загрузка...
 
Н.М. Калинина Всероссийский центр экологической и радиационной медицины МЧС РФ, Санкт Петербург Два случая агаммаглобулинемии Брутона(врожденный иммунодефицит)
Повернутись до змісту

Н.М. Калинина Всероссийский центр экологической и радиационной медицины МЧС РФ, Санкт Петербург Два случая агаммаглобулинемии Брутона(врожденный иммунодефицит)

Истории болезни двух больных,  страдающих болезнью Брутона, их иммунограммы, результаты определения цитокинов в сыворотке крови и культурах лимфоцитов. Литературная справка о заболевании.

Ключевые  слова:  агаммаглобулинемия, цитокины.

Первичные иммунодефициты возникают в результате  генетических нарушений в развитии и созревании клеток иммунной системы. Последняя по времени классификация первичных иммунодефицитов представлена в Международной классификации болезней 10 го пересмотра  (1995). Частота встречаемости первичных иммунодефицитов значительно варьирует: от 1:500  (селективный дефект продукции IgА) до 1:500000  (множественный комбинированный иммунодефицит). Дефекты в развитии и созревании клеток иммунной системы приводят к увеличению чувствительности организма к инфекциям. Считается, что возвратные гнойные инфекции наблюдаются при нарушении гуморального иммунитета и могут быть вызваны дефектом развития В лимфоцитов. История болезни 1C., 22 года, родился в результате первой доношенной беременности, вес 3200 г. Начиная со второго года жизни, несколько раз болел гнойными отитами, крайне тяжелыми пневмониями, возбудителями которых были Streptococcus pneumoniae и HaemophIL-usinfluenzae. Во время перенесения гнойных инфекций неоднократно получал трансфузии цельной крови и плазмы. В связи с частыми рецидивирующими инфекциями имел медицинский отвод от прививок. Когда ему было 4  года, врачи заподозрили наличие у него первичного иммунодефицита. Результаты многочисленных иммунологических исследований показали отсутствие/резкое снижение зрелых В лимфоцитов и антител классов IgА, IgМ, IgG в периферической крови. В Институте иммунологии в Москве, когда пациенту было 6 лет, ему поставили  диагноз болезни Брутона. Из истории болезней в семье известно, что дядя (родной брат матери) страдал рецидивирующими гнойными заболеваниями легких, ЛОР органов, отчего умер в возрасте 19 лет. У пациента есть младшая сестра, у которой рецидивирующие гнойные заболевания отсутствуют. С шести лет по настоящее время пациент один раз в три недели получает переливание плазмы  (свежей или криоконсервированной) от трех доноров крови одновременно (не менее 600 мл). Во время рецидива гнойных заболеваний больному на фоне массивной антибиотикотерапии в течение трех дней вводят по 2–3 порции плазмы для достижения так называемой«дозы насыщения». Побочным эффектом гемотрансфузионной терапии явилось парентеральное заражение гепатитом В. Заболеваниями, которыми страдает С. Из за существующего иммунодефицита, являются бронхоэктатическая болезнь, гастродуоденит,рецидивирующий неспецифический артрит. В связи с повторяющимися гнойными заболеваниями и отсутствием адекватной иммунологической защиты от инфекций пациент вынужден был получать образование заочно (закончил среднюю школу и институт).Интеллект не изменен, более того, пациент обладает отличными способностями в постижении как технических, так и гуманитарных наук. Несмотря на постоянную заместительную терапию при помощи переливаний криоконсервированной  (или свежей)плазмы, частота гнойных заболеваний ЛОР органов и легких остается на уровне не менее 3 раз в  год, характер заболеваний  оценивается  как среднетяжелый, при обострениях всегда используют массивную антибиотикотерапию. Пациент находится под наблюдением специалистов отдела клинической иммунологии ВЦЭРМ МЧС России в течение четырех лет. При объективном обследовании у него отмечали снижение массы тела, бледность кожных покровов, отсутствие увеличения печени и селезенки,возникали затруднения при пальпации лимфоузлов. Данные иммунологического обследования представлены в табл. 1 (забор периферической крови на исследование проводили в момент перед началом трансфузии плазмы, т.е. через 3 нед. после проведения заместительной терапии).Данные лабораторного мониторинга в течение четырех лет подтверждают наличие дефекта в гуморальном звене иммунитета (снижены число зрелых В лимфоцитов в периферической крови и уровень всех классов иммуноглобулинов) и компенсаторной активировации Т клеточного звена и естественных киллеров — число CD3,4,25,8,16 лимфоцитов на протяжении всего периода наблюдения было у пациента в норме или увеличено. Бактерицидность нейтрофилов, несмотря на рецидивирующие инфекции и периодическое повышение числа лейкоцитов, нарушена умеренно. Данные исследования цитокинов (табл. 2) указывают на то, что продукция Т клеточного фактора(IL-2) у пациента сохранена, существует интерфероновая недостаточность, а повышенная продукция TNF? отражает системное воспаление  (бронхоэктатическая болезнь, гастродуоденит, артрит).История болезни 2М., 16 лет, родился в результате второй доношенной беременности, вес 3600 г. Начиная с 10 месячного возраста, несколько раз болел гнойными отитами, крайне тяжелыми пневмониями, возбудителями которых были Streptococcus pneumoniae и HaemophIL-usinfluenzae. Во время перенесения гнойных инфекцийнеоднократно получал трансфузии иммуноглобулинов. Когда ему было 2,5  года, врачи заподозрили унего наличие первичного иммунодефицита. Резуль

