Чемич Микола Дмитрович Основні механізми розвитку антибіотикорезистентності.
Кафедра інфекційних хвороб з епідеміологією
Сумський державний університет, м. Суми
Вступ.
Основою дії антибактеріальних препаратів є призупинення життєдіяльності збудників внаслідок пригнічення специфічного для мікроорганізмів метаболічного процесу. Це відбувається в результаті зв'язування антибіотика з мішенню, в якості якої може виступати або фермент, або структурна молекула мікроорганізму.
Основна частина.
Резистентність мікроорганізмів до антибіотиків може бути природна та набута. Природна резистентність - постійна видова ознака мікроорганізмів і легко прогнозується. Вона характеризується відсутністю у мікроорганізмів мішені дії антибіотика або недоступності мішені внаслідок первинно низької проникності або ферментативної інактивації. При цьому антибіотики клінічно неефективні.
Набута стійкість - властивість окремих штамів бактерій зберігати життєздатність при тих концентраціях антибіотиків, які пригнічують основну частину мікробної популяції. Поява у бактерій набутої резистентності необов'язково супроводжується зниженням клінічної ефективності антибіотика. Формування резистентності у всіх випадках зумовлено генетично: отриманням нової генетичної інформації або зміною рівня експресії власних генів.
Відомі біохімічні механізми стійкості бактерій до антибіотиків (Сидоренко С.В., 2002; Страчунский Л.С., 2004): модифікація мішені дії, інактивація антибіотика, активне виведення антибіотика з мікробної клітини (еффлюкс), порушення проникності зовнішніх структур мікробної клітини, формування метаболічного «шунта».
Механізми стійкості окремих груп антибактеріальних препаратів можуть бути обумовлені різними чинниками.
Найбільш поширеним механізмом стійкості мікроорганізмів до ?-лактамів є їх ферментативна інактивація в результаті гідролізу одного з зв'язків ?-лактамного кільця ферментами ?-лактамазами. Описано понад 200 ферментів, що поділяються за основними властивостями:
субстратний профіль (здатність до переважного гідролізу тих чи інших ?-лактамів, наприклад, пеніцилінів або цефалоспоринів (або тих і інших);
локалізація генів що кодують (плазмідна або хромосомна). Ця характеристика визначає епідеміологію резистентності. При плазмідній локалізації генів відбувається швидке внутрішньо- і міжвидове поширення резистентності, при хромосомній - спостерігають поширення резистентного клону;
чутливість до використовуваних у медичній практиці інгібіторів: клавуланової кислоти, сульбактаму і тазобактаму.
Основним механізмом стійкості до аміноглікозидів є також їх ферментативна інактивація шляхом модифікації. Модифіковані молекули аміноглікозидів втрачають здатність зв'язуватися з рибосомами і пригнічувати біосинтез білка. Описано три групи АМФ, що здійснюють інактивацію аміноглікозидів шляхом їх зв'язування з різними молекулами: ААС – шляхом приєднання молекули оцтової кислоти, АРН - приєднання молекули фосфорної кислоти, нуклеотидил-або ANT - приєднання молекули нуклеотиду аденіну.
Провідним механізмом стійкості до хінолонів/фторхінолонів є модифікація мішеней - двох бактеріальних ферментів ДНК-гірази та топоізомерази IV, опосередковуючи конформаційні зміни в молекулі бактеріальної ДНК, необхідні для її нормальної реплікації. Кожен з ферментів складається з чотирьох субодиниць. ДНК-гіраза складається з двох gyrА і двох gyrB субодиниць (відповідні гени gyrА і gyrB). Топоізомераза IV - з субодиниць parC і parE (відповідні гени parC і parE). Гени обох ферментів локалізовані на бактеріальній хромосомі.
Основною мішенню дії макролідів, кетолідів і лінкозамідів є 50S субодиниця бактеріальної рибосоми. Незважаючи на відмінності в структурі, всі ці антибіотики мають загальну ділянку зв'язування з рибосомою. У більшості бактерій стійкість виникає в результаті метилування 23S-субодиниці рРНК. Відомо близько 20 генів (erm - erythromycin ribosome methylation), що кодують фермент метилазу, вони асоційовані з транспозонами і можуть локалізуватися як на плазмідах, так і на хромосомах. Метилази широко поширені серед багатьох аеробних та анаеробних грампозитивних і грамнегативних бактерій.
Активне виведення - механізм є найбільш поширеним серед грамнегативних і грампозитивних мікроорганізмів. Детермінанти резистентності зазвичай локалізовані на плазмідах, що забезпечує їх швидке внутрішньо- і міжвидове поширення. Частина генів і відповідні білки (TetA - TetE) поширені серед грамнегативних бактерій, інші (TetK, TetL) серед грампозитивних.
Механізм дії глікопептидів полягає в блокуванні завершальної стадії синтезу пептидоглікану шляхом зв'язування молекули антибіотика з кінцевими амінокислотами в бічному пептидному ланцюжку (D-аланін-D-аланін). Механізм стійкості до глікопептидів найбільш детально вивчений у ентерококів, він пов'язаний з синтезом бактеріями модифікованого бічного поліпептидного ланцюга.
Висновки. Таким чином, антибіотикорезистентність є основною проблемою в терапії інфекцій. Антибактеріальна терапія має бути фармакоекономічно обґрунтованою та повинна забезпечувати переваги як для пацієнта, так і стаціонару. Антибактеріальна терапія може застосовуватися в будь-яких лікувальних установах, але з обов’язковим врахуванням можливого збудника, його чутливості і стійкості, резистентності мікроорганізмів і можливого формування шпитальних штамів. Усе це вимагає зміни звичних підходів лікарів до проведення антибактеріальної терапії.