загрузка...
 
Интеграция сигнальных путей регуляции липидного обмена и воспалительного ответа М.И. Душкин, Е.Н. Кудинова, Я.Ш. Шварц
Повернутись до змісту

Интеграция сигнальных путей регуляции липидного обмена и воспалительного ответа М.И. Душкин, Е.Н. Кудинова, Я.Ш. Шварц

Научно-исследовательский институт клинической иммунологии,Научно-исследовательский институт терапии СО РАМН, Новосибирск

Обобщены данные последних 10 лет об участии ядерных гормональных рецепторов (ЯГР) в перекрестной регуляции генов воспаления и липидного обмена. Снижение экспрессии и функциональной активности ЯГР суперсемейств RAR, LXR, PPAR, FXR, митохондриальной 27-гидроксилазы, активация синтеза нестероидных продуктов мевалонатного пути в условиях острого воспалительного ответа обеспечивают прениляцию сигнальных белков, являются лимитирующим этапом синтеза провоспалительных цитокинов и специфического изменения липидного метаболизма. В условиях активации функциональной активности ЯГР реакция на воспалительный стимул изменяется. Кратко рассмотены данные об участие ЯГР в развитии атеросклероза, диабета и хронического воспаления. ЯГР и их лиганды играют ключевую роль в регуляции синтеза цитокинов и изменении липидного обмена при воспалении. (Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6, № 2. С. 18-25.)

Ключевые слова: воспаление, липидный обмен, ядерные гормональные рецепторы,атеросклероз, диабет.

Млекопитающие отвечают на различные ин­фекционные инвазии, травмы, аллергены спе­цифическими изменениями липидного обмена, приводящими в конечном итоге к сохранению энергетически важных субстратов в условиях пищевого голода и энергетического дефицита. Поэтому метаболические и иммунные пути регу­ляции имеют общие точки пересечения. Многие гормоны, цитокины, сигнальные белки, транс­крипционные факторы и биологически активные липиды могут функционировать как факторы, регулирующие энергетический и липидный об­мен и одновременно иммунный ответ. Регуляция интегральных путей метаболизма и иммунного ответа находится под контролем суперсемейства ядерных Х-рецепторов, названных впоследствии ядерными гормональными рецепторами (ЯГР) [17, 29]. Все 48 известных в настоящее время ЯГР имеют сходную структуру, включающую сайты связывания с лигандом и участок посадки на про- моторные или энхансерные участки ДНК. ЯГР являются лиганд-активируемыми транскрип­ционными факторами, которые обеспечивают транскрипционную активность малых липофильных сигнальных молекул. Условно ЯГР делят на 3 группы: 1) ЯГР, связывающие стероидные гормоны (т. е. рецепторы к половым гормонам и глюкокортикоидам); 2) ЯГР, для которых найдены эндогенные лиганды: оксистеролы — для Х-рецептора печени (семейство LXR), жирные кислоты и их окисленные метаболиты — для рецепторов активации пролиферации пероксисом (семейство PPAR), фарнезил и желчные кислоты для фарне- зилового Х-рецептора (FXR), ретиноиды — для ретиноидных Х-рецепторов (семейство RXR) и другие; 3) ЯГР, лиганды которых не обнаружены. Многие Х-рецепторы (LXR, PPAR и FXR) обра­зуют гетеродимеры с RXR, и поэтому некоторые фармакологические соединения, связываясь с оп­ределенным Х-рецептором, проявляют признаки активации RXR. Данные о структуре и функциях ЯГР в приложении к определенным тканям и клет­кам рассмотрены ранее [17, 29] и поэтому в данном обзоре не анализируются. Многие исследователи обратили внимание на возможное участие ЯГР в атерогенезе, снижении резистентности тканей к инсулину и развитии хронического воспаления, и эти данные будут коротко изложены далее.

В настоящем обзоре проанализированы совре­менные данные о роли ЯГР в синхронной регуляции транспорта и обмена липидов одновременно с экс­прессией генов, участвующих в развитии острого воспалительного ответа.

Острый воспалительный ответ вызывает спе­цифические изменения липидного обмена в крови, печени, жировой ткани и других органах и клетках организма [40]. Изменения липидного обмена у многих, если не у всех видов млекопитающих при инфекционном и асептическом воспалении харак­теризуются ростом уровня триглицеридов (ТГ), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) крови. Физиологический смысл роста ЛПОНП, вероятно, заключается в созда­нии первого барьера защиты от бактериальной и вирусной инвазии. Это утверждение основано на способности ЛПОНП эффективно связывать и инак- тивировать бактерии и вирусы [8, 57]. Различные воспалительные стимулы, такие как бактериаль­ные липополисахариды (ЛПС) и провоспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли а и ? (TNFa, TNF?), IL-1?, IL-6, интерферон а (IFN), лейкемия ингибирующий фактор (LIF), цилиарный нейротропный фактор (CNTF), ростовой фактор нервов (NGF), фактор активации тромбоцитов (PAF) и другие, — быстро (уже на 2-й час после введения) вызывают универсальную индукцию синтеза жирных кислот (ЖК) в печени и развитие у грызунов триглицеридемии, которая достигает максимума через 24 ч [40]. Многочисленные ис­следования свидетельствуют о том, что снижение функциональной активности ЯГР RXR, PPAR, LXR и FXR при остром воспалении является необходи­мым условием реализации системных изменений липидного метаболизма и иммунных реакций при воспалении на транскрипционном уровне [17]. По­казано, что введение ЛПС, TNF или IL-1 грызунам вызывает сходное снижение уровня белка и мРНК RXRa, RXR? и RXRy, PPARa и PPARy, LXRa, FXR, PXR и конститутивного андростанового рецептора (CXR) в различных органах и тканях [12, 13, 42]. Снижение экспрессии генов ЯГР сопровождается редукцией связывания ЯГР c соответствующими регуляторными участками ДНК: PPAR? — с DR-1,