Таблица  1 Иммунологическое обследование пациента С.

 

Примечание. * н.д. — нет данных; ** НСТсп. —  тест восстановления НСТ  (нитросинего  тетразолия),  спонтанный; *** НСТ инд. —  то же, при  активации нейтрофилов.

Таблица  2 Исследование цитокинов пациента С. (02.2002)

 

таты многочисленных иммунологических исследований показали снижение зрелых В лимфоцитов и антител классов IgА, IgМ, IgG в периферической крови. У пациента есть родной старший брат, не страдающий рецидивирующими  гнойными заболеваниями. С четырех лет по настоящее время пациент один раз в три недели получает внутримышечно/внутривенно иммуноглобулины из расчета 100–200 мг на кгвеса (внутримышечно — препараты отечественного производства — вплоть до 2000 г., а затем, после появления аллергических реакций, — пентаглобин Biotest внутривенно). Во время рецидива гнойных за

Таблица  3 Иммунологическое обследование пациента М.

 

Таблица  4 Исследование цитокинов пациента М.

 

 болеваний пациенту на фоне массивной антибиотикотерапии внутривенно вводят в течение трех пяти дней по 200–300 мг на кг веса иммуноглобулины(Biotest, Biochemie) для достижения так называемой«дозы насыщения». Заболеваниями, которыми страдает М. из за существующего иммунодефицита, являются бронхоэктатическая болезнь, гастродуоденит,колит. Обучение в школе М. проходит в смешанном режиме: иногда посещает школу, но чаще обучение проходит дома. Характеризуется высокими умственными способностями. Несмотря на постоянную заместительную терапию, частота  гнойных заболеваний ЛОР органов и легких остается на уровне не менее 3–4 раз в год, характер заболеваний оценивается как среднетяжелый, при обострениях всегда используют массивную антибиотикотерапию. Пациент находится под наблюдением специалистов отдела клинической иммунологии ВЦЭРММЧС России в течение трех лет. При объективном обследовании у него отмечали бледность кожных покровов, отсутствие увеличения печени и селезенки, возникали затруднения при пальпации лимфоузлов. Данные иммунологического обследования представлены в табл. 3  (забор периферической крови на исследование проводили в момент перед началом введения иммуноглобулинов, т.е. через 3 нед.после проведения заместительной терапии).Данные лабораторного мониторинга в течение трех лет также свидетельствуют о снижении числа зрелых В лимфоцитов в периферической крови и уровня всех классов иммуноглобулинов и компенсаторной активировации Т клеточного звена и естественных киллеров — лимфоцитов с фенотипом CD3,4,25,8,16. Данные продукции цитокинов представлены ниже (табл. 4).

