Отдел клинической иммунологии Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины МЧС России, Санкт-Петербург
Одной из причин рецидивирующего фурункулеза являются врожденные дефекты нейтрофилов — хроническая гранулематозная болезнь, дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, дефицит ми- елопероксидазы, дефект адгезии лейкоцитов I типа (дефицит интегринов CD11/CD18). Показаны характер иммунологических сдвигов у больных фурункулезом — изменение уровня цитокинов, функции нейтрофилов, продукции иммуноглобулинов, и роль персистирующей инфекции. Рассмотрены результаты применения иммуномодуляторов ликопида и полиоксидония, антистафилококкового иммуноглобулина, иммуноглобулиновых препаратов октагама, пентаглобина, ин- траглобина, цитокиновых препаратов — интерферона у, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
Бактериальные инфекции кожи являются важной клинической проблемой ввиду их распространенности во всем мире и недостаточной эффективности терапии этих заболеваний [10]. Наиболее часто встречающиеся инфекционные заболевания кожи включают фолликулиты, фурункулы и карбункулы. Обычно эти заболевания вызываются стрептококковыми или стафилококковыми возбудителями. Фолликулит — воспаление волосяных фолликулов. Если инфекция протекает тяжело и не ограничивается одним фолликулом, она трансформируется в фурункул или карбункул. Микробными возбудителями, общими для фолликулитов, фурункулов и карбункулов, является коагу- лазо-позитивный Staphylococcus aureus и стрептококк группы А [11]. Частота их выявления колеблется от 46,7 до 67 % случаев бактериальных инфекций кожи. Фурункулез часто следует за фолликулитом как следствие раздражения кожи, сдавления, потертостей, обильного потоотделения. Карбункулы являются следствием персистирующей инфекции, вызванной Staphylococcus aureus и осложнением рецидивирующего фурункулеза.
Факторами предрасположенности к возникновению рецидивирующего фурункулеза (РФ) являются инфицированные раны, нарушение правил гигиены, диабет, алкоголизм, окклюзивная косметика, тесная одежда, общее ослабление организма, потертости, перегрев, контакт с химическими агентами, неадекватное лечение кожных повреждений, использование стероидных гормонов. Причины развития РФ не всегда понятны. Наличие на коже или в носу патогенного штамма
S. aureus считается важным фактором развития заболевания. Тем не менее, по данным литературы, у 30 % здоровой популяции высевается из носа патогенный штамм S. aureus, но фурункулы у них развиваются крайне редко. В то же время, не у всех пациентов, страдающих РФ, удается выявить патогенный штамм S. aureus [3]. Laube S. [6], изучая особенности рецидивирующего фурункулеза, отмечает наличие аллергического компонента в воспалении при фурункулезе у лиц старшего возраста, что сопровождается повышением общего IgE. Возбудителями заболевания у лиц старшего возраста являются также золотистый стафилококк и ?-гемолитический стрептококк. Winthrop K.L. et al. [12] описали 110 пациентов из Северной Калифорнии, которые страдали рецидивирующими фурункулами нижних конечностей с количеством эпизодов от 1 до 37 за год, возбудитель которых был необычен. Все пациенты были
клиентами одного и того же педикюрного салона. Выделенный возбудитель оказался Mycobacterium fortuitum. Бритье ног перед педикюром было фактором риска быстрого развития инфекции, вызванной Mycobacterium fortuitum, причем возбудитель был выявлен в ванночках для ног, используемых клиентами салона.
При РФ, как при всякой рецидивирующей инфекции, можно предположить наличие нарушений иммунологической реактивности. Обычно авторы сообщают о нарушениях в нейтрофильном звене [7]. Это понятно, так как нейтрофилы играют доминирующую роль в первой линии защиты против инфекционных возбудителей, и нарушение их функции является причиной рецидивирующих или резистентных к терапии инфекций. Исследования, посвященные изучению дефектов функции нейтрофилов у пациентов с РФ, дают противоречивые результаты. Одни отмечают снижение той или иной функции нейтрофилов, другие — повышенный ответ нейтрофилов у пациентов с РФ. Встречаются сообщения об отсутствии значимых нарушений в нейтрофильном звене. Так, Demir3 ay Z. et al. [4] исследовали методом проточной цитометрии способность нейтрофилов, полученных от 22 пациентов с рецидивирующим фурункулезом и 17 человек контрольной группы, фагоцитировать Staphylococcus aureus, меченный флюоресцентной меткой, и способность к оксида- тивному взрыву. При этом в группах больных и здоровых не было выявлено достоверных различий изученных функций нейтрофилов.