LXR? — с DR-4 и FXR — с IR-1

Изменения липидного обмена при воспалении тканеспецифичны. В жировой ткани при воспале­нии происходит активация липолиза и мобилизация ЖК, которые утилизируются и эстерифицируются в печени, а затем в составе ЛПОНП секретируются в кровь. Некоторые механизмы активации липолиза реализуются на посттранскрипционном уровне за счет роста внутриклеточного цАМФ, фосфорилирования липазы и фосфопротеинов, мо­дифицирующих поверхность липидных включений и повышающих доступность ТГ для гидролиза [64]. Другие включают повышение уровня мРНК белкатранспортера ЖК и снижение экспрессии гена ацетил-КоА-синтазы. Эти события напрямую связаны со снижением активности PPARy и PPARa, кото­рые регулируют экспрессию генов, вовлеченных в депонирование ТГ в жировой ткани, включая гены Р2 адипоцитов, липопротеинлипазы, транслоказы ЖК, транспортного белка ЖК и ацил-КоА-синтазы [58]. В печени и других тканях бактериаль­ная инфекция или введение провоспалительных цитокинов вызывают резкое повышение синтеза и снижение окисления ЖК, что сопровождается ростом активности микросомальной, но спадом митохондриальной ацетил-КоА-синтазы [50]. В то же время воспалительные стимулы избирательно снижают экспрессию мембраносвязанных белков, транспортирующих поступающие из жировой ткани ЖК в митохондрии [50]. Другие механизмы включают снижение уровня мРНК и цитозольного белка, связывающего ЖК, который присутствует в печени, сердце и мускулах. В свою очередь, это способствует снижению доставки ЖК в митохонд­рии этих тканей. Интересно, что TNF не вызывает значительного повышения ключевых ферментов синтеза ТГ, что свидетельствует в пользу предпо­ложения об увеличении субстратного пула ЖК как основной причине усиления синтеза ТГ в печени при воспалении. Показано, что активация PPARy и PPARa индуцирует экспрессию ключевых ферментов окисления ЖК [29]. Вероятно, резкое снижение активности этих ЯГР при сепсисе лежит в основе торможения окисления ЖК в митохонд­риях печени, вызванного снижением экспрессии генов карнитин-пальмитоил-трансферазы-1 и скорости лимитирующих ферментов окисления ЖК [9]. В клетках сердца и скелетной мускулатуры наблюдается снижение утилизации ЖК и их митохондриального окисления, что сопровождается усилением накопления и утилизациии глюкозы как основного энергетического субстрата. Снижение уровня ЖК в этих тканях частично объясняется снижением уровня мРНК белков транспорта и связыванием ЖК и ацетил-КоА-синтазы при дей­ствии IL-1 и TNF [40]. В крови при введении живот­ным ЛПС и цитокинов наблюдается повышенный уровень ЛПОНП и низкий уровень апопротеина Е (апоЕ) в богатых ТГ липопротеинах, вызванный снижением уровня мРНК апоЕ в тканях [34]. В то же время известно, что у мышей с дефицитом FXR развивается триглицеридемия [59], а лиганды FXR стимулируют экспрессию гена апоЕ, который участ­вует в утилизации ЛПОНП. Поэтому снижение уровня апоЕ и повышение концентрации ТГ в крови при воспалении может быть следствием снижения активности FXR.

Холестериновый обмен при воспалении также претерпевает драматические изменения. Универ­сальной реакцией на введение ЛПС и провоспалительных цитокинов является повышение син­теза холестерина (ХС) в печени [26]. Повышение происходит в результате увеличения скорости транскрипции, экспрессии мРНК, синтеза бел­ковой массы и активности ключевого фермента синтеза ХС гидроксиметилглутарил-КоА-редук- тазы (ГМГ-КоА-редуктазы) [26]. Резкий рост ак­тивности ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, связан со снижением функции LXR, которые негативно регулируют экспрессию гена этого фермента [28]. Более того, обнаружено, что введение ЛПС животным сопровождается не только снижением функциональной активности LXR в печени, но также снижением активности и экспрессии гена митохондриальной 27-гидроксилазы, которая осуществляет синтез эндогенного агониста LXR 27-гидрокси-ХС [51]. Интересно, что экспрессия ГМГ-КоА-редуктазы под действием ЛПС проис­ходит независимо от присутствия ХС в диете или базального уровня активности фермента. Повыше­ние активности ГМГ-КоА-редуктазы не в полной мере отражается на росте уровня ХС в крови, т. к. одновременно ЛПС вызывает снижение экспрессии мРНК сквален-синтазы [52], осуществляющей цик­лизацию изопреноидов. Физиологический смысл повышения ГМГ-КоА-редуктазы и ингибирования сквален-синтазы заключается в создании условий для увеличения внутриклеточного пула нестероид­ных продуктов мевалонатного пути, таких как фар- незил и геранилгеранил, предшественников син­теза ретиноидов, долихолов, убихинона. Известно, что долихолы необходимы для гликозилирования белков, синтез которых растет в результате острого воспалительного ответа. Фарнезил и геранилгеранил используются в реакциях пренилирования ядерных ламинов, малых G-белков и протеинки- наз, что обеспечивает их интеграцию в мембраны и проявление функциональной активности [63]. В условиях передачи воспалительного сигнала ак­тивация NF-кB происходит через малые G белки (Ras-Rho), которые должны быть предварительно пренилированы. Исходя из этих представлений, противовоспалительное действие ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы статинов объясняется ингибированием пренилирования малых G-белков [23]. Острое воспаление вызывает также характерные изменения, направленные на снижение катаболиз­ма ХС и его экскреции в печени за счет снижения экспрессии мРНК и активности ключевых фермен­тов синтеза желчных кислот CYP7A1, CYP27A1 и CYP7B1 [51]. Вирусные и бактериальные инфекции ассоциируются с печеночным холестазом, который

является следствием снижения транспорта и вы­ведения желчи.

