Читинская государственная медицинская академия, г. Чита
Изучена динамика цитокинов (И-1Р, Т^а, И-4) у 51 пациента с гипофункцией щитовидной железы. У больных с синдромом гипотиреоза значительно увеличивается содержание как провоспалительных, так и противовоспалительного цитокинов. Проведение заместительной гормональной терапии не всегда нормализует исследуемые показатели. Наибольшие изменения отмечены у пациентов с гипотиреозом и диастолической дисфункцией левого желудочка. (Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7, № 1. С. 44-47.)
Ключевые слова: диастолическая дисфункция левого желудочка, гипотиреоз, провоспалительные
и противовоспалительный цитокины.
В последние годы развитие сердечной недостаточности все чаще связывают с иммунологическими процессами [3]. В прогрессировании хронической сердечной недостаточности (ХСН) отводится важная роль таким цитокинам, как TNFa, IL-1a, IL-1P, IL-6 [5]. Эти цитокины вызывают нарушения тканевой микроциркуляции и гипоксию, провоцирующую активацию и накопление свободных радикалов. Как результат активируются циркулирующие макрофаги и моноциты с повышением синтеза провоспалительных цитокинов («цитокиновый взрыв») [4]. Цитокины усугубляют повреждение сердца, возникает эндотелиальная сосудистая дисфункция, что еще больше способствует усилению тканевой гипоксии и нарушению окислительных процессов [7]. Фактором активации цитокинов при ХСН является повышение активности симпато- адреналовой системы [4]. Возможным источником синтеза цитокинов при сердечной недостаточности могут быть «перенапряженные» кардиомиоциты. Экспериментальные исследования показали, что кардиомиоциты способны продуцировать TNFa. При этом количество цитокина находится в прямой зависимости от степени напряжения миокарда, оно тем больше, чем выше уровень конечного диастолического давления в левом желудочке (ЛЖ) [2].
Впервые связь TNFa и ХСН была установлена 1990 г. B. Levin et al. [8]. Ими было показано, что уровень TNFa в сыворотке крови больных с III-IV функциональным классом сердечной недостаточности на порядок выше, чем у здоровых людей. Отмечалось повышение активности TNFа у пациентов с более тяжелыми клиническими проявлениями, выраженной кахексией и повышенной активностью РААС. Анализ показал, что повышенные уровни циркулирующих цитокинов TNFa, ^-6 и растворимого рецептора TNFa ухудшают прогноз жизни больных с сердечной недостаточностью. По крайней мере, TNFa снижает сократительную способность миокарда, уменьшая сердечный выброс.
Гибель кардиомиоцитов является основой ремоделирования миокарда, снижения насосной функции и возникновения аритмий. Влияние TNFa на миокард осуществляется и через активацию металлопротеиназ, отвечающих за ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса [6]. Происходит повышение синтеза коллагена с утратой им поддерживающей функции и развитием гипертрофии, а затем развиваются дилатация желудочков и снижение показателей сократимости миокарда, проявляющееся диастолической дисфункцией (ДД). Таким образом, TNFa при сердечной недостаточности вызывает разнообразные эффекты: ремоделирование миокарда, отрицательное инотропное действие и сосудистую дисфункцию.
Рассматривая роль других цитокинов в формировании сердечной недостаточности, нельзя не учесть роль такого цитокина, как ^-1. ^-10 обладает способностью быстро подавлять функционирование кальциевых каналов кардиомиоцитов желудочков крыс, снижая на уровне транскрипции активность ответственных генов, подавляет
сократительную способность миокарда [4, 11]. IL-1? вызывает также гипертрофию кардиомиоцитов, в физиологических концентрациях подавляет экспрессию гена фосфоламбана, который является регулятором сократимости кардиомиоцитов [4]. В исследованиях последних лет показано, что TNFa и IL-1? обладают способностью нарушать функцию сердечной мышцы у больных с ожоговым, септическим шоками, при миокардитах, дилатационной кардиомиопатии, хроническом алкоголизме и других патологических состояниях.
Появились работы о роли противовоспалительных цитокинов, в частности IL-4, в патогенезе различных заболеваний. Под влиянием IL-4 стимулируется кислородный взрыв в лейкоцитах. Этот цитокин ингибирует функцию моноцитов, макрофагов и NK-лимфоцитов, блокируя спонтанную и стимулированную продукцию провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-4, TNFa и IFNy. Данных о влиянии IL-4 на сердечно-сосудистую систему крайне мало. Существуют данные о повышении уровня IL-4 у больных, перенесших острый инфаркт миокарда, осложнившийся ХСН I и II функциональных классов. У пациентов с острым отравлением алкоголем, имеющих транзиторные нарушения ритма, отмечено его значительное увеличение [1]. При оценке кардиогемодинамических показателей у этой группы больных выявлена тенденция к дилатации полости ЛЖ.
