Возможности локальной цитокинотерапии рекомбинантным фактором некроза опухоли альфа при увеальной меланоме В.Г. Лихванцева, А.Ф. Бровкина, Г.Г. Зиангирова, О.С. Слепова
НИИ глазных болезней им. Гельмгольца, Москва
Фактор некроза опухоли ? (TNF) — один из ключевых цитокинов, обладающих способностью разрушать клетки раковых опухолей, в том числе и резистентных к другим цитокинам с аналогичными свойствами.
Проведенные нами исследования показали, что местный (в слезной и стекловидной жидкости) и системный (в сыворотке) дефицит TNF играет важную роль в патогенезе увеальной меланомы (УМ) и ассоциируется с прогрессированием заболевания. Это и послужило основанием для использования рекомбинантного TNF? (rTNF) в качестве терапевтического агента. Известно, что чувствительность к rTNF различных опухолей неодинакова. Она определяется биологическими характеристиками опухоли, точный спектр которых не установлен. Терапевтические возможности rTNF? при УМ — опухоли забарьерного органа, а, следовательно, идеальной модели для изучения локальных эффектов цитокина, не изучены.
Цель работы — исследование возможности и эффективности интратуморального применения rTNF? при УМ. Пятерым пациентам с УМ, размеры которой (высота более 7 мм и/или диаметр более 19 мм, стадии Т3-4N0M0) не позволяли проводить органосохранное лечение, вводили в строму опухоли 100 000 ЕД препарата rTNF? (Альнорин, фирма «Вектор», Бердск). Спустя 72 ч после введения препарата больной глаз энуклеировали, исследовали гистоморфологически и иммуногистохимически, в том числе и TUNELметодом (Boeringer Manheim, Германия), позволяющим визуализировать активацию ядерных каспаз при апоптозе. Проведенные исследования позволили выявить как общие эффекты rTNF? при интратуморальном введении в УМ, так и индивидуальные, зависящие от особенностей конкретной опухоли. Так, макроскопически в строме всех леченных УМ выявляли гигантские кисты размерами до Ѕ объема опухоли. Гистоморфологически отмечали выраженную инфильтрацию моноцитами/ макрофагами и лимфоцитами зоны, пограничной месту введения препарата; лимфоцитарный вал вокруг основания УМ, краевое стояние лимфоцитов в лакунах. Особенностью этих опухолей также являлся тромбоз новообразованных сосудов. Очаги некробиоза чередовались с зонами ишемии; вокруг лакун — места депонирования TNF — отмечали обширную зону цитолиза. В клетках УМ, окружающих лакуны, фиксировали необратимую активацию ядерных каспаз — доказательство происходящего апоптоза. Вместе с тем наблюдали индивидуальные различия в объеме лизированных клеток к тромбозу новообразованных сосудов, а также — по площади зон некробиоза, ишемии и апоптоза. В одних УМ апоптические клетки располагались гнёздами, в других они равномерно чередовались со «здоровыми» функционирующими клетками; втретьих — апоптоз охватывал всю зону просмотра. По-видимому, неоднозначность эффектов rTNF? объясняется индивидуальными характеристиками конкретной опухоли конкретного больного (неоангиогенез, чувствительность или резистентность к апоптозу, индуцированному через TNF, внутриклеточное соотношение белковрегуляторов апоптоза, уровень рецепции к TNF и т.д.). Трёхлетнее наблюдение за больными, получавшими Альнорин, показало отсутствие метастазирования.
Выводы:
1. УМ является опухолью, чувствительной к воздействию rTNF?.
2. Эффективность rTNF? коррелирует со степенью васкуляризации УМ.
3. Для оптимизации эффекта (полной деструкции УМ) и сохранения глаза как органа после интратуморального воздействия Альнорином необходимы дальнейшие исследования по подбору доз препарата.