загрузка...
 
СИНТЕЗ ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ
Повернутись до змісту

СИНТЕЗ ПИРИМИДИНОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ

Материалом для создания циклической структуры пиримидинов служат С02, молекула аспартата и амидный азот глутамина. В этом биосинтетическом процессе можно выделить три последовательных этапа:

Синтез гетероциклического предшественника — оротовой кислоты (рис. 9-33).

Фиксация ее на 5-фосфорибозе и синтез пиримидиновых рибонуклеотидов (рис. 9-34).

Преобразование пиримидиновых рибонуклеотидов в их дезокси-аналоги (рис. 9-35).

Первый этап начинается с образования карбамоилфосфата, которое происходит в цитоплазме. В отличие от аналогичной реакции, протекающей в митохондриях при синтезе мочевины (см. рис. 9-13), цитоплазматическая карбамоилфосфат-синтетаза использует в качестве одного из субстратов не аммиак, а амид-



ный азот глутамина (рис. 9-33, 1), из-за чего реакция требует расщепления лишь одной молекулы АТФ, превращающейся в АДФ. Карба- моилфосфат, возникающий в цитоплазме, не участвует в синтезе мочевины, а конденсируется с молекулой аспартата (рис. 9-33, 2). Образовавшийся карбамоиласпартат, теряя молекулу воды, превращается в циклическую структуру дигидрооротата (рис. 9-33, 3). Все эти три реакции осуществляет последовательно один и тот же мультифункционапьный фермент, обладающий тремя доменами, каталитический центр каждого из которых специализирован лишь на одной из этих реакций.

Окисление дигидрооротовой кислоты (рис. 9-33, 4) осуществляется никотинамидной дегидрогеназой митохондрий, а возникший при этом оротат поступает вновь в цитоплазму. Здесь он под действием бифункционального фермента - УМФ-синтетазы - сначала замещает собой пирофосфатную группу в молекуле 5-фосфорибозил-1-пирофосфата (рис. 9-34, 1), а затем теряет карбоксильную группу, превращаясь в готовую молекулу одного из рибонук- леотидов, а именно - УМФ (рис. 9-34, 2). [Отметим: первая из этих двух реакций совершенно аналогична «посадке» хинолината на 5-фос- форибозу в ходе биосинтеза никотинамидного нуклеотида из триптофана, как это было показано на рис. 9-28].

Двукратным фосфорилированием за счет АТФ молекула УМФ легко превращается в свою трифосфатную форму (УТФ), которая преобразуется в ЦТФ путем энергозависимого переноса амидной группы глутамина в позицию 4 урацила (рис. 9-34,3).

Оба мононуклеотида - УТФ и ЦТФ - используются в различных метаболических процессах в качестве макроэргических соединений. И оба служат необходимым материалом для построения молекул РНК. Наконец, оба они являются предшественниками пиримидиновых дезоксгфибонуклеотидов, в которых нуждается синтез ДНК.

Как отмечалось ранее (раздел 6.4.2), все дезоксирибонуклеотиды возникают благодаря восстановлению рибозы в составе предварительно синтезированных рибонуклеотидов, причем, в их дифосфатной форме. В общем виде механизм такой реакции представлен на рис. 6-12. Соответственно этому, редуктазное преобразование рибозы пиримидиновых нук- леозидов - ЦЦФ и УДФ - превращает их в (1-ЦЦФ и -УДФ (рис. 9-35, реакции 1 и 2).



Первый из них, перейдя в трифосфатную форму (ё-ЦТФ), непосредственно используется для включения в синтезируемые ДНК. Что касается второго, то, как известно, уридиловые нуклеотиды не включаются в состав ДНК. Тем не менее, выработка ё-УДФ происходит, ибо образуемый из него ё-УМФ необходим в качестве предшественника тимидиловых молекул (которые, напомним, существуют только в виде де- зоксмрибонуклеотидов). Однако и ё-ЦДФ тоже может превращаться в с1-УМФ. Достигается это путем дефосфорипирования ё-ЦДФ до ё-ЦМФ, который затем под действием специального фермента подвергается гидролитическому дезаминированию (реакция 3 на рис. 9-35).

Поскольку тимин по своему строению является 5-метилурацилом (см. рис. 2-1), преобразование ё-УМФ в сГ'ГМФ требует внедрения метальной группы в позицию 5 гетероцикла (рис. 9-35, 4). Источником ее служит метилен- ТГФ (см. рис. 9-19). В этой реакции утрата им метиленового фрагмента сопряжена с окислением ТГФ до дигидрофолата, возвращение которого в исходную форму осуществляется НАДФ-зависимой редуктазой.



загрузка...