Механизмы развития холестаза при воспалении включают снижение экспрессии белков-транс­портеров органических анионов, вовлеченных в процесс внутриклеточного накопления желчных кислот и снижения активности насосов экспорта желчи на поверхности желчных протоков [35]. Снижается также уровень мРНК ABCG5 и ABCG8 АТФ-зависимых кассетных транспортеров, осу­ществляющих секрецию ХС в желчь [41]. Совместно с RXR и FXR LXR контролируют экспрессию гена ключевого фермента синтеза желчных кислот 7-а-гидроксилазы и белков, участвующих в транс­порте холестерина и желчных кислот в желчь [51]. Воспаление вызывает также изменения метабо­лизма ЛПВП, направленные на снижение уровня ЛПВП и апоА1. Формируются так называемые ЛПВП острой фазы, которые имеют больший, чем ЛПВП3 размер, насыщены свободным ХС, ТГ, сфингомиелином и ЖК [55]. На участие ЯГР в регуляции обмена ЛПВП указывают данные о способности ЯГР регулировать экспрессию апоА! и других апопротеинов [17]. Известно также, что активация LXR в различных клетках приводит к увеличению обратного транспорта ХС из клеток при участии ЛПВП в результате повышения экспрессии и синтеза АВСА1 транспортеров ХС и скевинджеррецепторов класса В1 для ЛПВП [2121].

Парадоксально, но менее всего в литературе представлены данные о механизмах изменения липидного обмена в клетках иммунной системы при воспалении. На модели асептического перитонеального воспаления у мышей нами было показано драматическое усиление синтеза ТГ, ХС, эфиров холестерина (ЭХС) и фосфолипидов и образование липидных включений в макрофагах с максимумом через 18 ч после введения зимозана [3]. Макрофаги, полученные из воспалительного экссудата, ха­рактеризовались увеличением захвата нативных ЛПНП и снижением захвата ацетилированных ЛПНП скевенджер-рецепторами класса AI. Этот эффект был воспроизведен in vitro при действии TNF, IFN и IL-1 [4, 7]. Накопление ТГ и ХС в клет­ках макрофагальных линий in vitro под влиянием ЛПС было подтверждено в работах двух незави­симых групп зарубежных исследователей [31, 54]. В экспериментах на макрофагальной линии J774 было показано также, что ЛПС и цитокины сни­жают экспрессию мРНК белков ABCA1 и ABCG1, участвующих в мобилизации ХС из клеток [41].

Данные об участии ЯГР в регуляции липидного обмена при остром воспалении суммированы в табл. 1. На основании этих данных можно заклю­чить, что большая часть системных изменений липидного обмена при острой воспалительной реакции обусловлена регуляторным снижением функциональной активности ЯГР.

В то же время обнаружено, что синтетические агонисты PPARy проявляют репрессивный эф­фект на гены воспаления путем репрессии транскрипционных факторов AP-1, NF-кВ и STAT-1 [37] в макрофагах, Т-лимфоцитах, эндотелиальных и гладкомы- шечных клетках. Лиганды RXR, образуя гетеродимеры с другими ЯГР, могут потенцировать их противовоспалительное действие. Поэтому совместное введение 9-ILис-ретиноидной кислоты (лиганд для RXR) с лигандами LXR и PPARy приводило к добавочному снижению ЛПС-индуцированной экспрессии металлопротеиназ в макрофагах [39]. Интересно, что полное выключение регулятор- ных функций некоторых ЯГР не приводит к гипертрофированно­му воспалительному ответу на стимул. Вирусная или бактери­альная инфекция снижает уро­вень мРНК LXR в макрофагах и накопление внутриклеточного ХС [16]. Но у мышейнокаутов по LXR наблюдается тотальный апоптоз и неспособность продуцировать цитокины в макрофагах в ответ на развитие инфекционного вос­паления [38].

Изменение функциональной активности ЯГР является необходимым условием и для осуществления регуляции экспрессии разнообразных цитокинов и воспалительных медиаторов. Показано, что агонисты LXR и PPAR — оксистеролы и окисленные метаболиты жирных кислот, соответственно, стимулируя активность этих транскрипционных факторов в имунных клетках, ингибируют экспрессию генов воспаления. Данные, полученные в серии работ нашей лаборатории, показали, что натуральные лиганды LXR оксистеролы обладают строго иимунодепрессивным эффектом, снижая функции макрофагов и лимфоцитов [5, 6, 25]. Более того, было обнаружено, что необходимым услови­ем возникновения толерантности макрофагов к ЛПС является повышение внутриклеточной кон­центрации 27- и 25-гидрокси-ХС [1, 2]. Позднее в исследованиях влияния синтетических агонистов LXR, проведенных за рубежом, было показано, что активация LXR строго ингибирует ЛПС-индуцированную экспрессию генов тканевого фактора, TNF, IL-1, мембранного рецептора ЛПС TLR-4 и остеопонтина в макрофагах, репрессируя сигналь­ные пути NF-кВ [53, 60]. Напротив, ингибирование LXR приводит к обратной реакции, т. е. к актива­ции экспрессии провоспалительных медиаторов.