Исследования иммунного статуса больных с заболеваниями щитовидной железы (ЩЖ) выявили важную роль цитокинов в стимуляции аутоиммунного процесса. Так, IL-1 активирует внутритирео- идальные Т-лимфоциты и индуцирует развитие лимфоидной инфильтрации ЩЖ [10]. Цитокины IL-1 и TNFa влияют на тиреоидный метаболизм, ингибируя его. TNFa участвует в индукции аутоиммунного процесса, и клетки, продуцирующие этот цитокин, существенно активированы как при диффузном токсическом зобе, так и при аутоиммунном тиреоидите [9]. Существуют данные, что при нормальном содержании в крови тиреоидных гормонов TNFa выступает стимулятором тироксина, а при развитии гипертиреоза отмечается супрессия TNFa, тем более выраженная, чем выше уровень тиреоидных гормонов в сыворотке крови. Сведений об изменениях в цитокиновом статусе при поражениях сердца на фоне гипофункции ЩЖ не найдено.
Исходя из вышеперечисленного, представляет большой интерес динамика уровней цитокинов при синдроме гипотиреоза, осложнившимся развитием диастолической дисфункции левого желудочка (ДД ЛЖ).
Целью настоящей работы было определение содержания цитокинов
ТМЕа, 1Ь-1р и 1Ъ-4 у больных с гипотиреозом и диастолической дисфункцией левого желудочка
Обследован 51 пациент с гипофункцией ЩЖ. Средний возраст пациентов — 38,74 ± 10,53 года. Для выяснения роли цитокинов в развитии диастолической дисфункции при гипотиреозе все пациенты были разделены на 2 группы: 1 группа — без ДД, 2-я — с ДД ЛЖ. Контрольную группу составили 20 здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу. Всем пациентам проводили общеклиническое обследование, ЭхоКГ, верификацию диагноза (путем УЗИ ЩЖ и определения тиреоидного статуса для выявления ТТГ > 5,0 мкЕД/мл). Для количественного определения фактора TNFa, К-1Р и К-4 использовали реагенты для иммуноферментного анализа производства ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). Для нормализации данных проводили их логарифмическую трансформацию. Статистическую обработку данных проводили при помощи программы Biostаt, считая достоверными различия при р < 0,05.
Выявлено повышение содержания 1Ъ-1р в обеих группах больных (табл. 1). Так, в группе 1 до начала терапии уровень цитокина составлял 164,22 % (р < 0,001), через 2 недели проводимой заместительной гормональной терапии снижался, но был выше контрольного показателя на 44,8 % (р = 0,001). В группе больных гипотиреозом с ДД ЛЖ отмечено также значительное повышение содержания 1Ъ-1р. До лечения этот показатель превышал контроль на
% (р < 0,001), но уже через 14 дней уменьшался и не отличался от показателя здоровых лиц.
Интересная динамика прослеживалась в содержании ТМЕа. У больных гипотиреозом с ДД ЛЖ выявлен максимальный уровень цитокина — 159,8 % (р < 0,005), хотя у пациентов с нормальной диастолической функцией этот показатель тоже был выше нормы и составлял 144,51 % (р < 0,05). При повторном исследовании на фоне терапии выявлено снижение
данного показателя в обеих группах. Но если у пациентов с нормальной диастолической функцией ЛЖ снижение ТМЕа привело к полной нормализации его уровня (достижению уровня контроля), то у больных с гипофункцией ЩЖ и диагностированной ДД ЛЖ содержание ТМЕа резко уменьшилось и составило 41,86 % (р < 0,001) по сравнению со здоровыми лицами и 30,43 %
(р < 0,001) по сравнению с группой с нормальной функцией диастолы.
При анализе содержания противовоспалительного цитокина 1Ъ-4 выявлено превышение контрольного значения в группе без нарушения диастолической функции на 58,33 % (р < 0,001) до начала терапии и повышение его концентрация на фоне лечения на 65,06 % (р < 0,001). У больных гипотиреозом с ДД ЛЖ изначально отмечался высокий уровень 1Ъ-4 - 166,66 % (р < 0,001), через 2 недели заместительной терапии этот показатель незначительно снижался и составлял 164,42 % (р < 0,001).
Учитывая полученные результаты по динамике цитокинового статуса при гипотиреозе, целесообразно было проведение корреляционного анализа взаимосвязей содержания цитокинов и параметров кардиогемодинамики. У больных с синдромом гипотиреоза (табл. 2) выявлены прямые взаимосвязи уровня 1Ъ-1р с такими показателями структуры, как поздние потенциалы желудочков (ППЖ) и конечно-систолический размер (КСР) ЛЖ, а также с показателем развития ДД ЛЖ.
