Научно-исследовательский институт клинической иммунологии,Научно-исследовательский институт терапии СО РАМН, Новосибирск
Обобщены данные последних 10 лет об участии ядерных гормональных рецепторов (ЯГР) в перекрестной регуляции генов воспаления и липидного обмена. Снижение экспрессии и функциональнойактивности ЯГР суперсемейств RAR, LXR, PPAR, FXR, митохондриальной 27-гидроксилазы, активациясинтеза нестероидных продуктов мевалонатного пути в условиях острого воспалительного ответаобеспечивают прениляцию сигнальных белков, являются лимитирующим этапом синтеза провоспалительных цитокинов и специфического изменения липидного метаболизма. В условиях активациифункциональной активности ЯГР реакция на воспалительный стимул изменяется. Кратко рассмотены данные об участие ЯГР в развитии атеросклероза, диабета и хронического воспаления. ЯГР иих лиганды играют ключевую роль в регуляции синтеза цитокинов и изменении липидного обменапри воспалении. (Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6, № 2. С. 18-25.)
Млекопитающие отвечают на различные инфекционные инвазии, травмы, аллергены специфическими изменениями липидного обмена, приводящими в конечном итоге к сохранению энергетически важных субстратов в условиях пищевого голода и энергетического дефицита. Поэтому метаболические и иммунные пути регуляции имеют общие точки пересечения. Многие гормоны, цитокины, сигнальные белки, транскрипционные факторы и биологически активные липиды могут функционировать как факторы, регулирующие энергетический и липидный обмен и одновременно иммунный ответ. Регуляция интегральных путей метаболизма и иммунного ответа находится под контролем суперсемейства ядерных Х-рецепторов, названных впоследствии ядерными гормональными рецепторами (ЯГР) [17, 29]. Все 48 известных в настоящее время ЯГР имеют сходную структуру, включающую сайты связывания с лигандом и участок посадки на про- моторные или энхансерные участки ДНК. ЯГР являются лиганд-активируемыми транскрипционными факторами, которые обеспечиваюттранскрипционную активность малых липофильных сигнальных молекул. Условно ЯГР делят на 3 группы: 1) ЯГР, связывающие стероидные гормоны (т. е. рецепторы к половым гормонам и глюкокортикоидам); 2) ЯГР, для которых найдены эндогенные лиганды: оксистеролы — для Х-рецептора печени (семейство LXR), жирные кислоты и их окисленные метаболиты — для рецепторов активации пролиферации пероксисом (семейство PPAR), фарнезил и желчные кислоты для фарне- зилового Х-рецептора (FXR), ретиноиды — для ретиноидных Х-рецепторов (семейство RXR) и другие; 3) ЯГР, лиганды которых не обнаружены. Многие Х-рецепторы (LXR, PPAR и FXR) образуют гетеродимеры с RXR, и поэтому некоторые фармакологические соединения, связываясь с определенным Х-рецептором, проявляют признаки активации RXR. Данные о структуре и функциях ЯГР в приложении к определенным тканям и клеткам рассмотрены ранее [17, 29] и поэтому в данном обзоре не анализируются. Многие исследователи обратили внимание на возможное участие ЯГР в атерогенезе, снижении резистентности тканей к инсулину и развитии хронического воспаления, и эти данные будут коротко изложены далее.
В настоящем обзоре проанализированы современные данные о роли ЯГР в синхронной регуляции транспорта и обмена липидов одновременно с экспрессией генов, участвующих в развитии острого воспалительного ответа.
Острый воспалительный ответ вызывает специфические изменения липидного обмена в крови, печени, жировой ткани и других органах и клетках организма [40]. Изменения липидного обмена у многих, если не у всех видов млекопитающих при инфекционном и асептическом воспалении характеризуются ростом уровня триглицеридов (ТГ), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и снижением уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) крови. Физиологический смысл роста ЛПОНП, вероятно, заключается в создании первого барьера защиты от бактериальной и вирусной инвазии. Это утверждение основано на способности ЛПОНП эффективно связывать и инак- тивировать бактерии и вирусы [8, 57]. Различные воспалительные стимулы, такие как бактериальные липополисахариды (ЛПС) и провоспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли а и ? (TNFa, TNF?), IL-1?, IL-6, интерферон а (IFN), лейкемия ингибирующий фактор (LIF), цилиарный нейротропный фактор (CNTF), ростовой фактор нервов (NGF), фактор активации тромбоцитов (PAF) и другие, — быстро (уже на 2-й час после введения) вызывают универсальную индукцию синтеза жирных кислот (ЖК) в печени и развитие у грызунов триглицеридемии, которая достигает максимума через 24 ч [40]. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что снижение функциональной активности ЯГР RXR, PPAR, LXR и FXR при остром воспалении является необходимым условием реализации системных изменений липидного метаболизма и иммунных реакций при воспалении на транскрипционном уровне [17]. Показано, что введение ЛПС, TNF или IL-1 грызунам вызывает сходное снижение уровня белка и мРНК RXRa, RXR? и RXRy, PPARa и PPARy, LXRa, FXR, PXR и конститутивного андростанового рецептора (CXR) в различных органах и тканях [12, 13, 42]. Снижение экспрессии генов ЯГР сопровождается редукцией связывания ЯГР c соответствующими регуляторными участками ДНК: PPAR? — с DR-1,
LXR? — с DR-4 и FXR — с IR-1