Участие ЯГР в регуляции липидного обмена при остром воспалительном процессе

Таблица 1 Вовлечение ЯГР в развитие атеросклероза, хронического воспаления и резистентности к инсулину

 

Примечание. AP2 — Р2 адипоцитов; ЛПЛ — липопротеинлипаза; ЖКТБ — транспортный белок ЖК; ЖКТ — транслоказа ЖК; АКС — ацетил-КоА-синтаза; С-ЖКСБ — сердечный ЖК-связывающий белок; КПТ — карнитин-пальмитоил-транс- фераза; ФТБ — фосфолипид-транспортный белок; МДР-2 — белок-2 мно­жественной лекарственной резистентности; МГП — малый гетеродимерный партнер; СР-В1 — скавенджер рецепторы класса В типа 1; Т — повышение; 4 — снижение.

В настоящее время атеро­склероз рассматривается с по­зиций хронического воспаления в субэндотелиальном пространстве сосудов, которое сопровождается дисфункцией эндотелия, миграцией ЛПНП и мо­ноцитов, окислительной модификацией ЛПНП и трансформацией макрофагов в пенистые клетки [32]. Одними из ведущих факторов развития этого заболевания являются атерогенные изменения липидного обмена, вызванные воспалительными стимулами, которые включают снижение уровня ЛПВП и транспорта ХС из периферических клеток в печень, снижение клиренса ЛПОНП и ЛПНП, депрессию трансформации ХС в желчные кислоты и накопление липидов в различных типах кле­ток, включая макрофаги. Длительные изменения липидного обмена при системном воспалитель­ном процессе создают условия для проявления локального хронического воспаления в сосудах, т. е. к развитию атеросклероза, имеющего вол­нообразное течение. Известно, что все изоформы семейств PPAR и LXR экспрессируются в клетках атеросклеротических сосудов, включая эндотелиальные, гладкомышечные, моноциты/макрофаги и Т-лимфоциты [32]. Липиды, аккумулирующиеся в бляшке (окисленные производные холестерина, фосфолипидов и жирных кислот), могут выступать в качестве естественных лигандов ЯГР, значи­тельно модифицируя их активность. Окисленные фосфолипиды ЛПНП могут активировать PPARa в эндотелии, вызывая гиперэкспрессию таких атерогенных воспалительных медиаторов, как МСР-1 и IL-8 [46]. Показано, что 15d-простагландин J2 и некоторые формы окисленной линолевой кислоты 9- и 13(S)-HODE являются лигандами PPAR?, а 27-, 24-, 22(R)- 24(S)25-эпокси-ХС могут активиро­вать LXR. В зависимости от активности PPARa на поверхности эндотелия экспрессируются адге­зионные молекулы, в частности, сосудистые хемо- аттрактантные молекулы (VCAM), необходимые для миграции лейкоцитов в субэндотелиальное пространство. Синтетические агонисты PPARa подавляют активацию фактором NF-кB промотора VCAM, но не оказывают эффекта на экспрессию №N7 или освобождение хемокина МСР-1, специ­фичного для моноцитов. Обнаружено, что синтети­ческие и естественные агонисты PPARa способны повышать экспрессию NO-синтазы и уровень NO, снижать секрецию тромбина и эндотелина, вы­званную окисленными ЛПНП [49], предотвращая, таким образом, эндотелиальную дисфункцию. Активаторы PPARy также являются потенци­альными вазодилятаторами, так как ингибируют спонтанную и инсулин-зависимую экспрессию эндотелина-1 и повышают уровень NO в эндоте­лии [15]. Лиганд PPARy росиглитазон снижает артериальное давление и проявления дисфункции эндотелия у гипертензивных крыс [36]. В последние годы стало известно, что PPARy вовлечен также в регуляцию пролиферации и миграции клеток. Показана роль этого транскрипционного фактора в индукции фактора роста сосудов (VEGF) [33],что может иметь отношение к развитию васкуля- ризации атероматозных бляшек. В то же время обнаружено, что росиглитазон ингибирует рост и пролиферацию гладкомышечных клеток через рост уровня циклин-связанного киназного инги­битора р27 и снижения фосфорилирования белка ретинобластомы [14]. В макрофагах активаторы PPARa и PPARy препятствуют накоплению ХС и других липидов, стимулируя апоА1- и АВСА1- зависимый транспорт ХС из клеток и редуцируя синтез ЭХС [18]. Генетические исследования по­лиморфизма гена PPARa доказывают ассоциацию между некоторыми вариантами этого рецептора и риском коронарного атеросклероза и ишемической болезни сердца [27]. Однако, изучение участия PPARa в развитии атеросклероза на мышиных моделях привело к противоречивым результатам. Дефицит PPARa у мышей-нокаутов по апоЕ про­являлся в снижении резистентности к инсулину и в редукции развития атеросклероза [61]. В добав­ление, введение ципрофибрата (агониста PPARa) апоЕ-дифицитным мышам приводило к увеличе­нию уровня проатерогенных липопротеинов и к индукции развития атеросклероза [30]. В других исследованиях, напротив, фенофибрат значитель­но снижал развитие атеросклероза у апоЕ-нока- утированных мышей, получавших обогащенную холестерином диету [24]. Исследования PPARy на мышах, дефицитных по рецептору ЛПНП, в целом свидетельствуют о том, что активация этого ре­цептора в стенке артерий приводит к торможению развития атеросклероза [20]. Интересный подход был использован для выяснения роли в атерогенезе макрофагов с отсутствием PPARp. Трансплантация костного мозга, полученного у мышей с дефектом PPARp, апоЕ-дефицитным мышам приводила к ин- гибированию развития атеросклероза [44]. В то же время влияние агонистов PPARp на атеросклероз остается слабо изученным, хотя показано, что ли- ганд PPARp GW1516 улучшает липидный профиль при ожирении обезьян. Li A.C. et аl. [47] исследова­ли влияние лигандов PPARa, PPARy и PPARp на развитие атеросклероза у «нокаутированных» мы­шей, лишенных рецептора ЛПНП. Лиганд PPARa GW7647 и лиганды PPARy росиглитазон и GW7845 оказывали антиатерогенный эффект, в то время как лиганд PPARp не изменял площадь поражения аорты атеросклерозом. Среди эффектов агонистов PPARa и PPARy были улучшение липидного про­филя плазмы и повышение чувствительности к инсулину, чего не наблюдалось при использовании лиганда PPARp. Агонисты всех трех рецепторов, в том числе PPARp, снижали остроту проявления воспаления в артериальной стенке. Активация и PPARa и PPARy подавляла образование пенис­тых клеток из макрофагов. Недавно было пока­зано, что нокаут гена PPARy вызывает усиление атеросклероза у мышей C57Bl, дефицитных по рецептору ЛПНП, что сочетается с повышением уровня миграции макрофагов и экспрессии хемо- кинового рецептора CCR2 [10]. Таким образом, антиатерогенный эффект PPARa и PPARy включает комплекс механизмов: системное снижение уровня липидов, снижение инсулиновой резистентности, ингибирование миграции макрофагов и накопления в сосудах пенистых клеток. LXRa и LXR? прини­мают не менее важное участие в атерогенезе. Как известно, генетический дефект 27-гидроксилазы, приводящий к снижению уровня 27-гидрокси-ХС, лиганда LXR, проявляется в образовании ксантом на коже и раннем развитии коронарного атеро­склероза. Прямым доказательством участия LXR в атерогенезе являются данные по использованию агониста этого рецептора GW3965, который снижал на 50 % площадь атеросклеротического поражения сосудов у мышей, дефицитных по апоЕ и рецептору для ЛПНП [39]. Редукция развития атеросклероза у мышей наблюдалась также при использовании агониста RXR LG268, активирующего образование димеров LXR/RXR, FXR/RXR и PPAR/RXR [19]. Предполагается, что антиатерогенный эффект этих агонистов реализуется через индукцию АВСА-1, усиливающую выведение ХС из клеток, репрессию воспалительных генов в макрофагах и снижение синтеза ХС, опосредованное промотора­ми SREBP-1c и FAS.

