загрузка...
 
Гиперчувствительность
Повернутись до змісту

Гиперчувствительность

К индуцибельным защитным механизмам относится и такое явление, как гиперчувствительность по отношению к некоторым антигенам. Рассматривать эту группу иммунных ответов организма отдельно приходится из-за того, что в результате их развития возникают отклонения в нормальных физиологических функциях, которых нет при обычном иммунном ответе.

Первые сведения о подобных реакциях на антиген получил Р. Кох в 1980 году при введении в кожу человека туберкулина - фильтрата жидкой культуры возбудителя туберкулеза. Развивающееся в ответ на введение туберкулина покраснение и уплотнение кожи фактически было проявлением гиперчувствительности замедленного типа, однако на тот момент эту местную по проявлению, да еще и вызванную экспериментально реакцию никто не посчитал чем-то особенным. Поэтому начальной точкой отсчета в истории изучения гиперчувствительности принято считать проведенные в 1902 году эксперименты Ш. Рише и П. Портье. Эти исследователи изучали токсичность экстрактов из щупалец актиний, используя в качестве тест-системы собак. При первом введении экстрактов у подопытных животных не наблюдалось никаких симптомов отравления, но вторая инъекция этим же животным такого же препарата, сделанная через несколько недель после первой, приводила к очень быстрому развитию слабости, рвоты, затруднению дыхания и в некоторых случаях к смерти. Зная о том, что введение антигенов вызывает у животных иммунитет (защиту от антигена), авторы назвали открытое ими явление анафилаксия (от греч. ana phylaxis, где ana - отрицательная частица не, phylaxis - защита).

Подобную реакцию у морских свинок, но уже на введение лошадиного белка, наблюдали в 1905 году Г.П. Сахаров и Т.Смит. Проводя работу по оценке качества антитоксических сывороток, полученных из организма иммунизированных дифтерийным токсином лошадей, они вынужденно использовали животных, которые несколько недель назад подвергались инъекциям смеси токсина и сыворотки. Поскольку токсин сывороткой нейтрализовался, эти животные не имели никаких симптомов отравления, их посчитали интактными и вторично использовали в опытах. Однако повторное введение смеси токсина и сыворотки привело к гибели в течение 3-5 минут, при этом изменения в состоянии животных не имели ничего общего с симптомами, вызываемыми действием дифтерийного токсина. Сразу же после инъекции регистрировались затруднение дыхания, кашель, удушье, судороги и смерть. Выясняя причину случившегося, авторы провели дополнительные эксперименты и убедились, что вызывающим такие симптомы фактором является не токсин, а сыворотка крови лошади. Причем проявляется такая реакция только при повторных инъекциях, что и позволило считать случившееся проявление анафилаксии в крайней степени выражения, получившей название анафилактический шок.

Дальнейшие исследования на других видах животных показали, что анафилактическая реакция не является чем-то уникальным и, вероятно, свойственна всем млекопитающим. Практиковавшие введение сывороток медики сопоставили наблюдавшиеся ими факты ухудшения самочувствия у некоторых пациентов после нескольких инъекций сывороток с полученными на животных данными и пришли к выводу, что и у человека возможны такие реакции. В частности, К. Пирке в работе 1906 года уже с позиций анафилаксии попытался объяснить описанную им ранее сывороточную болезнь и применил термин аллергия (от греч. allos ergon - другое действие) к таким случаям избыточной реакции на антигены.

Признанием важности для медицины такого явления, как гиперчувствительность иммунной системы, стало присуждение Ш. Рише Нобелевской премии 1913 года за цикл работ по изучению анафилаксии.

Проведенные в первой половине XX века исследования показали, что люди не одинаковы по проявлению симптомов гиперчувствительности и что повышенная чувствительность к определенным антигенам имеет семейный характер. В 1923 году А. Кока и Р. Кук, описывая симптоматику наиболее тяжелых проявлений аллергический состояний у человека (кра-пивницы, экземы, астмы, сенной лихорадки), предложили называть такие проявления атопией, подчеркивая тем самым нетипичность таких ответов на антиген для человека как вида. Постепенно по мере накопления сведений о распространенности в популяциях человека такого типа реагирования на антиген термин атопия стал приобретать несколько иной смысл - так стали называть наследственно обусловленную склонность к аллергии, а имеющую эту склонность людей - атопиками.