При исследовании уровня сывороточного железа Demir3ay Z. et al. [4] отметили низкий уровень у шести пациентов (27 %), причем он составил 16,6 ± 6,44 мкг/дл (при норме 35-150). У 4 из 6 пациентов была повышена железосвязывающая активность сыворотки (525,5 ± 2,44 при норме 260-445 мкг/дл). Низкий уровень сывороточного железа в 3 из 4 случаев сопровождался низким гемоглобином (10,63 ± 0,36 г/дл при норме 12-16) и низким сывороточным ферритином (5,5 ± 1,04 нг/дл при норме 9-120). Именно у пациентов с гипоферремией (а) оксидативный взрыв нейтрофилов при индукции форболмири- статацетатом (PMA) и формил-метил-лейцил- фенилаланильным пептидом (FMLP) был достоверно снижен по сравнению с пациентами без ги- поферремии (б) и в контроле (в): (а) PMA —
Гипоферремия сопровождается снижением бактерицидности нейтрофилов, поэтому ее считают фактором предрасположенности к рецидивирующему фурункулезу. Сниженная активность ферментов нейтрофилов, определяющих их бак- терицидность (таких, как миелопероксидаза), у «железодефицитных» пациентов была отмечена в нескольких исследованиях. Исследователи считают, что сниженная активность ферментов может быть ответственной за снижение бактерициднос- ти нейтрофилов при недостатке железа [4].
Отмечают, что причиной РФ может быть нарушение переваривающей функции нейтрофилов (т.е. завершенность фагоцитоза) [5]. В качестве примера приводится история болезни мужчины 21 года, страдающего рецидивирующим фурункулезом различной локализации в течение двух лет. Рецидивирующий фурункулез может развиваться на фоне первичных иммунодефицитов. Одним из таких иммунодефицитов является общий вариабельный иммунодефицит, характеризующийся низким уровнем продукции IgG, IgA и иногда IgM. Этот иммунодефицит может протекать незаметно и выявляться лишь в возрасте между 20 и 30 годами, причем одним из первых его клинических проявлений может быть рецидивирующий фурункулез. Как известно, существует целый ряд первичных дефектов нейтрофилов, при которых необратимо нарушается одна или несколько функций клеток. Все пациенты с первичными дефектами нейтрофилов страдают непреодолимыми рецидивирующими инфекциями, в том числе рецидивирующим фурункулезом. Известны следующие формы иммунодефицитов, связанные с первичными дефектами нейтрофилов [1, 9].
1. Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ)
Характеризуется восприимчивостью к инфекциям, вызываемым такими микробами, как Staphylococcus aureus, и микроорганизмами с низкой вирулентностью: Staphylococcus epidermidis, Serratia marcescens, Aspergillus (все возбудители имеют общую характеристику — продуцируют фермент каталазу). Отмечается нарушение НСТ- теста (тест восстановления нитросинего тетразо- лия) и нарушение генерации свободных форм кислорода, выявляемых методом хемилюминесцен- ции или методом проточной цитометрии, так как при этом врожденном дефекте нейтрофилов «страдает» прежде всего «респираторный взрыв» нейтрофилов.
Дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (G6PD)
Характеризуется нарушением продукции перекиси водорода и восприимчивостью к S. o,ureus, E. coli, аналогично проявлениям у пациентов с ХГБ. НСТ-тест нарушен, но тяжесть клинических проявлений меньше, чем при ХГБ.
При отсутствии лейкоцитарной миелопероксидазы, которая абсолютно необходима для внутриклеточного уничтожения бактерий, пациенты высоко восприимчивы к инфекционным возбудителям, вызывающим РФ.
Дефицит интегринов приводит к различным иммунологическим нарушениям. In vivo и in vitro нарушается хемотаксис гранулоцитов. In vitro нарушается прилипание клеток, хемилю- минисценция, индуцированная зимозаном. Нарушаются все виды цитотоксичности, так как отсутствуют нормальные межклеточные взаимодействия. Пациенты обычно страдают общими патогенными инфекциями, в том числе РФ.