Изменения липидного обмена при воспалении тканеспецифичны. В жировой ткани при воспалении происходит активация липолиза и мобилизация ЖК, которые утилизируются и эстерифицируются в печени, а затем в составе ЛПОНП секретируются в кровь. Некоторые механизмы активации липолиза реализуются на посттранскрипционном уровне за счет роста внутриклеточного цАМФ, фосфорилирования липазы и фосфопротеинов, модифицирующих поверхность липидных включений и повышающих доступность ТГ для гидролиза [64]. Другие включают повышение уровня мРНК белкатранспортера ЖК и снижение экспрессии гена ацетил-КоА-синтазы. Эти события напрямую связаны со снижением активности PPARy и PPARa, которые регулируют экспрессию генов, вовлеченных в депонирование ТГ в жировой ткани, включая гены Р2 адипоцитов, липопротеинлипазы, транслоказы ЖК, транспортного белка ЖК и ацил-КоА-синтазы [58]. В печени и других тканях бактериальная инфекция или введение провоспалительных цитокинов вызывают резкое повышение синтеза и снижение окисления ЖК, что сопровождается ростом активности микросомальной, но спадом митохондриальной ацетил-КоА-синтазы [50]. В то же время воспалительные стимулы избирательно снижают экспрессию мембраносвязанных белков, транспортирующих поступающие из жировой ткани ЖК в митохондрии [50]. Другие механизмы включают снижение уровня мРНК и цитозольного белка, связывающего ЖК, который присутствует в печени, сердце и мускулах. В свою очередь, это способствует снижению доставки ЖК в митохондрии этих тканей. Интересно, что TNF не вызывает значительного повышения ключевых ферментов синтеза ТГ, что свидетельствует в пользу предположения об увеличении субстратного пула ЖК как основной причине усиления синтеза ТГ в печени при воспалении. Показано, что активация PPARy и PPARa индуцирует экспрессию ключевых ферментов окисления ЖК [29]. Вероятно, резкое снижение активности этих ЯГР при сепсисе лежит в основе торможения окисления ЖК в митохондриях печени, вызванного снижением экспрессии генов карнитин-пальмитоил-трансферазы-1 и скорости лимитирующих ферментов окисления ЖК [9]. В клетках сердца и скелетной мускулатуры наблюдается снижение утилизации ЖК и их митохондриального окисления, что сопровождается усилением накопления и утилизациии глюкозы как основного энергетического субстрата. Снижение уровня ЖК в этих тканях частично объясняется снижением уровня мРНК белков транспорта и связыванием ЖК и ацетил-КоА-синтазы при действии IL-1 и TNF [40]. В крови при введении животным ЛПС и цитокинов наблюдается повышенный уровень ЛПОНП и низкий уровень апопротеина Е (апоЕ) в богатых ТГ липопротеинах, вызванный снижением уровня мРНК апоЕ в тканях [34]. В то же время известно, что у мышей с дефицитом FXR развивается триглицеридемия [59], а лиганды FXR стимулируют экспрессию гена апоЕ, который участвует в утилизации ЛПОНП. Поэтому снижениеуровня апоЕ и повышение концентрации ТГ в крови при воспалении может быть следствием снижения активности FXR.
Холестериновый обмен при воспалении также претерпевает драматические изменения. Универсальной реакцией на введение ЛПС и провоспалительных цитокинов является повышение синтеза холестерина (ХС) в печени [26]. Повышение происходит в результате увеличения скорости транскрипции, экспрессии мРНК, синтеза белковой массы и активности ключевого фермента синтеза ХС гидроксиметилглутарил-КоА-редук- тазы (ГМГ-КоА-редуктазы) [26]. Резкий рост активности ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, связан со снижением функции LXR, которые негативно регулируют экспрессию гена этого фермента [28]. Более того, обнаружено, что введение ЛПС животным сопровождается не только снижением функциональной активности LXR в печени, но также снижением активности и экспрессии гена митохондриальной 27-гидроксилазы, которая осуществляет синтез эндогенного агониста LXR 27-гидрокси-ХС [51]. Интересно, что экспрессия ГМГ-КоА-редуктазы под действием ЛПС происходит независимо от присутствия ХС в диете или базального уровня активности фермента. Повышение активности ГМГ-КоА-редуктазы не в полной мере отражается на росте уровня ХС в крови, т. к. одновременно ЛПС вызывает снижение экспрессии мРНК сквален-синтазы [52], осуществляющей циклизацию изопреноидов. Физиологический смысл повышения ГМГ-КоА-редуктазы и ингибирования сквален-синтазы заключается в создании условий для увеличения внутриклеточного пула нестероидных продуктов мевалонатного пути, таких как фар- незил и геранилгеранил, предшественников синтеза ретиноидов, долихолов, убихинона. Известно, что долихолы необходимы для гликозилирования белков, синтез которых растет в результате острого воспалительного ответа. Фарнезил и геранилгеранил используются в реакциях пренилирования ядерных ламинов, малых G-белков и протеинки- наз, что обеспечивает их интеграцию в мембраны и проявление функциональной активности [63]. В условиях передачи воспалительного сигнала активация NF-кB происходит через малые G белки (Ras-Rho), которые должны быть предварительно пренилированы. Исходя из этих представлений, противовоспалительное действие ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы статинов объясняется ингибированием пренилирования малых G-белков [23]. Острое воспаление вызывает также характерные изменения, направленные на снижение катаболизма ХС и его экскреции в печени за счет снижения экспрессии мРНК и активности ключевых ферментов синтеза желчных кислот CYP7A1, CYP27A1 и CYP7B1 [51]. Вирусные и бактериальные инфекции ассоциируются с печеночным холестазом, который
является следствием снижения транспорта и выведения желчи.
