Молекулярные и клеточные механизмы развития иммунодефицитов и принципы их терапии А.В. Караулов

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Снижение способности лимфоцитов периферической крови к репарации ДНК и повышение спонтанного репаративного синтеза ДНК характерны для различных заболеваний, сопровождающихся развитием вторичных иммунодефицитных состояний. Степень понижения способности лимфоцитов к репарации ДНК обычно коррелирует с изменениями клеточного иммунитета. Дальнейшие исследования структуры ДНК лимфоцитов показали, что свежевыделенные ядросодержащие клетки крови здорового человека практически не содержат спонтанных разрывов ДНК, а при различных заболеваниях, сопровождающихся иммунодефицитными состояниями, обнаружено накопление повреждений  (однонитевых разрывов) в ДНК лимфоцитов и гранулоцитов периферической крови. Степень повреждения ДНК лейкоцитов таких больных весьма существенна. Она сопоставима с уровнем повреждений ДНК, индуцируемых в ядросодержащих клетках крови онкологических больных при химиотерапии или с уровнем повреждений ДНК, регистрируемым при гамма облучении лимфоцитов от 0,5 до 2 Гр. В проведенных модельных экспериментах установили, что в индукции повреждений ДНК лимфоцитов и  гранулоцитов важная роль может принадлежать как активным метаболитам кислорода гранулоцитов и моноцитов, так и цитотоксическим лимфоцитам и специфическим цитотоксическим факторам. Обнаружена корреляция степени повреждения ДНК лимфоцитов периферической крови с количеством лимфоцитов и гранулоцитов в состоянии апоптоза и/или коммитированных к апоптозу, что свидетельствует о появлении в периферическом русле погибающих, функционально неполноценных клеток. Это означает, что в такой период у больного наблюдается латентная лимфопения, и она приводит к иммунной недостаточности независимо от фенотипической структуры иммунограммы. Снижение способности лимфоцитов к репарации ДНК и накопление нерепарированных повреждений в ДНК лимфоцитов периферической крови человека при различных заболеваниях является одним из ранее неизвестных механизмов нарушения функций иммунокомпетентных клеток, приводящих к формированию иммунологической недостаточности. На основе анализа степени изменения структуры ДНК лимфоцитов и  гранулоцитов периферической крови человека при заболеваниях внутренних органов, инфекционных заболеваниях, при иммунизации, при опухолевом процессе и при химиотерапии онкологических больных разработаны количественные критерии оценки степени повреждения ДНК лейкоцитов. Эти критерии пригодны для выявления и диагностики как эндогенных генотоксических воздействий, так и воздействия генотоксических факторов окружающей среды. Разработан также методологический подход к изучению иммуномодуляторов не только по оценке фенотипа, функциональной активности иммунокомпетентных клеток и их цитокинового профиля, но и по влиянию на механизмы, приводящие к развитию иммунологической недостаточности, связанной с Fas зависимым апоптозом и функционированием антиокислительных систем клеток и др. Изучены воздействия различных иммуномодуляторов (имунофан, тактивин, мурамилдипептиды, интерфероны, полиоксидоний) и методов специфической иммунотерапии на названные процессы.

По результатам экспериментальных исследований и клинических наблюдений сформулированы основные принципы иммунотерапии.