В течение последнего года в отделе клинической иммунологии Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины МЧС России наблюдались 12 пациентов с рецидивирующим фурункулезом. Возраст пациентов колебался от 19 до 65 лет. 5 пациентов были членами одной семьи Д. и тесно общались, остальные не были родственниками. В семье Д. источником бактериальной инфекции предположительно была любимица всех членов семьи — собака, которая страдала рецидивирующим фурункулезом. Пациенты из семьи Д. нарушали правила личной гигиены: собака по очереди спала в их постелях. У 50 % обследованных пациентов выявлено достоверное увеличение антител к стрептококку. S. aureus, Str. viridans, Str. hemolyticus были идентифицированы в отделяемом из фурункулов, в 64 % случаев результаты микробиологических исследований были отрицательными. Уровень глюкозы в сыворотке крови был у всех пациентов в норме. Число обострений у наблюдаемых пациентов колебалось от 4 до 10 за 6 мес. До начала эпизодов рецидивирующего фурункулеза только у одной пациентки были частые гнойные заболевания ЛОР-органов, которые начались в раннем детстве (врожденный дефект нейтрофилов?). При каждом эпизоде обострения пациентам проводили хирургическое лечение и массивную антибиотикотерапию. При иммунологическом обследовании, включающем клинический анализ крови, определение параметров клеточного иммунитета, уровень цитокинов, функции нейтрофилов, продукцию иммуноглобулинов, в том числе субклассов IgG, были выявлены следующие особенности. У пациентов отмечали умеренную эозинофилию в периферической крови (8,2 ± 1,2 % при норме до 5 %). Вне обострения хронического рецидивирующего фурункулеза количество CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, CD25, CD95,
HLAП клеток не было изменено.
Наиболее информативные данные изучения параметров иммунитета у лиц с рецидивирующим фурункулезом представлены в таблице.
Как видно из представленных в таблице данных, у пациентов с рецидивирующим фурункулезом вне обострения отмечаются выраженные достоверные изменения продукции цитокинов — снижение индуцированной продукции №Ма, ^ 4,
TNFа, ^-8, №N7 и повышение спонтанной продукции TNFa, ^-8, №N7, что отражает хронический характер активации цитокинового звена иммунитета. Нарушение продукции Т-клеточно- го ростового фактора ^-2 говорит о персистен- ции возбудителя (повышение спонтанной продукции) и формировании вторичного иммуноде- фицитного состояния. У части пациентов существует аллергический компонент в воспалении, что известно и из данных литературы (группа «б» состояла из 4 человек). У обследованных был достоверно повышен sIgA, что говорит об активации иммунной защиты слизистых. Снижение адгезионной способности нейтрофилов и нарушение завершенности фагоцитоза дополняет картину иммунологических нарушений, выявленных в обследованной группе пациентов с рецидивирующим фурункулезом.
Фурункулы и карбункулы чаще всего нуждаются в хирургическом лечении — вскрытии и дренировании. Если используются антибиотики, то преимущественно пеницилиназа-резистентные, цефалоспорины, макролиды или флюорокиноло- ны, активные в отношении грамположительных микроорганизмов. Возбудителями бактериальных инфекций кожи у детей и у пациентов с диабетом чаще бывают грамотрицательные микробы, которые требуют применения цефалоспоринов второй или третьей генерации.
Staphylococcus aureus в 89,5 % случаев резистентен к пенициллину и ампициллину и чувствителен (93 %) к клоксациллину, цефалексину и кот- римоксазолу. Резистентность к эритромицину наблюдается в 18,7 %. При монотерапии [11] должны использоваться цефалоспорины.
Levy R. et al. [7] считают, что лечение витамином С (1 г в день) пациентов с нарушенной функцией нейтрофилов и рецидивирующим фурункулезом может дать положительные клинические результаты. Медикаментозное восполнение железа при его дефиците у пациентов с РФ приводит к тому, что удается продлить ремиссию между эпизодами до 6 мес. [2, 4, 8]. Использование отечественных иммуномодуляторов — ликопида (0,001 г 2 раза в день в течение 10 дней; 2 курса с перерывом в 10 дней) и полиоксидония (свечи по 0,006 г через день; курс — 10 свечей), введение антистафилококкового иммуноглобулина, препаратов октагама, пентаглобина, интраглобина позволяет достичь результатов в комплексной терапии фурункулеза. Интерферон у уменьшает частоту и тяжесть инфекций при рецидивирующем фурункулезе. Хотя в результате терапии бактерицидность нейтрофилов, связанная с индукцией свободных радикалов, не повышается, по-видимому, активируются другие защитные механизмы. Обычно интерферон у используется в дозе 60 мкг/м2 три раза в неделю. Массивная комбинированная терапия также включает переливания лейкоцитарных взвесей, что усиливает возможность собственных лейкоцитов пациента убивать бактерии. С целью увеличения числа и функциональной активности нейтрофилов в лечении пациентов с РФ используется гранулоци- тарный колониестимулирующий фактор ^- CSF).