Механизмы развития холестаза при воспалении включают снижение экспрессии белков-транспортеров органических анионов, вовлеченных в процесс внутриклеточного накопления желчных кислот и снижения активности насосов экспорта желчи на поверхности желчных протоков [35]. Снижается также уровень мРНК ABCG5 и ABCG8 АТФ-зависимых кассетных транспортеров, осуществляющих секрецию ХС в желчь [41]. Совместно с RXR и FXR LXR контролируют экспрессию гена ключевого фермента синтеза желчных кислот 7-а-гидроксилазы и белков, участвующих в транспорте холестерина и желчных кислот в желчь [51]. Воспаление вызывает также изменения метаболизма ЛПВП, направленные на снижение уровня ЛПВП и апоА1. Формируются так называемые ЛПВП острой фазы, которые имеют больший, чем ЛПВП3 размер, насыщены свободным ХС, ТГ, сфингомиелином и ЖК [55]. На участие ЯГР в регуляции обмена ЛПВП указывают данные о способности ЯГР регулировать экспрессию апоА! и других апопротеинов [17]. Известно также, что активация LXR в различных клетках приводит к увеличению обратного транспорта ХС из клеток при участии ЛПВП в результате повышения экспрессии и синтеза АВСА1 транспортеров ХС и скевинджеррецепторов класса В1 для ЛПВП [2121].
Парадоксально, но менее всего в литературе представлены данные о механизмах изменения липидного обмена в клетках иммунной системы при воспалении. На модели асептического перитонеального воспаления у мышей нами было показано драматическое усиление синтеза ТГ, ХС, эфиров холестерина (ЭХС) и фосфолипидов и образование липидных включений в макрофагах с максимумом через 18 ч после введения зимозана [3]. Макрофаги, полученные из воспалительного экссудата, характеризовались увеличением захвата нативных ЛПНП и снижением захвата ацетилированных ЛПНП скевенджер-рецепторами класса AI. Этот эффект был воспроизведен in vitro при действии TNF, IFN и IL-1 [4, 7]. Накопление ТГ и ХС в клетках макрофагальных линий in vitro под влиянием ЛПС было подтверждено в работах двух независимых групп зарубежных исследователей [31, 54]. В экспериментах на макрофагальной линии J774 было показано также, что ЛПС и цитокины снижают экспрессию мРНК белков ABCA1 и ABCG1, участвующих в мобилизации ХС из клеток [41].
Данные об участии ЯГР в регуляции липидного обмена при остром воспалении суммированы в табл. 1. На основании этих данных можно заключить, что большая часть системных изменений липидного обмена при острой воспалительной реакции обусловлена регуляторным снижением функциональной активности ЯГР.
В то же время обнаружено, что синтетические агонисты PPARy проявляют репрессивный эффект на гены воспаления путем репрессии транскрипционных факторов AP-1, NF-кВ и STAT-1 [37] в макрофагах, Т-лимфоцитах, эндотелиальных и гладкомы- шечных клетках. Лиганды RXR, образуя гетеродимеры с другими ЯГР, могут потенцировать их противовоспалительное действие. Поэтому совместное введение 9-ILис-ретиноидной кислоты (лиганд для RXR) с лигандами LXR и PPARy приводило к добавочному снижению ЛПС-индуцированной экспрессии металлопротеиназ в макрофагах [39]. Интересно, что полное выключение регулятор- ных функций некоторых ЯГР не приводит к гипертрофированному воспалительному ответу на стимул. Вирусная или бактериальная инфекция снижает уровень мРНК LXR в макрофагах и накопление внутриклеточного ХС [16]. Но у мышейнокаутов по LXR наблюдается тотальный апоптоз и неспособность продуцировать цитокины в макрофагах в ответ на развитие инфекционного воспаления [38].
Изменение функциональной активности ЯГРявляется необходимым условием и для осуществления регуляции экспрессии разнообразных цитокинов и воспалительных медиаторов. Показано, чтоагонисты LXR и PPAR — оксистеролы и окисленные метаболиты жирных кислот, соответственно,стимулируя активность этих транскрипционныхфакторов в имунных клетках, ингибируют экспрессию генов воспаления. Данные, полученныев серии работ нашей лаборатории, показали, чтонатуральные лиганды LXR оксистеролы обладаютстрого иимунодепрессивным эффектом, снижаяфункции макрофагов и лимфоцитов [5, 6, 25]. Более того, было обнаружено, что необходимым условием возникновения толерантности макрофагов к ЛПС является повышение внутриклеточной концентрации 27- и 25-гидрокси-ХС [1, 2]. Позднее в исследованиях влияния синтетических агонистов LXR, проведенных за рубежом, было показано, что активация LXR строго ингибирует ЛПС-индуцированную экспрессию генов тканевого фактора, TNF, IL-1, мембранного рецептора ЛПС TLR-4 и остеопонтина в макрофагах, репрессируя сигнальные пути NF-кВ [53, 60]. Напротив, ингибирование LXR приводит к обратной реакции, т. е. к активации экспрессии провоспалительных медиаторов.