Таблица 2 Механизмы защитного эффекта лигандов ЯГР при атеросклерозе, диабете и хроническом воспалении

 

ЯГР играют важную роль в регуляции липидного обмена и воспалительного ответа в жировых клет­ках, которые, по многим характеристикам, имеют сходство с макрофагами, экспрессируя похожие гены, в частности, TNF [62]. Сходные механизмы регуляции метаболических путей в этих клетках имеют прямое отношение к развитию хронического воспаления и развитию резистентности к инсули­ну при ожирении и X-синдроме. С одной стороны, ожирение ассоциируется с хроническим вялоте­кущим воспалительным процессом, а с другой — с нарушением передачи сигнала инсулина в клетках. Инсулиновый сигнал реализуется при стимуляции фосфорилирования инсулинового рецептора и некоторых субстратов, включая семейство инсу- лин-рецепторных субстратов (ИРС). Показано, что TNF и повышение уровня ЖК ингибируют фосфорилирование сериновых остатков ИРС [62]. Это, в свою очередь, приводит к снижению ассоци­ации ИРС с инсулиновым рецептором и снижению связывания с ним инсулина. Жировые клетки и макрофаги жировой ткани активно продуцируют TNF в ответ на воспалительные стимулы. Поэтому сочетание хронического воспаления (например, ревматоидного артрита и гепатита С) и ожирения рассматривается как фактор риска развития диа­бета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний [11, 56]. Значение ЯГР в развитии толерантности к инсулину прямо демонстрируют данные о том, что агонисты PPAR [48] и LXR [43] повышают транспорт глюкозы в клетки, снижая уровень ЖК и ингибируя провоспалительные сигналы.

В последние годы в литературе появилась серия работ, посвященных разнообразным фармаколо­гическим эффектам и клиническому применению агонистов ЯГР. К настоящему времени синтезиро­ваны лиганды для 3 изоформ PPAR (a, ? и у), LXRa и RXR [45], хотя в клинике используются только лиганды PPARa и PPARy. Фибраты, активаторы PPARa, используются для коррекции липидного и апопротеинового обмена с целью снижения уровня ТГ и повышения уровня ЛПВП. Лиганды PPARy класса тиазолидиндионов, такие как росиглитазон и пиоглитазон, повышают инсулин-зависимое накопление глюкозы и успешно применяются при диабете 2 типа. Активация PPAR? приводит к активации жирового обмена, которая сопровож­дается снижением прибавки в весе, снижением уровня ТГ и ростом уровня ЛПВП, а также буль- шим, чем при применении фибратов, повышением чувствительности к инсулину. Основные изучен­ные механизмы фармакологического действия лигандов ЯГР представлены в табл. 2. Многие из представленных в табл. 2 механизмов подтверж­дены клиническими исследованиями. Таким образом, можно заключить, что ЯГР являются классическими фармакологическими мишенями в восстановлении сигнальных путей регуляции функций и метаболизма клеток, и дальнейшая расшифровка этих функций является одной из самых интригующих проблем современной био­логии и медицины.

Работа выполнена при поддержке РФФИ, грант 06-04-48273.