Данные исследования цитокинов указывают на то, что продукция Т клеточного фактора (IL-2) уМ. снижена, существует интерфероновая недостаточность, а продукция фактора воспаления TNF? резко повышена (бронхоэктатическая болезнь, гастродуоденит, артрит).Агаммаглобулинемия, сцепленная с X хромосомой(Болезнь Брутона)В 1952  г. Огден Брутон описал первый случай X сцепленной агаммаглобулинемии (АСХ) у мальчика с рецидивирующими пневмококковыми инфекциями, отвечавшего на парентеральное введение  гаммаглобулина улучшением клинического состояния. Постановка диагноза не вызывает затруднений ввиду отсутствия или значимого снижения продукции всех типов иммуноглобулинов.Иммунопатогенез заболевания Болезнь Брутона обусловлена иммунодефицитом, вызванным блокированием дифференцировки В лимфоцитов. АСХ происходит из за мутации в  гене, кодирующем Брутоновскую тирозинкиназу  (БТК), которая принадлежит к семейству цитоплазматических тирозинкиназ и является звеном сигнального пути трансдукции, активация которого позволяет пре В клеткам дифференцироваться в В клетки. Ген БТК экспрессируется вовсех  гемопоэтических клетках, за исключением плазматических клеток и Т лимфоцитов, и расположен на длинном плече Х хромосомы в позициях q21.3–хq22. Выраженность иммунодефицита может варьировать от полного отсутствия иммуноглобулинов в крови до их сниженной концентрациии присутствия уменьшенного числа зрелых В лимфоцитов. Этот феномен может быть объяснен тем,что экспрессия БТК  гена может изменяться под воздействием окружающей среды и зависеть отгенетического фона данного индивидуума.Диагностика болезни Брутона Клиническая картина Новорожденные мальчики до 9–12 мес. не отличаются от других детей, так как они защищены пассивно иммуноглобулинами матери. В последующие месяцы они заболевают возвратными гнойными инфекциями, такими, как отиты, синуситы, конъюктивиты, пневмонии и пиодермиты, менингиты. Эти заболевания в большинстве случаев вызываются Streptococcus pneumoniae и HaemophIL-us influenzae.Дети также чувствительны к необычным и потенциально фатальным формам персистирующей энтеровирусной инфекции  (обычно Echoviruses). Последняя связана с наличием хронических менингоэнцефалитов и синдрома, напоминающего дерматомиозит. Реже течение заболевания в раннем возрасте характеризуется артритами и синдромом мальадсорбции. Синдром мальадсорбции, характеризующийся хронической диареей, потерей веса тела иэнтеропатиями, ассоциирован с лямблиозом. У 35 %пациентов возникают артриты крупных суставов,причиной которых является микоплазма. Для пациентов с агаммаглобулинемией Брутона характерны ранние заболевания пародонта. Нарушения лабораторных показателей:1. Отсутствие или резкое снижение всех изотипов иммуноглобулинов (А, M, G, D, E) и циркулирующих В лимфоцитов. Обычно у пациентов, страдающих АСХ, наблюдается резкое снижение IgG, а IgМ , IgА, IgE, IgD тоже резко снижены или не определяются. 2. Число Т лимфоцитов и их ответ на митогены в норме.3. На пре В лимфоцитах снижена интенсивность экспрессии CD19 по сравнению с нормой. Последнее особенно выражено на CD34+клетках. ЛечениеВ течение последних 10 лет основным способом паллиативного лечения является внутривенное введение иммуноглобулинов. Доза и частота введения определяется для каждого ребенка персонально. Обычно используют дозу от 300 до 500 мг/кг веса тела иммуноглобулина, которую вводят внутривенно один раз в месяц. Некоторым пациентам требуется увеличивать дозу до 600 мг или укоротить сроки между внутривенными введениями иммунолобулинов. Следует учитывать, что срок полужизни внутривенно вводимых иммуноглобулинов — 15–25 дней. Реакции на внутривенно вводимые иммуноглобулины проявляются редко. Иногда возникают сердцебиение, боль в животе. Грозными, но крайне редкими осложнениями иммуноглобулиновой терапии могут быть анафилактические реакции, асептические менингиты и почечная недостаточность. Анафилактические реакции являются не IgE зависимыми (ввиду отсутствия или низкой продукции антител IgE класса). Эти реакции могут быть связаны как с нарушениями в системе комплемента у пациента, так и с качеством иммуноглобулиновых препаратов — присутствием в них агрегатов — или неадекватным путем введения (внутривенные препараты вводятся внутримышечно). Иногда эти реакции возникают при укорочении сроков между курсами терапии. Вторым методом «насыщения иммуноглобулинами» у этих пациентов может быть переливание свежеприготовленной плазмы крови от 3–4 доноров, у которых были предварительно исключены инфекции, передающиеся гематогенным путем. Тем не менее в этой группе пациентов с болезнью Брутона достоверно чаще диагностируются гепатиты В и С.Осложнения болезни Брутона и прогноз заболевания Несмотря на адекватную терапию, у пациентов с Х связанной агаммаглобулинемией развиваются хронические пневмонии и бронхоэктатическая болезнь, обострения которых плохо купируются самой активной антибиотикотерапией. Часто развиваются фатальные менингиты, вызванные энтеровирусами. У части пациентов возникают лимфомы или лейкемии. Последнее время появились сообщения о сочетании болезни Брутона с возникновением злокачественных опухолей желудка в возрасте от 20 до 30 лет. Прогноз для пациентов с Х связанной агаммаглобулинемией неутешителен — практически всеони умирают от рецидивирующих  генерализованных инфекций в возрасте до 30 лет.

Two cases of Bruton’s agammaglobulinemia (inherited immunodeficiency disease)Kalinina N.M.AllRussia Centre of Ecological and Radiation Medicine, St.

 PetersburgFamIL-y and disease histories of two patients with Bruon’s disease. Data of their immunological monitoring and cytokines levels in sera and peripheral blood lymphocyte cultures. Brief literature information about the disease.Key words:  agammaglobulinemia,  cytokines.



загрузка...