Участие ЯГР в регуляции липидного обмена при остром воспалительном процессе
Таблица 1 Вовлечение ЯГР в развитие атеросклероза, хронического воспаления и резистентности к инсулину
В настоящее время атеросклероз рассматривается с позиций хронического воспаления в субэндотелиальном пространстве сосудов, которое сопровождаетсядисфункцией эндотелия, миграцией ЛПНП и моноцитов, окислительной модификацией ЛПНП и трансформацией макрофагов в пенистые клетки [32]. Одними из ведущих факторов развития этого заболевания являются атерогенные изменения липидного обмена, вызванные воспалительными стимулами, которые включают снижение уровня ЛПВП и транспорта ХС из периферических клеток в печень, снижение клиренса ЛПОНП и ЛПНП, депрессию трансформации ХС в желчные кислоты и накопление липидов в различных типах клеток, включая макрофаги. Длительные изменения липидного обмена при системном воспалительном процессе создают условия для проявления локального хронического воспаления в сосудах, т. е. к развитию атеросклероза, имеющего волнообразное течение. Известно, что все изоформы семейств PPAR и LXR экспрессируются в клетках атеросклеротических сосудов, включая эндотелиальные, гладкомышечные, моноциты/макрофаги и Т-лимфоциты [32]. Липиды, аккумулирующиеся в бляшке (окисленные производные холестерина, фосфолипидов и жирных кислот), могут выступать в качестве естественных лигандов ЯГР, значительно модифицируя их активность. Окисленные фосфолипиды ЛПНП могут активировать PPARa в эндотелии, вызывая гиперэкспрессию таких атерогенных воспалительных медиаторов, как МСР-1 и IL-8 [46]. Показано, что 15d-простагландин J2 и некоторые формы окисленной линолевой кислоты 9- и 13(S)-HODE являются лигандами PPAR?, а 27-, 24-, 22(R)- 24(S)25-эпокси-ХС могут активировать LXR. В зависимости от активности PPARa на поверхности эндотелия экспрессируются адгезионные молекулы, в частности, сосудистые хемо- аттрактантные молекулы (VCAM), необходимые для миграции лейкоцитов в субэндотелиальное пространство. Синтетические агонисты PPARa подавляют активацию фактором NF-кB промотора VCAM, но не оказывают эффекта на экспрессию №N7 или освобождение хемокина МСР-1, специфичного для моноцитов. Обнаружено, что синтетические и естественные агонисты PPARa способны повышать экспрессию NO-синтазы и уровень NO, снижать секрецию тромбина и эндотелина, вызванную окисленными ЛПНП [49], предотвращая, таким образом, эндотелиальную дисфункцию. Активаторы PPARy также являются потенциальными вазодилятаторами, так как ингибируют спонтанную и инсулин-зависимую экспрессию эндотелина-1 и повышают уровень NO в эндотелии [15]. Лиганд PPARy росиглитазон снижает артериальное давление и проявления дисфункции эндотелия у гипертензивных крыс [36]. В последние годы стало известно, что PPARy вовлечен также в регуляцию пролиферации и миграции клеток. Показана роль этого транскрипционного фактора в индукции фактора роста сосудов (VEGF) [33],что может иметь отношение к развитию васкуля- ризации атероматозных бляшек. В то же время обнаружено, что росиглитазон ингибирует рост и пролиферацию гладкомышечных клеток через рост уровня циклин-связанного киназного ингибитора р27 и снижения фосфорилирования белка ретинобластомы [14]. В макрофагах активаторы PPARa и PPARy препятствуют накоплению ХС и других липидов, стимулируя апоА1- и АВСА1- зависимый транспорт ХС из клеток и редуцируя синтез ЭХС [18]. Генетические исследования полиморфизма гена PPARa доказывают ассоциацию между некоторыми вариантами этого рецептора и риском коронарного атеросклероза и ишемической болезни сердца [27]. Однако, изучение участия PPARa в развитии атеросклероза на мышиных моделях привело к противоречивым результатам. Дефицит PPARa у мышей-нокаутов по апоЕ проявлялся в снижении резистентности к инсулину и в редукции развития атеросклероза [61]. В добавление, введение ципрофибрата (агониста PPARa) апоЕ-дифицитным мышам приводило к увеличению уровня проатерогенных липопротеинов и к индукции развития атеросклероза [30]. В других исследованиях, напротив, фенофибрат значительно снижал развитие атеросклероза у апоЕ-нока- утированных мышей, получавших обогащенную холестерином диету [24]. Исследования PPARy на мышах, дефицитных по рецептору ЛПНП, в целом свидетельствуют о том, что активация этого рецептора в стенке артерий приводит к торможению развития атеросклероза [20]. Интересный подход был использован для выяснения роли в атерогенезе макрофагов с отсутствием PPARp. Трансплантация костного мозга, полученного у мышей с дефектом PPARp, апоЕ-дефицитным мышам приводила к ин- гибированию развития атеросклероза [44]. В то же время влияние агонистов PPARp на атеросклероз остается слабо изученным, хотя показано, что ли- ганд PPARp GW1516 улучшает липидный профиль при ожирении обезьян. Li A.C. et аl. [47] исследовали влияние лигандов PPARa, PPARy и PPARp на развитие атеросклероза у «нокаутированных» мышей, лишенных рецептора ЛПНП. Лиганд PPARa GW7647 и лиганды PPARy росиглитазон и GW7845 оказывали