Взаимодействие механизмов активации и ингибирования апоптоза нейтрофилов человека при действии эндотоксинов

М.Г. Винокуров1, М.М. Юринская1, И.Р. Прохоренко2, В.А. Печатников1 Институт биофизики клетки РАН, Пущино; 2Институт фундаментальных проблем биологии РАН, Пущино

В последние годы исследование апоптоза в клетках млекопитающих позволило установить основные механизмы его актива
ции и развития при действии различных модулирующих факторов как эндогенной, так и экзогенной природы. Несмотря на достигнутые успехи, механизмы активации и регуляции апоп- тоза при одновременном действии модулирующих апоптоз факторов на различные клетки организма остаются недостаточно изученными. Значительный интерес представляет изучение механизмов регуляции апоптоза клеток иммунной системы — ней- трофилов, основной функцией которых является защита организма человека от бактериальной инфекции. Известно, что бактерии оказывают модулирующее действие на регуляцию апоп- тоза клеток-мишеней. Это действие реализуется двумя механизмами: при фагоцитозе бактериальных клеток происходит в основном ускорение апоптоза клеток-мишеней, а при взаимодействии компонентов клеточной стенки грамотрицательных бактерий — липополисахаридов (эндотоксинов) — происходит ингибирование апоптоза нейтрофилов и других фагоцитов. Повышенный интерес к липополисахаридам (ЛПС) в последнее время связан с тем, что эти соединения играют ключевую роль в развитии эндотоксинового шока. Сейчас установлены только отдельные детали механизма действия ЛПС на регуляцию апоптоза нейт- рофилов. Поступив в кровь (из погибших грамотрицательных бактериальных клеток), эндотоксины взаимодействуют (образуют комплексы) с ЛПС-связывающими белками. Этот комплекс далее взаимодействует с мембранной формой CD14 рецептора, последний, в свою очередь, далее образует комплекс с Toll-like 4 рецептором. Сигнал активации с CD14 и Toll-like 4 рецепторов поступает на систему тирозинкиназ (Src, Lyn, Hck) и далее на р38МАР- или ER-киназы. Взаимодействие р38МАРК- и ERK- зависимых внутриклеточных сигнальных путей определяет, произойдет ли ингибирование апоптоза нейтрофилов, что в свою очередь, играет важную роль в патогенезе сепсиса. Циркулирующие нейтрофилы являются короткоживущими клетками: время их полужизни составляет 8—12 ч, после чего они подвергаются апоп- тозу. В реализации спонтанного апоптоза принимают участие Fas-рецептор и р38МАРК-зависимые механизмы. Развитие апоптоза нейтрофилов при активации Fas-зависимого механизма (индукторами апоптоза) и при действии ЛПС зависит от последовательности воздействия этих модулирующих апоптоз факторов. Активация Fas-зависимого механизма, вызываемая ультрафиолетовым излучением диапазона С (до воздействия ЛПС), носит необратимый характер и не отменяется при последующем действии ЛПС.

Работа выполнена при финансовой поддержке фонда «Университеты России. Фундаментальные исследования».