загрузка...
 
Замена корецептора CD4 на CD8 приводит к сохранению клеток с аутореактивным TCR при негативной селекции Л.А. Побезинский, Е.Л. Побезинская,  Т.С. Терещенко, Д.Б. Казанский
Повернутись до змісту

Замена корецептора CD4 на CD8 приводит к сохранению клеток с аутореактивным TCR при негативной селекции Л.А. Побезинский, Е.Л. Побезинская,  Т.С. Терещенко, Д.Б. Казанский

Российский онкологический научный центр РАМН, Москва

Толерантность к «своему» формируется в результате процессов негативной селекции Тклеток в тимусе. Недавно было установлено, что источник клеток CD8+ в тимусе  гетерогенен, т.е. часть клеток CD8+ формируется из клеток с высокой экспрессией обоих корецепторов CD4highCD8high (DP), на другой же части сначала снижается экспрессия корецептора CD8 (стадия CD4highCD8low), после чего эти клетки становятся CD8+. Данные предпосылки позволяют предположить, что изначально большая часть клеток DP встает на путь дифференцировки клеток CD4+. Однако, на промежуточном этапе (стадия CD4highCD8low) часть клеток с рецепторами (TCR), способными к высокоаффинному взаимодействию с собственными молекулами MHC класса  II, подвергается негативной селекции, приводящей не к  гибели, а к замене корецептора CD4 на CD8. Это, с одной стороны, предотвращало бы выход из тимуса и активацию на периферии аутоиммунных Тклеток молекулами MHC класса II. С другой стороны, этот процесс позволил бы организму избежать гибели клеток с успешно реаранжированным TCR и попытаться «проскочить» негативную селекцию таких Тклеток на молекулах MHC класса

I. Согласно этой гипотезе, на периферии могут находиться Tклетки CD8+, чей TCR способен реагировать как с молекулами MHC класса I, так и MHC класса II в зависимости от экспрессии соответствующего корецептора. Чтобы проверить данную  гипотезу, Тклетки из лимфатических узлов мышей С57Bl/10 активировали спленоцитами мышей bm3, несущих мутантную молекулу MHC класса  I. Из образовавшихся бластов CD8+ получили Тгибридомы, используя в качестве партнера клетки тимомы BW5147, трансфецированной молекулой CD4. Специфичность гибридом оценивали по секреции IL-2, количество которого в супернатантах стимулированных культур определяли по выживанию клеток линии CTLL-2, зависимой от IL-2. Около 30 гибридом из проанализированных 200 распознают сингенные спленоциты С57Bl/10 и не распознают спленоциты мышей bm12, экспрессирующие мутантную молекулу MHC класса II. Ответы всех полученных гибридом блокируются ан тителами к молекуле Ab и корецептору CD4. Полученные гибридомы не обладают реактивностью к продуктам Mls, поэтому данную активацию нельзя рассматривать как неспецифическую реакцию на суперантигены эндогенных провирусов, ассоциированных с молекулами MHC класса 

II. Эти наблюдения способны во многом изменить существующие представления о негативной селекции Тклеток в тимусе, учитывая, что пул периферических Тклеток CD8+ экспрессирует потенциально аутореактивные TCRs, способные к распознаванию собственной молекулы MHC класса II. Это может быть объяснено тем, что негативная селекция клеток на стадии CD4highCD8low приводит к замене корецептора, а не их гибели. Данная работа выполнена при поддержке РФФИ  (грант №020449042) и программы «Вакцины нового поколения и медицинские диагностические системы будущего».



загрузка...