антиатерогенный эффект, в то время как лиганд PPARp не изменял площадь поражения аорты атеросклерозом. Среди эффектов агонистов PPARa и PPARy были улучшение липидного профиля плазмы и повышение чувствительности к инсулину, чего не наблюдалось при использовании лиганда PPARp. Агонисты всех трех рецепторов, в том числе PPARp, снижали остроту проявления воспаления в артериальной стенке. Активация и PPARa и PPARy подавляла образование пенистых клеток из макрофагов. Недавно было показано, что нокаут гена PPARy вызывает усиление атеросклероза у мышей C57Bl, дефицитных порецептору ЛПНП, что сочетается с повышением уровня миграции макрофагов и экспрессии хемо- кинового рецептора CCR2 [10]. Таким образом, антиатерогенный эффект PPARa и PPARy включает комплекс механизмов: системное снижение уровня липидов, снижение инсулиновой резистентности, ингибирование миграции макрофагов и накопления в сосудах пенистых клеток. LXRa и LXR? принимают не менее важное участие в атерогенезе. Как известно, генетический дефект 27-гидроксилазы, приводящий к снижению уровня 27-гидрокси-ХС, лиганда LXR, проявляется в образовании ксантом на коже и раннем развитии коронарного атеросклероза. Прямым доказательством участия LXR в атерогенезе являются данные по использованию агониста этого рецептора GW3965, который снижал на 50 % площадь атеросклеротического поражения сосудов у мышей, дефицитных по апоЕ и рецептору для ЛПНП [39]. Редукция развития атеросклероза у мышей наблюдалась также при использовании агониста RXR LG268, активирующего образование димеров LXR/RXR, FXR/RXR и PPAR/RXR [19]. Предполагается, что антиатерогенный эффект этих агонистов реализуется через индукцию АВСА-1, усиливающую выведение ХС из клеток, репрессию воспалительных генов в макрофагах и снижение синтеза ХС, опосредованное промоторами SREBP-1c и FAS.
Таблица 2Механизмы защитного эффекта лигандов ЯГР при атеросклерозе, диабете и хроническом воспалении
ЯГР играют важную роль в регуляции липидного обмена и воспалительного ответа в жировых клетках, которые, по многим характеристикам, имеют сходство с макрофагами, экспрессируя похожие гены, в частности, TNF [62]. Сходные механизмы регуляции метаболических путей в этих клетках имеют прямое отношение к развитию хронического воспаления и развитию резистентности к инсулину при ожирении и X-синдроме. С одной стороны, ожирение ассоциируется с хроническим вялотекущим воспалительным процессом, а с другой — снарушением передачи сигнала инсулина в клетках. Инсулиновый сигнал реализуется при стимуляции фосфорилирования инсулинового рецептора и некоторых субстратов, включая семейство инсу- лин-рецепторных субстратов (ИРС). Показано, что TNF и повышение уровня ЖК ингибируют фосфорилирование сериновых остатков ИРС [62]. Это, в свою очередь, приводит к снижению ассоциации ИРС с инсулиновым рецептором и снижению связывания с ним инсулина. Жировые клетки и макрофаги жировой ткани активно продуцируют TNF в ответ на воспалительные стимулы. Поэтому сочетание хронического воспаления (например, ревматоидного артрита и гепатита С) и ожирения рассматривается как фактор риска развития диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний [11, 56]. Значение ЯГР в развитии толерантности к инсулину прямо демонстрируют данные о том, что агонисты PPAR [48] и LXR [43] повышают транспорт глюкозы в клетки, снижая уровень ЖК и ингибируя провоспалительные сигналы.
В последние годы в литературе появилась серия работ, посвященных разнообразным фармакологическим эффектам и клиническому применению агонистов ЯГР. К настоящему времени синтезированы лиганды для 3 изоформ PPAR (a, ? и у), LXRa и RXR [45], хотя в клинике используются только лиганды PPARa и PPARy. Фибраты, активаторы PPARa, используются для коррекции липидного и апопротеинового обмена с целью снижения уровня ТГ и повышения уровня ЛПВП. Лиганды PPARy класса тиазолидиндионов, такие как росиглитазон и пиоглитазон, повышают инсулин-зависимое накопление глюкозы и успешно применяются при диабете 2 типа. Активация PPAR? приводитк активации жирового обмена, которая сопровождается снижением прибавки в весе, снижением уровня ТГ и ростом уровня ЛПВП, а также буль- шим, чем при применении фибратов, повышением чувствительности к инсулину. Основные изученные механизмы фармакологического действия лигандов ЯГР представлены в табл. 2. Многие из представленных в табл. 2 механизмов подтверждены клиническими исследованиями. Такимобразом, можно заключить, что ЯГР являются классическими фармакологическими мишенями в восстановлении сигнальных путей регуляции функций и метаболизма клеток, и дальнейшая расшифровка этих функций является одной из самых интригующих проблем современной биологии и медицины.
Работа выполнена при поддержке РФФИ, грант 06-04-48273.
Душкин М.И.,Хощенко О.М., Кудимова Е.Н., Шварц Я.Ш. Влияние оксистеролов и аторвастатина на ЛПС-индуцированную секрецию фактора некроза опухоли и интерлейкина-10 макрофагами мыши // Бюлл. эксп. биол. мед. — 2006. — Т. 141, № 2. — С. 194-197.