Точных сведений о характере наследования атопии не получено до сих пор, но установлено, что если оба родителя страдают аллергией, то вероятность проявления ее у детей составляет около 50 %. Если атопиком является один из родителей - приблизительно 30 %. При исследованиях однояйцевых близнецов выяснилось, что атопия не определяется только генотипом - совпадения аллергических реакций на конкретные антигены у генетически идентичных людей составляют чуть больше 50 %.

Уже на ранних этапах изучения гиперчувствительности стало понятно, что существует как минимум две формы (два типа) таких реакций. Несмотря на то, что реакции обоих типов проявляются только у сенсибилизированных (т. е. уже имевших контакт с вызывающим гиперчувствительность антигеном) организмов, время проявления симптомов после вторичного контакта с антигеном может существенно различаться. Типичная анафилаксия проявляется через несколько минут (реже часов), кожные реакции, подобные реакции на туберкулин, - через несколько часов или суток. Это послужило основанием для разделения всей гиперчувствительности на ГНТ (гиперчувствительность немедленного типа) и ГЗТ (гиперчувствительность замедленного типа).

Выяснилось также, что в эксперименте можно, перенося кровь от уже сенсибилизированного организма к интактному (т. е. не имевшему контакта с вызывающим гиперчувствительность антигеном), передать состояние сенсибилизации. Это, во-первых, доказывало причастность иммунной системы к развитию гиперчувствительности, во-вторых, позволило установить еще одну разницу в гиперчувствительности двух типов.

Оказалось, что обуславливающая ГНТ сенсибилизация переносится с сывороткой крови. Если после введения небольшого количества сыворотки крови сенсибилизированного животного интактному ввести последнему вызывающий у первого анафилаксию антиген, то интактное животное ответит на это первое введение антигена анафилаксией. Это явление получило название пассивный перенос анафилаксии. Подобные результаты были получены в 1921 году в ходе проведения эксперимента на себе Прауснитцем и Кюстнером. Сыворотку крови страдавшего аллергией на рыбные продукты Кюстнера вводили под кожу предплечья не являвшегося атопиком Прауснитца, а затем в те же участки кожи вводили вытяжку из тканей рыб. У несклонного к аллергии Прауснитца в течение нескольких минут развилась местная аллергическая реакция, выражавшаяся в покраснении и образовании волдырей в месте введения антигена.

В то же время для переноса сенсибилизации вызывающими ГЗТ антигенами необходимо введение в интактный организм не сыворотки, а клеток крови. Причем переносить сенсибилизацию могут не все клетки, а только Т-лимфоциты. Такая передача сенсибилизации получил название адоптивный (от лат. аdopt - воспринимать) перенос гиперчувствительности. Эти эксперименты позволили предполагать, что развитие ГЗТ опосредуется клетками, а развитие ГНТ - антителами. Однако доказать правомочность таких предположений удалось только во второй половине ХХ века, когда были описаны структура антител и их классы у млекопитающих.

В 1969 году Кумбс и Джелл предложили новую классификацию гиперчувствительности, разделив ее на 4 типа, которые принято обозначать римскими цифрами. Первые три типа включают реакции, развитие кото-рых опосредовано антителами, последний (тип IV) - реакции, обусловленные Т-лимфоцитами.

Гиперчувствительность типа I представляет собой типичную анафилаксию и включает в себя наиболее распространенные формы аллергических состояний (пищевая аллергия, крапивница, сенная лихорадка, экзема, астма). Проявляется у людей, имеющих врожденную предрасположенность (атопиков), и связана с повышенной продукцией иммуноглобулинов класса Е. Атопичные люди даже без воздействия на них аллергенов имеют несколько больший, чем у обычных людей, процент иммуноглобулинов этого класса, но при воздействии антигена количество IgE может возрастать в десятки или сотни раз.