ЛИТЕРАТУРА

Душкин М.И.,Хощенко О.М., Кудимова Е.Н., Шварц Я.Ш. Влияние оксистеролов и аторвастатина на ЛПС-индуцированную секрецию фактора некроза опухоли и интерлейкина-10 макрофагами мыши // Бюлл. эксп. биол. мед. — 2006. — Т. 141, № 2. — С. 194-197.

Душкин М.И., Верещагин Е.Е., Гребенщиков А.Ю. и др. Влияние оксистеролов на экспрессию генов воспалительных цитокинов и их содержание в макрофа­гах, толерантных к эндотоксину // Бюлл. эксп. биол. мед. — 1999. — Т. 127, № 1. — С. 71-74.

Душкин М.И., Корнюш Е.Н., Поляков Л.М. и др. Биосинтез липидов и мета­болизм нативных и ацетилированных липопротеидов низкой плотности в макрофагах, стимулированных зимозаном in vivo и in vitro // Биохимия. — 1992. — Т. 57, № 8. — С. 1181-1191.

Душкин М.И., Перминова О.М., Сафина А.Ф., Вольский Н.Н. Влияние цитокинов на липидный обмен в макрофагах // Ж. микробиол. эпидемиол. иммуноби- ол. — 2004. — № 6. — С. 52-56.

Душкин М.И., Шварц Я.Ш., Вольский Н.Н. и др. Иммунодепрессивный эффект оксистеролов // Иммунология. — 1998. — № 1. — С. 21-24.

Мусатов М.И., Душкин М.И., Вольский Н.Н. и др. Влияние окисленных произ­водных холестерина на лимфокинстимулированную дифференцировку мак­рофагов и первичную аллогенную смешанную культуру лимфоцитов человека // Бюлл. эксп. биол. мед. — 1997. — Т. 124, № 12. — С. 655-657.

Перминова О.М., Вольский Н.Н., Душкин М.И. Влияние цитокинов на мета­болизм холестерина в макрофагах // Система цитокинов: теоретические и клинические аспекты / Под ред. В.А. Козлова, С.В. Сенникова. — Новосибирск, 2004. — С. 109-121.

Шварц Я.Ш., Душкин М.И. Формирование эндотоксин-липопротеиновых ком­плексов как фактор атерогенеза: ассоциация с гиперлипидемиями и с актив­ностью лецитин-холестерин-ацилтрансферазы // Биохимия. — 2002. — Т. 67, № 7. — С. 901-907.

Andrejko K.M., Deutschman C.S. Altered hepatic gene expression in fecal perito­nitis: changes in transcription of gluconeogenic, beta-oxidative, and ureagenic genes // Shock. — 1997. — Vol. 7. — P. 164-169.

Babaev V.R., Yancey P.G., Ryzhov S.V. et al. Conditional knockout of macrophage PPARgamma increases atherosclerosis in C57BL/6 and low-density lipoprotein receptor-deficient mice // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2005. — Vol. 25, № 8. — P. 1647-1653.

Bahtiyar G., Shin J.J., Aytaman A. et al. Association of diabetes and hepatitis C infection: epidemiologic evidence and pathophysiologic insights // Curr. Diab. Rep. — 2004. — Vol. 4, № 3. — P. 194-198.

Beigneux A.P., Moser A.H., Shigenaga J.K. et al. Reduction in cytochrome P-450 enzyme expression is associated with repression of CAR (constitutive androstane re­ceptor) and PXR (pregnane X receptor) in mouse liver during the acute phase response // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2002. — Vol. 293, № 1. — P. 145-149.

Beigneux A.P., Moser A.H., Shigenaga J.K. et al. The acute phase response is associated with retinoid X receptor repression in rodent liver // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275, № 21. — P. 16390-16399.

Bruemmer D., Yin F., Liu J. et al. Regulation of the growth arrest and DNA damage-in- dud ble gene 45 (GADD45) by peroxisome proliferator-activated receptor in vascular smooth muscle cells// Circ. Res. — 2003. — Vol. 93, № 4. — P. e38-e47.

Calnek D.S., Mazzella L., Roser S. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands increase release of nitric oxide from endothelial cells // Arterio­scler. Thromb. Vasc. Biol. — 2003. — Vol. 23, № 1. — P. 52-57.

Castrillo A., Joseph S.B., Vaidya S.A. et al. Crosstalk between LXR and toll-like receptor signaling mediates bacterial and viral antagonism of cholesterol me­tabolism // Mol. Cell. — 2003. — Vol. 12, № 4. — P. 805-816.

Chawla A., Repa J.J., Evans R.M., Mangelsdorf D.J. Nuclear receptors and lipid physiology: opening the X-files // Science. — 2001. — Vol. 294, № 5548. — P. 1866-1870.

Chinetti G., Lestavel S., Fruchart J.C. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha reduces cholesterol esterification in macrophages // Circ. Res. — 2003. — Vol. 92, № 2. — P. 212-217.

Claudel T., Leibowitz M.D., Fievet C. et al. Reduction of atherosclerosis in apoli- poprotein E knockout mice by activation of the retinoid X receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. — Vol. 98, № 5. — P. 2610-2615.

Collins A.R., Meehan W.P., Kintscher U. et al. Troglitazone inhibits formation of early atherosclerotic lesions in diabetic and nondiabetic low density lipoprotein receptor-deficient mice // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2001. — Vol. 21, № 3. — P. 365-371.

Costet P., Luo Y., Wang N., Tall A.R. Sterol-dependent transactivation of the ABC1 promoter by the liver X receptor/retinoid X receptor // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275, № 36. — P. 28240-28245.

Cunard R., Eto Y., Muljadi J.T. et al. Repression of IFN-gamma expression by peroxi­some proliferator-activated receptor gamma // J. Immunol. — 2004. — Vol. 172, № 12. — P. 7530-7536.