Душкин М.И., Верещагин Е.Е., Гребенщиков А.Ю. и др. Влияние оксистеролов на экспрессию генов воспалительных цитокинов и их содержание в макрофагах, толерантных к эндотоксину // Бюлл. эксп. биол. мед. — 1999. — Т. 127, № 1. — С. 71-74.
Душкин М.И., Корнюш Е.Н., Поляков Л.М. и др. Биосинтез липидов и метаболизм нативных и ацетилированных липопротеидов низкой плотности в макрофагах, стимулированных зимозаном in vivo и in vitro // Биохимия. — 1992. — Т. 57, № 8. — С. 1181-1191.
Душкин М.И., Перминова О.М., Сафина А.Ф., Вольский Н.Н. Влияние цитокинов на липидный обмен в макрофагах // Ж. микробиол. эпидемиол. иммуноби- ол. — 2004. — № 6. — С. 52-56.
Душкин М.И., Шварц Я.Ш., Вольский Н.Н. и др. Иммунодепрессивный эффект оксистеролов // Иммунология. — 1998. — № 1. — С. 21-24.
Мусатов М.И., Душкин М.И., Вольский Н.Н. и др. Влияние окисленных производных холестерина на лимфокинстимулированную дифференцировку макрофагов и первичную аллогенную смешанную культуру лимфоцитов человека // Бюлл. эксп. биол. мед. — 1997. — Т. 124, № 12. — С. 655-657.
Перминова О.М., Вольский Н.Н., Душкин М.И. Влияние цитокинов на метаболизм холестерина в макрофагах // Система цитокинов: теоретические и клинические аспекты / Под ред. В.А. Козлова, С.В. Сенникова. — Новосибирск, 2004. — С. 109-121.
Шварц Я.Ш., Душкин М.И. Формирование эндотоксин-липопротеиновых комплексов как фактор атерогенеза: ассоциация с гиперлипидемиями и с активностью лецитин-холестерин-ацилтрансферазы // Биохимия. — 2002. — Т. 67, № 7. — С. 901-907.
Andrejko K.M., Deutschman C.S. Altered hepatic gene expression in fecal peritonitis: changes in transcription of gluconeogenic, beta-oxidative, and ureagenic genes // Shock. — 1997. — Vol. 7. — P. 164-169.
Babaev V.R., Yancey P.G., Ryzhov S.V. et al. Conditional knockout of macrophage PPARgamma increases atherosclerosis in C57BL/6 and low-density lipoprotein receptor-deficient mice // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2005. — Vol. 25, № 8. — P. 1647-1653.
Bahtiyar G., Shin J.J., Aytaman A. et al. Association of diabetes and hepatitis C infection: epidemiologic evidence and pathophysiologic insights // Curr. Diab. Rep. — 2004. — Vol. 4, № 3. — P. 194-198.
Beigneux A.P., Moser A.H., Shigenaga J.K. et al. Reduction in cytochrome P-450 enzyme expression is associated with repression of CAR (constitutive androstane receptor) and PXR (pregnane X receptor) in mouse liver during the acute phase response // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2002. — Vol. 293, № 1. — P. 145-149.
Beigneux A.P., Moser A.H., Shigenaga J.K. et al. The acute phase response is associated with retinoid X receptor repression in rodent liver // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275, № 21. — P. 16390-16399.
Bruemmer D., Yin F., Liu J. et al. Regulation of the growth arrest and DNA damage-in- dud ble gene 45 (GADD45) by peroxisome proliferator-activated receptor in vascular smooth muscle cells// Circ. Res. — 2003. — Vol. 93, № 4. — P. e38-e47.
Calnek D.S., Mazzella L., Roser S. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands increase release of nitric oxide from endothelial cells // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2003. — Vol. 23, № 1. — P. 52-57.
Castrillo A., Joseph S.B., Vaidya S.A. et al. Crosstalk between LXR and toll-like receptor signaling mediates bacterial and viral antagonism of cholesterol metabolism // Mol. Cell. — 2003. — Vol. 12, № 4. — P. 805-816.
Chawla A., Repa J.J., Evans R.M., Mangelsdorf D.J. Nuclear receptors and lipid physiology: opening the X-files // Science. — 2001. — Vol. 294, № 5548. — P. 1866-1870.
Chinetti G., Lestavel S., Fruchart J.C. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha reduces cholesterol esterification in macrophages // Circ. Res. — 2003. — Vol. 92, № 2. — P. 212-217.
Claudel T., Leibowitz M.D., Fievet C. et al. Reduction of atherosclerosis in apoli- poprotein E knockout mice by activation of the retinoid X receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. — Vol. 98, № 5. — P. 2610-2615.
Collins A.R., Meehan W.P., Kintscher U. et al. Troglitazone inhibits formation of early atherosclerotic lesions in diabetic and nondiabetic low density lipoprotein receptor-deficient mice // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2001. — Vol. 21, № 3. — P. 365-371.
Costet P., Luo Y., Wang N., Tall A.R. Sterol-dependent transactivation of the ABC1 promoter by the liver X receptor/retinoid X receptor // J. Biol. Chem. — 2000. — Vol. 275, № 36. — P. 28240-28245.
Cunard R., Eto Y., Muljadi J.T. et al. Repression of IFN-gamma expression by peroxisome proliferator-activated receptor gamma // J. Immunol. — 2004. — Vol. 172, № 12. — P. 7530-7536.