Отличительной чертой антител этого класса является их ярко выраженная цитофильность по отношению к базофилам и производным от них тучным клеткам. Они закрепляются на мембране этих клеток за счет взаимодействия с рецепторами БсеМ и БсеКП таким образом, что сохраняют способность связывать антиген. Собственно отличие сенсибилизированного аллергеном организма от интактного заключается в наличии на его базофилах и тучных клетках комплементарных этому антигену ]^Е. После попадания в кровь или тканевую жидкость сенсибилизированного организма аллерген взаимодействует со связанными с тучными клетками антителами (иммунологическая стадия проявления ГЗТ). В том случае, когда одна молекула антигена связывается с несколькими находящимися рядом иммуноглобулинами, происходит дегрануляция тучных клеток (патохимическая стадия). Выбрасываемые тучными клетками медиаторы воспаления (прежде всего гистамин) и вызывают симптомы той или иной формы аллергии (патофизиологическая стадия).

При массированном воздействии антигена (попадании его в значительных дозах непосредственно в кровь) и высокой степени сенсибилизации (большом количестве связанных с ^Е конкретной специфичности тучных клеток) возможен не локальный выброс медиаторов в ограниченном участке, а массовая дегрануляция по всему организму, что и приводит к системным аллергическим реакциям - крапивнице или анафилактическому шоку.

Подтверждениями именно такого механизма гиперчувствительности типа I являются снятие симптомов аллергии антигистаминовыми препаратами и эффект применения так называемых блокирующих антител. В последнем случае введение вместе с антигеном комплементарных ему антител класса ^О, препятствующих связыванию антигена с фиксированными на тучных клетках ^Е, предотвращает развитие симптомов аллергической реакции.

Гиперчувствительность типа II также связана с антителами, но не относящимися к классу ^Е. Иммунопатологические процессы этой группы сопровождаются повреждением клеток, поэтому такая гиперчувствительность называется цитотоксической, а не анафилактической, как гиперчувствительность типа I.

Суть такой гиперчувствительности заключается в следующем. Если по тем или иным причинам антитела подклассов ^01 и ^03 закрепляются на поверхности собственных клеток организма, то такие клетки, условно говоря, превращаются в мишень для действия ряда защитных механизмов. Во-первых, на поверхности таких клеток может активироваться комплемент и приводить их к гибели за счет сдвига осмотического давления. Во-вторых, такую клетку могут разрушить нейтрофилы или эозинофилы, осуществляя так называемый антителозависимый цитолиз.

Эти клетки имеют рецепторы для у-цепей иммуноглобулинов и с их помощью фиксируются на клетке-мишени. Показано, что при контакте фагоцитирующих клеток с поверхностью объекта, который не может быть поглощен путем эндоцитоза из-за его значительных размеров, происходит активация лизосомных ферментов фагоцитов, усиливается продукция высокоактивных метаболитов кислорода и экзоцитоз содержимого гранул. Эта в целом защитная для организма реакция в данном случае становится причиной патологического состояния, поскольку мишенью является не чужеродный объект, а своя клетка. В-третьих, такие клетки- мишени могут быть поглощены макрофагами, на поверхности которых также имеются рецепторы для иммуноглобулинов О.

Наиболее часто лизису подвергаются связавшиеся с антителами клетки крови, что приводит к таким заболеваниям, как гемолитическая анемия, тромбоцитопения и агранулоцитоз. Примером развивающейся по такому механизму гемолитической патологии может быть ГБН - гемолитическая болезнь новорожденных. Это состояние возникает у резус-по-ложительного плода, который развивается в матке резус- отрицательной женщины при второй беременности. Патология возможна в том случае, если первый ребенок также был резус-положительным, и мать оказалась сенсибилизирована его Б-антигенами из системы КЬ. При второй беременности иммуноглобулины матери проникают через плаценту в плод, закрепляются на его эритроцитах, что и приводит к их гибели по описанным выше путям.

В описанном примере причиной происходящих событий являются чужие (материнские) антитела. Однако известны патологические состояния, связанные с появлением аутоантител как против клеток крови, так и против клеток других тканей (миастении, миокардиты, поражения соединительных тканей).

Довольно часто при таких аутоиммунных заболеваниях одновременно проявляют себя гиперчувствительность типа II и гиперчувствительность типа III.

