным отщеплением аммиака). В итоге появляется а-кетоадипат, который трансформируется в ацетоацетил-КоА через промежуточные стадии образования глутарил-КоА и кротонил-КоА (см. рис. 9-26).

Итак, в ходе катаболизма боковая цепь триптофана отделяется в виде аланина, а его радикал, подвергшись децикпизации и отдав по молекуле формиата, С02 и 1ЧНз, в итоге превращается в молекулу ацетоацетил-КоА.

От этого главного пути имеется ряд ответвлений. Наиболее важное из них ведет к биосинтезу амида никотиновой кислоты (витамин РР). Реакции этого побочного направления начинаются почти сразу после образования 3- гидроксиантранилата и обеспечивают превращение его не в линейную цепочку а-кетоадипа- та, как отмечено выше, а в гетероциклическую структуру хинолиновой кислоты (рис. 9-28). Ее дальнейшие превращения наступают после взаимодействия с 5-фосфорибозил-1 -пирофос- фатом (ФРПФ). Формула этого метаболита представлена на рис. 9-34. Ясно, что образование его возможно реакцией переноса пирофое- фатной группы с АТФ на полуацетальный гидроксил рибозо-5-фосфата, возникающего в ходе распада глюкозы ГМФ-путем (см. раздел 6.6.1).

Как показано на рис. 9-28, в молекуле ФРПФ хинолиновая кислота замещает собой пирофосфатный фрагмент. Затем в ней осуществляется удаление одной карбоксильной группы и амидирование другой (происходящее за счет амидоазота глутамина). В итоге появляется никотинамидный мононуклеотид. Легко заметить, что он представляет собой половинку молекулы НАД (см. рис. 2-6) и может стать полноценным НАД, соединившись с адениловым фрагментом молекулы АТФ. Таким образом, не имея возможности преобразования в свободную молекулу собственно витамина РР, триптофан, тем не менее, способен заменять его, трансформируясь прямо в коферментную форму этого витамина — молекулу НАД(Ф).

У многих животных (включая крыс, кроликов, собак, свиней) интенсивность генерации никотинамидного кофермента из триптофана достаточна для того, чтобы они не нуждались в пищевых источниках никотиновой кислоты (и ее амида). У других животных, а также у человека триптофан лишь снижает потребность в витамине РР, но не исключает ее полностью. Гиповитаминоз РР, особенно на фоне низкого уровня триптофана в пищевом рационе, приводит к развитию пеллагры («шершавая кожа»). Для нее характерны воспалительные поражения кожных покровов на открытых участках тела, дисфункция кишечника, нервные расстройства (три «д»: дерматит, диарея, демен- ция). Тяжесть заболевания усиливается при недостатке витамина Вс, т.к. он выполняет роль кофермента на одной из стадий преобразования триптофана в никотинамидные нуклеотиды.


Все эти аминокислоты играют особенно важную роль в реализации общих путей метаболизма аминокислот, особенно в процессах трансдезаминирования (раздел 9.2.1) и обезвреживания аммиака (раздел 9.3).

Рис. 9-28. Биогенез никотинамидного мононуклеотида из метаболитов триптофана.

9.4.6. АСПАРТАТ, АСПАРАГИН, ГЛУТАМАТ, ГЛУТАМИН

Для вовлечения аспартата и глутамата в процессы катаболизма достаточно реакции дезаминирования, чтобы их безазотистые фрагменты (ЩУК и а-КГ) стали промежуточными метаболитами цикла трикарбоновых кислот (см. рис. 5-24). Аналогично утилизируются в ЦТК и углеродные скелеты аспарагина и глутамина, предварительно лишенных амидного азота (под действием, например, аспарагиназы или глутаминазы).



биозим цена
загрузка...