Diomede L., Albani D., Sottocorno M. et al. In vivo anti-inflammatory effect of statins is mediated by nonsterol mevalonate products // Arterioscler. Vasc. Biol. — 2001. — Vol. 21, № 8. — P. 1327-1332.
Duez H., Chao Y.S., Hernandez M. et al. Reduction of atherosclerosis by the peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonist fenofibrate in mice // J. Biol. Chem. — 2002. — Vol. 277, № 50. — P. 48051-48057.
Dushkin M.I., Schwartz Y.S., Volsky N. et al. Effects of oxysterols upon macrophage and limphocyte functions in vitro // Prostaglandins Other Lipid Mediat. — 1998. — Vol. 55, № 4. — P. 219-236.
Feingold K.R., Pollock A.S., Moser A.H. et al. Discordant regulation of proteins of cholesterol metabolism during the acute phase response // J. Lipid Res. — 1995. — Vol. 36, № 7. — P. 1474-1482.
Flavell D.M., Jamshidi Y., Hawe E. et al. Peroxisome proliferators-activated receptor alpha gene variants influence progression of coronary atherosclerosis and risk of coronary artery disease // Circulation. — 2002. — Vol. 105, № 12. — P. 1440-1445.
Forman B.M., Ruan B., Chen J. et al. The orfan nuclear receptor LXRalpha is positively and negatively regulated by distinct products of mevalonate metabolism // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1997. — Vol. 94, № 20. — P 10588-10593.
Francis G.A., Fayard E., Picard F., Auwerx J. Nuclear receptors and the control of metabolism. // Annu. Rev. Physiol. — 2003. — Vol. 65. — P. 261-311.
Fu T., Kashireddy P., Borensztajn J. The peroxisome-proliferator-activated receptor agonist ci pro fi brate severely aggravates hypercholesterolemia and accelerates the development of atherosclerosis in mice lacking apolipoprotein E // Biochem. J. — 2003. — Vol. 373, pt. 3. — P. 941-947.
Funk J.L., Feingold K.R., Moser A.H., Grunfeld C. Lipopolysaccharide stimulation of RAW 264.7 macrophages induces lipid accumulation and foam cell formation // Atherosclerosis. — 1993. — Vol. 98, № 1. — P. 67-82.
Getz G.S. Thematic review series: the immune system and atherogenesis. Immune function in atherogenesis // J. Lipid Res. — 2005. — Vol. 46, № 1. — P. 1-10.
Goetze S., Eilers F., Bungenstock A. et al. PPAR activators inhibit endothelial cell migration by targeting Akt // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2002. — Vol. 293, № 5. — P. 1431-1437.
Hardardyttir I., Sipe J., Moser A.H. et al. LPS and cytokines regulate extra hepatic mRNA levels of apolipoproteins during the acute phase response in Syrian hamsters // Biochim. Biophys. Acta. — 1997. — Vol. 1344, № 3. — P. 210-220.
Hartmann G., Cheung A.K., Piquette-Miller M. Inflammatory cytokines, but not bile acids, regulate expression of murine hepatic anion transporters in endotoxemia // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2002. — Vol. 303, № 1. — P. 273-281.
Iglarz M., Touyz R.M., Amiri F. et al. Effect of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha and -gamma activators on vascular remodeling in endothelin- dependent hypertension // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2003. — Vol. 23, № 1. — P. 45-51.
Jiang C., Ting A.T., Seed B. PPAR-gamma agonists inhibit production of monocyte inflammatory cytokines // Nature. — 1998. — Vol. 391, № 6662. — P. 82-86.
Joseph S.B., Bradley M.N., Castrillo A. et al. LXR-dependent gene expression is important for macrophage survival and the innate immune response // Cell. — 2004. — Vol. 119, № 2. — P. 299-309.
Joseph S.B., McKilligin E., Pei L. et al. Synthetic LXR ligand inhibits the development of atherosclerosis in mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2002. — Vol. 99, № 11. — P. 7604-7609.
Khovidhunkit W., Kim M.-S., Memon R.A. et al. Effects of infection and inflammation on lipid and lipoprotein metabolism: mechanisms and consequences to the host // J. Lipid Res. — 2004. — Vol. 45, № 7. — P. 1169-96.
Khovidhunkit W., Moser A.H., Shigenaga J.K. et al. Endotoxin down-regulates ABCG5 and ABCG8 in mouse liver and ABCA1 and ABCG1 in J774 murine macrophages: differential role of LXR // J. Lipid Res. — 2003. — Vol. 44, № 9. — P. 1728-1736.
Kim M.S., Shigenaga J., Moser A. et al. Repression of farnesoid X receptor during the acute phase response // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278, № 11. — P. 8988-8995.
Laffitte B.A., Chao L.C., Li J. et al. Activation of liver X receptor improves glucose tolerance through coordinate regulation of glucose metabolism in liver and adipose tissue // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2003. — Vol. 100, № 9. — P. 5419-5424.
Lee C.H., Chawla A., Urbiztondo N. et al. Transcriptional repression of atherogenic inflammation: modulation by PPARdelta // Science. — 2003. — Vol. 302, № 5644. — P. 453-457.
Lee C.H., Olson P., Evans R.M. Minireview: lipid metabolism, metabolic diseases, and peroxisome proliferator-activated receptors // Endocrinology. — 2003. — Vol. 144, № 6. — P. 2201-2207.