Diomede L., Albani D., Sottocorno M. et al. In vivo anti-inflammatory effect of statins is mediated by nonsterol mevalonate products // Arterioscler. Vasc. Biol. — 2001. — Vol. 21, № 8. — P. 1327-1332.

Duez H., Chao Y.S., Hernandez M. et al. Reduction of atherosclerosis by the peroxi­some proliferator-activated receptor alpha agonist fenofibrate in mice // J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277, № 50. — P. 48051-48057.

Dushkin M.I., Schwartz Y.S., Volsky N. et al. Effects of oxysterols upon macrophage and limphocyte functions in vitro // Prostaglandins Other Lipid Mediat. — 1998. — Vol. 55, № 4. — P. 219-236.

Feingold K.R., Pollock A.S., Moser A.H. et al. Discordant regulation of proteins of cholesterol metabolism during the acute phase response // J. Lipid Res. — 1995. — Vol. 36, № 7. — P. 1474-1482.

Flavell D.M., Jamshidi Y., Hawe E. et al. Peroxisome proliferators-activated receptor alpha gene variants influence progression of coronary atherosclerosis and risk of coronary artery disease // Circulation. — 2002. — Vol. 105, № 12. — P. 1440-1445.

Forman B.M., Ruan B., Chen J. et al. The orfan nuclear receptor LXRalpha is posi­tively and negatively regulated by distinct products of mevalonate metabolism // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1997. — Vol. 94, № 20. — P 10588-10593.

Francis G.A., Fayard E., Picard F., Auwerx J. Nuclear receptors and the control of metabolism. // Annu. Rev. Physiol. — 2003. — Vol. 65. — P. 261-311.

Fu T., Kashireddy P., Borensztajn J. The peroxisome-proliferator-activated receptor agonist ci pro fi brate severely aggravates hypercholesterolemia and accelerates the development of atherosclerosis in mice lacking apolipoprotein E // Biochem. J. — 2003. — Vol. 373, pt. 3. — P. 941-947.

Funk J.L., Feingold K.R., Moser A.H., Grunfeld C. Lipopolysaccharide stimulation of RAW 264.7 macrophages induces lipid accumulation and foam cell formation // Atherosclerosis. — 1993. — Vol. 98, № 1. — P. 67-82.

Getz G.S. Thematic review series: the immune system and atherogenesis. Immune function in atherogenesis // J. Lipid Res. — 2005. — Vol. 46, № 1. — P. 1-10.

Goetze S., Eilers F., Bungenstock A. et al. PPAR activators inhibit endothelial cell migration by targeting Akt // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2002. — Vol. 293, № 5. — P. 1431-1437.

Hardardyttir I., Sipe J., Moser A.H. et al. LPS and cytokines regulate extra hepatic mRNA levels of apolipoproteins during the acute phase response in Syrian ham­sters // Biochim. Biophys. Acta. — 1997. — Vol. 1344, № 3. — P. 210-220.

Hartmann G., Cheung A.K., Piquette-Miller M. Inflammatory cytokines, but not bile acids, regulate expression of murine hepatic anion transporters in endotoxemia // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2002. — Vol. 303, № 1. — P. 273-281.

Iglarz M., Touyz R.M., Amiri F. et al. Effect of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha and -gamma activators on vascular remodeling in endothelin- dependent hypertension // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2003. — Vol. 23, № 1. — P. 45-51.

Jiang C., Ting A.T., Seed B. PPAR-gamma agonists inhibit production of monocyte inflammatory cytokines // Nature. — 1998. — Vol. 391, № 6662. — P. 82-86.

Joseph S.B., Bradley M.N., Castrillo A. et al. LXR-dependent gene expres­sion is important for macrophage survival and the innate immune response // Cell. — 2004. — Vol. 119, № 2. — P. 299-309.

Joseph S.B., McKilligin E., Pei L. et al. Synthetic LXR ligand inhibits the develop­ment of atherosclerosis in mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2002. — Vol. 99, № 11. — P. 7604-7609.

Khovidhunkit W., Kim M.-S., Memon R.A. et al. Effects of infection and inflam­mation on lipid and lipoprotein metabolism: mechanisms and consequences to the host // J. Lipid Res. — 2004. — Vol. 45, № 7. — P. 1169-96.

Khovidhunkit W., Moser A.H., Shigenaga J.K. et al. Endotoxin down-regulates ABCG5 and ABCG8 in mouse liver and ABCA1 and ABCG1 in J774 murine mac­rophages: differential role of LXR // J. Lipid Res. — 2003. — Vol. 44, № 9. — P. 1728-1736.

Kim M.S., Shigenaga J., Moser A. et al. Repression of farnesoid X receptor dur­ing the acute phase response // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278, № 11. — P. 8988-8995.

Laffitte B.A., Chao L.C., Li J. et al. Activation of liver X receptor improves glu­cose tolerance through coordinate regulation of glucose metabolism in liver and adipose tissue // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2003. — Vol. 100, № 9. — P. 5419-5424.

Lee C.H., Chawla A., Urbiztondo N. et al. Transcriptional repression of athero­genic inflammation: modulation by PPARdelta // Science. — 2003. — Vol. 302, № 5644. — P. 453-457.

Lee C.H., Olson P., Evans R.M. Minireview: lipid metabolism, metabolic diseases, and peroxisome proliferator-activated receptors // Endocrinology. — 2003. — Vol. 144, № 6. — P. 2201-2207.

Lee H., Shi W., Tontonoz P. et al. Role for peroxisome proliferator-activated recep­tor alpha in oxidized phospholipid-induced synthesis of monocyte chemotactic protein-1 and interleukin-8 by endothelial cells // Circ. Res. — 2000. — Vol. 87, № 6. — P. 516-521.