Этот тип гиперчувствительности называют также иммунокомплекс- ным, а связанные с ним патологии - болезнями иммунных комплексов. В этом случае антитела взаимодействуют не с антигенами клеток, а с так называемыми растворимыми антигенами, находящимися в плазме крови. Когда такие комплексы не уничтожаются фагоцитами еще во взвешенном состоянии, они могут оседать на различных тканях и запускать те же механизмы разрушения клеток, которые проявляют себя при гиперчувствительности типа II. При таких процессах прежде всего страдают стенки кровеносных сосудов, почечных канальцев и суставные поверхности.

Причиной появления таких иммунных комплексов могут быть попавшие в организм в больших количествах чужеродные белки. Например, описанная еще в начале века сывороточная болезнь развивается по описанной выше схеме. При введении больших доз гетерогенной по происхождению (например, лошадиной) сыворотки, через 7-12 дней в организме появляются ]^О против лошадиных белков и, связываясь с ними, формируют плохо элиминируемые иммунные комплексы. Оседание таких комплексов в организме и приводит к появлению симптомов сывороточной болезни: повышению температуры, увеличению лимфоузлов, боли и отечности в области суставов, кожной сыпи.

Из аутоиммунных заболеваний такого рода в качестве примеров можно привести системную и дискоидную красные волчанки, склеродермию, дерматомиозит и ряд других. По современным представлениям в патогенезе этих заболеваний сочетаются эффекты проявления нескольких типов гиперчувствительности, как связанных с антителами (т. е. по прежним представлениям ГНТ), так и не связанных (т. е. ГЗТ).

Развитие гиперчувствительности типа IV с давних пор связывают с деятельностью клеток лимфоидной системы, но только в настоящее время стал понятен ее механизм. Основную роль в таких реакциях играют Т-хелперы подтипа 1, которые появляются в ходе ответов на тимусзависимые антигены. Ранее такие клетки считали особой группой и, обозначая их Тгзт, не относили к группе хелперов. Сейчас считается доказанным, что эти СБ4+-клетки являются результатом активации Тх0 антигенпредставляющими клетками в лимфоузлах. Фактически,

сенсибилизация организма при ГЗТ заключается в формировании в нем клонов таких Тх1. Именно они при повторных попаданиях этого же антигена, перемещаются в места его локализации и, выделяя цитокины, активируют местные макрофаги, одновременно привлекая сюда новых, которые также активируются. Активированные макрофаги и уничтожают измененные чужеродным антигеном клетки, т. е. выступают в качестве эффекторов защитного ответа. Таким образом, Тгзт действительно являются хелперами, регуляторами гиперчувствительности замедленного типа, только помощь они оказывают не В-лимфоцитам, как Тх2, а макрофагам.

В большинстве случаев развивающиеся по такому механизму иммунные ответы на чужеродные антигены не приводят к серьезным повреждениям собственных органов и тканей, в силу чего их трудно отнести к гиперчувствительности. Лишь при некоторых заболеваниях эта защитная реакция может действительно становиться причиной патологии, в частности при лепре или туберкулезе. Считается, что часть поражений кожи или легких при этих заболеваниях возникают как результат уничтожения макрофагами пораженных возбудителем клеток.

Еще одним вариантом повреждающего действия ГЗТ при действии чужеродных антигенов являются кожные дерматиты, возникающие при длительном воздействии низкомолекулярных веществ (антибиотиков, динитрофенола, пара-фенилендиамина и ряда других).

В случаях же ответа по такой схеме на собственные измененные антигены (аутоантигены) гиперчувствительность замедленного типа явля-ется явным повреждающим фактором и в этом случае ее следует относить к повреждающим, а не защитным механизмам.

Заканчивая рассмотрение индуцибельных защитных реакций организма, следует подчеркнуть, что вся деятельность иммунной системы направлена на удаление из внутренней среды организма чужеродных молекул. Даже если речь идет о состоящих из множества молекул возбудителях инфекционных болезней - бактериях, грибах, вирусах, сумевших преодолеть барьеры конститутивной защиты, борьба с ними во внутренней среде ведется именно на молекулярном уровне. Иммунокомпетентные клетки реагируют не на целостную клетку или вирусную частицу, а на их отдельные молекулы, так называемые антигены.

 



загрузка...