Lee H., Shi W., Tontonoz P. et al. Role for peroxisome proliferator-activated receptor alpha in oxidized phospholipid-induced synthesis of monocyte chemotactic protein-1 and interleukin-8 by endothelial cells // Circ. Res. — 2000. — Vol. 87, № 6. — P. 516-521.
Li A.C., Binder C.J., Gutierrez A. et al. Differential inhibition of macrophage foam- cell formation and atherosclerosis in mice by PPARalpha, beta/delta, and gamma // J. Clin. Invest. — 2004. — Vol. 114, № 11. — P. 1564-1576.
Maeda K., Cao H., Kono K. et al. Adipocyte/macrophage fatty acid binding proteins control integrated metabolic responses in obesity and diabetes // Cell Metab. — 2005. — Vol. 1, № 2. — P. 107-119.
Martin-Nizard F., Furman C., Delerive P. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor activators inhibit oxidized low-density lipoprotein-induced endothelin-1 secretion in endothelial cells // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2002. — Vol. 40, № 6. — P. 822-831.
Memon R.A., Feingold K.R., Moser A.H. et al. Regulation of fatty acid transport protein and fatty acid translocase mRNA levels by endotoxin and cytokines // Am. J. Physiol. — 1998. — Vol. 274, 2 pt. 1. — P. E210-E217.
Memon R.A., Moser A.H., Shigenaga J.K. et al. In vivo and in vitro regulation of sterol 27-hydroxylase in the liver during the acute phase response. Potential role of hepatocyte nuclear factor-1 // J. Biol. Chem. — 2001. — Vol. 276, № 32. — P. 30118-30126.
Memon R.A., Shechter I., Moser A.H. et al. Endotoxin, tumor necrosis factor, and interleukin-1 decrease hepatic squalene synthase activity, protein, and mRNA levels in Syrian hamsters // J. Lipid Res. — 1997. — Vol. 38, № 8. — P. 1620-1629.
Ogawa D., Stone J.F., Takata Y. et al. Liver x receptor agonists inhibit cytokine-in- duced osteopontin expression in macrophages through interference with activator protein-1 signaling pathways // Circ Res. — 2005. — Vol. 96, № 7. — P. e59-67.
Oiknine J., Aviram M. Increased susceptibility to activation and increased uptake of low density lipoprotein by cholesterol-loaded macrophages // Arterioscler. Thromb. — 1992. — Vol. 12, № 6. — P. 745-753.
Pruzanski W., Stefanski E., de Beer F.C. et al. Comparative analysis of lipid composition of normal and acute-phase high density lipoproteins // J. Lipid Res. — 2000. — Vol. 41, № 7. — P. 1035-1047.
Seo J.B., Moon H.M., Kim W.S. et al. Activated liver X receptors stimulate adipocyte differentiation through induction of peroxisome proliferator-activated receptor gamma expression // Mol. Cell. Biol. — 2004. — Vol. 24. — P. 3430-3444.
Sinal C.J., Tohkin M., Miyata M. et al. Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis // Cell. — 2000. — Vol. 102. — P. 731-744.
Terasaka N., Hiroshima A., Ariga A. et al. Liver X receptor agonists inhibit tissue factor expression in macrophages // FEBS J. — 2005. — Vol. 272. — P. 1546-56.
Tordjman K., Bernal-Mizrachi C., Zemany L. et al. PPARalpha deficiency reduces insulin resistance and atherosclerosis in apoE-null mice // J. Clin. Invest. — 2001. — Vol. 107. — P. 1025-1034.
Wellen K.E., Hotamisligil G.S. Inflammation, stress, and diabetes // J. Clin. Invest. — 2005. — Vol. 115. — P. 1111-1119.
Zhang F.L., Casey P.J. Protein prenylation: molecular mechanisms and functional concequences // Annu. Rev. Biochem. — 1996. — Vol. 65. — P. 241-269.
Zhang H.H., Halbleib M., Ahmad F. et al. Tumor necrosis factor-alpha stimulates lipolysis in differentiated human adipocytes through activation of extracellular signal-related kinase and elevation of intracellular cAMP // Diabetes. — 2002. — Vol. 51. — P. 2929-2935.
Integration of regulatory pathways of lipid metabolism and inflammationM.I. Dushkin, E.N. Kudinova, Ya.Sh. Schwartz
Institute of Clinical Immunology;Institute of Internal Medicine, Siberian Branch of RAMS, Novosibirsk
The data of the last 10 years concerning the role of nuclear hormone receptors (NR) in cross-regulation of genes participating in inflammation and lipid metabolism are reviewed. Down-regulation of expression and functional activity of NR superfamilies (RAR, LXR, PPAR, and FXR), and mitochondrial 27-hy- droxylase, as well as up-regulation of synthesis of non-sterol products of mevalonate pathway during acute inflammation maintaining the prenylation of signaling molecules represent the limiting stage in pro-inflammatory cytokine synthesis and specific changes in lipid metabolism. Reaction to an inflammatory stimulus changes when functional activity of NR is up-regulated. Role of NR in the development of atherosclerosis, diabetes, and chronic inflammation is reviewed in brief. We conclude that NRs and their ligands play critical role in regulation of cytokine synthesis and changes in lipid metabolism during inflammation. (Cytokines and Inflammation. 2007. Vol. 6, № 2. P. 18-25.)