Концентрация 1Ъ-4 положительно коррелировала с параметрами толщины межжелудочковой перегородки, индексом относительной толщины стенки ЛЖ, толщиной задней стенки ЛЖ и показателем систолического укорочения. В тоже время отмечена отрицательная корреляционная связь с показателем размера правого желудочка.
Наиболее сильные и частые взаимосвязи отмечены между эхокардиографическими параметрами и содержанием ТМЕа. Так, прямые связи ТМЕа выявлены с КСР ЛЖ, конечным систолическим объемом ЛЖ, ДД ЛЖ. Отрицательная корреляционная связь средней силы наблюдалась у ТМЕа с фракцией выброса и систолическим укорочением.
Таким образом, у больных гипотиреозом отмечается повышение содержания исследованных провоспалительных и противовоспалительного ци- токинов. На фоне проводимой коррекции тиреоид- ного статуса не во всех случаях удалось достигнуть показателей контроля. Особенным разнообразием динамики отмечается содержание ТМЕа, при этом у больных с гипофункцией ЩЖ и ДД ЛЖ на фоне лечения уровень ТМЕа снижается ниже контрольных значений. Высокие уровни 1Ъ-1р и ТМЕа в группе без ДД ЛЖ, вероятнее всего, свидетельствуют о начавшемся патологическом процессе в миокарде, когда еще не выявлены изменения при допплеровском исследовании трансмитрального потока. Известно, что 1Ъ-1 вырабатывается миокардиальными клетками в ответ на повреждение и, в свою очередь, может повреждать кардиомиоциты. Улучшение показателей содержания цитокинов может быть связано с восстановлением эутиреоидного фона, при котором происходит нормализация функционального и структурного состояния кардиомиоцитов.
У больных гипотиреозом значительно повышены уровни цитокинов 1Ь-1р, 1Ъ-4, ТМЕа.
Проводимая заместительная гормональная терапия гипофункции щитовидной железы не всегда способствует нормализации содержания цитоки- нов.
При диастолической дисфункции левого желудочка отмечается наибольшее повышение цитокина ТМЕа, одного из возможных факторов, способствующих ремоделированию миокарда.
Алексеев С.А. Патогенетическое значение изменений процессов перекисного окисления липидов и уровня цитокинов в формировании острого алкогольного поражения сердца: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — Чита, 2004. — 22 с.
Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? // Сердечная недостаточность. — 2000. — Т. 1, № 4. — С. 135-138.
Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинп- ревращающего фермента // Кардиология. — 2001. — № 5. — С. 100-104.
Поскребышева А.С., Гриневич В.В., Смурова Ю.В. и др. Нейроиммуноэндокрин- ные взаимодействия в патогенезе хронической сердечной недостаточности // Усп. физиол. наук. — 2003. — Т. 34, № 3. — С. 3-20.
Ребров А.П., Сажина Е.Ю., Тома М.И. Эндотелиальная дисфункция и особенности изменения уровня цитокинов и С-реактивного белка у больных хронической сердечной недостаточностью // Росс. кардиол. ж. — 2005. — № 2. — С. 26-31.
Gurlek A., Kilickap M., Dandachi R. et al. Tumor necrosis factor-alpha in diastolic heart failure // Eur. J. Heart Fail. — 2000. — Vol. 2, suppl. 2. — P. 28/10381.
Levine B., Kalman J., Mayer L. et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure // New. Engl. J. Med. — 1990. — Vol. 323, № 4. — P. 236-241.
Mariotti S., del Prete G.F., Mastromauro C. et al. The autoimmune infiltrate of Basedow's disease: analysis of clonal level and comparison with Hashi- moto's thyroiditis // Exp. Clin. Endocrinol. — 1991. — Vol. 97, № 2-3. — P. 139-146.
Rasmussen A.K., Feldt-Rasmussen U., Bendtzen K. The effect of interleukin-1 on the thyroid gland // Autoimmunity. — 1993. — Vol. 16, № 2. — P. 141-148.
Weisensee D., Bereiter-Hahn J., Schoeppe W., Low-Friedrich I. Effects of cytokines on the contractility of cultured cardiac myocytes // Int. J. Immunopharma- col. — 1993. — Vol. 15, № 5. — P. 581-587.
The role of cytokines in the formation of diastolic dysfunction of the left ventricle
The dynamics of IL-ip, TNFa, and IL-4 was assessed in 51 patients suffering from hypofunction of thyroid gland. In patients with hypothyroidism proinflammatory as well as anti-inflammatory cytokines were significantly increased. Elevated cytokine levels couldn't be reversed effectively by the hormone substitution therapy. The most significant changes were found in patients with hypothyroidism and diastolic dysfunction of the left ventricle. (Cytokines and Inflammation. 2008. Vol. 7, № 1. P. 44-47.)
Key words: diastolic dysfunction of the left ventricle, hypothyroidism, proinflammatory and anti-inflammatory
