Цитокинэкспрессирующие вакцины для иммунизации против злокачественной опухоли, резистентной к многим воздействиям А.А. Штиль , Дж. Тернер , У. Далтон , У. Йю

Цитокинэкспрессирующие вакцины для иммунизации против злокачественной опухоли, резистентной к многим воздействиям А.А. Штиль , Дж. Тернер , У. Далтон , У. Йю

Онкологический научный центр РАМН, Москва;  2 Онкологический центр им. Ли Моффита, Тампа, США

Прогрессия злокачественных новообразований сопровождается селекцией клеток на устойчивость к действию физиологических систем контроля роста и дифференцировки. Сочетание такой первичной  (наблюдаемой до начала лекарственного воздействия) устойчивости с резистентностью, приобретаемой в процессе химиотерапии, обусловливает неотвечаемость опухолевых клеток на многие воздействия. Следовательно, множественная резистентность клеток (МРК) — сложный феномен, вызываемый сочетанным действием нескольких биологических механизмов. Необходимо выяснить, какие механизмы  гибели продолжают функционировать в клетках с МРК: активация этих механизмов позволит преодолеть данный фенотип. В качестве экспериментальной модели МРК мы использовали линию высокозлокачественной мышиной миеломы MPC11, первично устойчивую к Fasлиганду, фактору некроза опухоли (TNF) и TNFассоциированному апоптозиндуцирующему лиганду. Эти клетки были отобраны на устойчивость к противоопухолевому препарату доксорубицину; отбор сопровождался  гиперэкспрессией трансмембранного транспортера Ргликопротеина — механизма, защищающего клетки от многих токсинов, в т.ч. химиопрепаратов. В результате селекции получены сублинии с фенотипом МРК (MPC11/МРК). Эти сублинии сохраняли высокую злокачественность при прививке сингенным мышам BALB/c. Иммунизация мышей облученными клетками MPC11, трансфецированными кДНК гранулоцит-макрофагколониестимулирующего фактора  (GMCSF) и IL-12, приводила к пролиферации цитотоксических Т-лимфоцитов  (ЦТЛ) и отторжению прививаемых клеток MPC11 и MPC11/МРК. Перекрестный иммунитет против родительских клеток и сублиний с МРК возникал и при иммунизации мышей облученными клетками MPC11/МРК, трансфецированными кДНК указанных цитокинов: такая вакцинация приводила к отторжению прививки клеток MPC11 и MPC11/МРК. В соответствии с данными опытов  in vivo, ЦТЛ, полученные при иммунизации трансфецированными родительскими клетками или сублиниями с МРК, лизировали кокультивируемые in vitro мишени  (MPC11 и MPC11/МРК) с одинаковой эффективностью. Лизис (некроз) клеток-мишеней был обусловлен секрецией  гранзима В и перфорина и не зависел от системы Fasрецепторлиганд.

Таким образом,  генноинженерная вакцина на основе GMCSF и IL-12 позволяет иммунизировать организм против высокозлокачественной сингенной опухоли, резистентной к многим агентам, включая ряд противоопухолевых лекарств. Указанная стратегия может быть применена для борьбы с резидуальной опухолью после курсов химиотерапии: клетки с МРК сохраняют чувствительность к некрозиндуцирующим воздействиям.