загрузка...
 
Возможности локальной цитокинотерапии рекомбинантным фактором некроза опухоли альфа при увеальной меланоме В.Г. Лихванцева, А.Ф. Бровкина, Г.Г. Зиангирова, О.С. Слепова
Повернутись до змісту

Возможности локальной цитокинотерапии рекомбинантным фактором некроза опухоли альфа при увеальной меланоме В.Г. Лихванцева, А.Ф. Бровкина, Г.Г. Зиангирова, О.С. Слепова

НИИ глазных болезней им. Гельмгольца, Москва

Фактор некроза опухоли ? (TNF) — один из ключевых цитокинов, обладающих способностью разрушать клетки раковых опухолей, в том числе и резистентных к другим цитокинам с аналогичными свойствами.

Проведенные нами исследования показали, что местный (в слезной и стекловидной жидкости) и системный  (в сыворотке) дефицит TNF играет важную роль в патогенезе увеальной меланомы  (УМ) и ассоциируется с прогрессированием заболевания. Это и послужило основанием для использования рекомбинантного TNF? (rTNF) в качестве терапевтического агента. Известно, что чувствительность к  rTNF различных опухолей неодинакова. Она определяется биологическими характеристиками опухоли, точный спектр которых не установлен. Терапевтические возможности  rTNF? при УМ — опухоли забарьерного органа, а, следовательно, идеальной модели для изучения локальных эффектов цитокина, не изучены.

Цель работы — исследование возможности и эффективности интратуморального применения rTNF? при УМ. Пятерым пациентам с УМ, размеры которой (высота более 7 мм и/или диаметр более 19 мм, стадии Т3-4N0M0) не позволяли проводить органосохранное лечение, вводили в строму опухоли 100 000 ЕД препарата  rTNF?  (Альнорин, фирма «Вектор», Бердск). Спустя 72 ч после введения препарата больной  глаз энуклеировали, исследовали  гистоморфологически и иммуногистохимически, в том числе и TUNELметодом (Boeringer Manheim, Германия), позволяющим визуализировать активацию ядерных каспаз при апоптозе. Проведенные исследования позволили выявить как общие эффекты  rTNF? при интратуморальном введении в УМ, так и индивидуальные, зависящие от особенностей конкретной опухоли. Так, макроскопически в строме всех леченных УМ выявляли гигантские кисты размерами до Ѕ объема опухоли. Гистоморфологически отмечали выраженную инфильтрацию моноцитами/ макрофагами и лимфоцитами зоны, пограничной месту введения препарата; лимфоцитарный вал вокруг основания УМ, краевое стояние лимфоцитов в лакунах. Особенностью этих опухолей также являлся тромбоз новообразованных сосудов. Очаги некробиоза чередовались с зонами ишемии; вокруг лакун — места депонирования TNF — отмечали обширную зону цитолиза. В клетках УМ, окружающих лакуны, фиксировали необратимую активацию ядерных каспаз — доказательство происходящего апоптоза. Вместе с тем наблюдали индивидуальные различия в объеме лизированных клеток к тромбозу новообразованных сосудов, а также — по площади зон некробиоза, ишемии и апоптоза. В одних УМ апоптические клетки располагались гнёздами, в других они равномерно чередовались со «здоровыми» функционирующими клетками; втретьих — апоптоз охватывал всю зону просмотра. По-видимому, неоднозначность эффектов rTNF? объясняется индивидуальными характеристиками конкретной опухоли конкретного больного  (неоангиогенез, чувствительность или резистентность к апоптозу, индуцированному через TNF, внутриклеточное соотношение белковрегуляторов апоптоза, уровень рецепции к TNF и т.д.). Трёхлетнее наблюдение за больными, получавшими Альнорин, показало отсутствие метастазирования.

Выводы:

1. УМ является опухолью, чувствительной к воздействию rTNF?.

2. Эффективность rTNF? коррелирует со степенью васкуляризации УМ.

3. Для оптимизации эффекта (полной деструкции УМ) и сохранения глаза как органа после интратуморального воздействия Альнорином необходимы дальнейшие исследования по подбору доз препарата.



загрузка...