Li A.C., Binder C.J., Gutierrez A. et al. Differential inhibition of macrophage foam- cell formation and atherosclerosis in mice by PPARalpha, beta/delta, and gamma // J. Clin. Invest. — 2004. — Vol. 114, № 11. — P. 1564-1576.

Maeda K., Cao H., Kono K. et al. Adipocyte/macrophage fatty acid binding proteins control integrated metabolic responses in obesity and diabetes // Cell Metab. — 2005. — Vol. 1, № 2. — P. 107-119.

Martin-Nizard F., Furman C., Delerive P. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor activators inhibit oxidized low-density lipoprotein-induced endothelin-1 secretion in endothelial cells // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2002. — Vol. 40, № 6. — P. 822-831.

Memon R.A., Feingold K.R., Moser A.H. et al. Regulation of fatty acid transport protein and fatty acid translocase mRNA levels by endotoxin and cytokines // Am. J. Physiol. — 1998. — Vol. 274, 2 pt. 1. — P. E210-E217.

Memon R.A., Moser A.H., Shigenaga J.K. et al. In vivo and in vitro regulation of sterol 27-hydroxylase in the liver during the acute phase response. Potential role of hepatocyte nuclear factor-1 // J. Biol. Chem. — 2001. — Vol. 276, № 32. — P. 30118-30126.

Memon R.A., Shechter I., Moser A.H. et al. Endotoxin, tumor necrosis factor, and interleukin-1 decrease hepatic squalene synthase activity, protein, and mRNA levels in Syrian hamsters // J. Lipid Res. — 1997. — Vol. 38, № 8. — P. 1620-1629.

Ogawa D., Stone J.F., Takata Y. et al. Liver x receptor agonists inhibit cytokine-in- duced osteopontin expression in macrophages through interference with activator protein-1 signaling pathways // Circ Res. — 2005. — Vol. 96, № 7. — P. e59-67.

Oiknine J., Aviram M. Increased susceptibility to activation and increased uptake of low density lipoprotein by cholesterol-loaded macrophages // Arterioscler. Thromb. — 1992. — Vol. 12, № 6. — P. 745-753.

Pruzanski W., Stefanski E., de Beer F.C. et al. Comparative analysis of lipid composition of normal and acute-phase high density lipoproteins // J. Lipid Res. — 2000. — Vol. 41, № 7. — P. 1035-1047.

Sattar N., McCarey D.W., Capell H., McInnes I.B. Explaining how «high-grade» systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis // Circula­tion. — 2003. — Vol. 108, № 24. — P. 2957-2963.

Schwartz Y.Sh., Dushkin M.I., Kuznetsova I.S. Chronic endotoxinemia enhances atherogenesis // J. Endotoxin Research. — 2000. — Vol. 6, № 2. — P. 113-114.

Seo J.B., Moon H.M., Kim W.S. et al. Activated liver X receptors stimulate adipocyte differentiation through induction of peroxisome proliferator-activated receptor gamma expression // Mol. Cell. Biol. — 2004. — Vol. 24. — P. 3430-3444.

Sinal C.J., Tohkin M., Miyata M. et al. Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis // Cell. — 2000. — Vol. 102. — P. 731-744.

Terasaka N., Hiroshima A., Ariga A. et al. Liver X receptor agonists inhibit tissue factor expression in macrophages // FEBS J. — 2005. — Vol. 272. — P. 1546-56.

Tordjman K., Bernal-Mizrachi C., Zemany L. et al. PPARalpha deficiency reduces insulin resistance and atherosclerosis in apoE-null mice // J. Clin. Invest. — 2001. — Vol. 107. — P. 1025-1034.

Wellen K.E., Hotamisligil G.S. Inflammation, stress, and diabetes // J. Clin. Invest. — 2005. — Vol. 115. — P. 1111-1119.

Zhang F.L., Casey P.J. Protein prenylation: molecular mechanisms and functional concequences // Annu. Rev. Biochem. — 1996. — Vol. 65. — P. 241-269.

Zhang H.H., Halbleib M., Ahmad F. et al. Tumor necrosis factor-alpha stimulates lipolysis in differentiated human adipocytes through activation of extracellular signal-related kinase and elevation of intracellular cAMP // Diabetes. — 2002. — Vol. 51. — P. 2929-2935.

Integration of regulatory pathways of lipid metabolism and inflammation M.I. Dushkin, E.N. Kudinova, Ya.Sh. Schwartz

Institute of Clinical Immunology;Institute of Internal Medicine, Siberian Branch of RAMS, Novosibirsk

The data of the last 10 years concerning the role of nuclear hormone receptors (NR) in cross-regulation of genes participating in inflammation and lipid metabolism are reviewed. Down-regulation of expres­sion and functional activity of NR superfamilies (RAR, LXR, PPAR, and FXR), and mitochondrial 27-hy- droxylase, as well as up-regulation of synthesis of non-sterol products of mevalonate pathway during acute inflammation maintaining the prenylation of signaling molecules represent the limiting stage in pro-inflammatory cytokine synthesis and specific changes in lipid metabolism. Reaction to an inflam­matory stimulus changes when functional activity of NR is up-regulated. Role of NR in the development of atherosclerosis, diabetes, and chronic inflammation is reviewed in brief. We conclude that NRs and their ligands play critical role in regulation of cytokine synthesis and changes in lipid metabolism during inflammation. (Cytokines and Inflammation. 2007. Vol. 6, № 2. P. 18-25.)

Key words: inflammation, lipid metabolism, nuclear hormone receptors, atherosclerosis, diabetes.



загрузка...