загрузка...
 
Т.В. Тутушкина , А.Е. Шульженко , А.Н. Наровлянский , В.И. Павлов , В.Э. Щербенко , М.В. Мезенцева , Ф.И. Ершов  ГНЦ – Институт иммунологии МЗ РФ;  ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва Терапия Кагоцелом генитальной хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции
Повернутись до змісту

Т.В. Тутушкина , А.Е. Шульженко , А.Н. Наровлянский , В.И. Павлов , В.Э. Щербенко , М.В. Мезенцева , Ф.И. Ершов  ГНЦ – Институт иммунологии МЗ РФ;  ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва Терапия Кагоцелом генитальной хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции

Проведено клиническое  (n = 45) и лабораторное  (n = 20) обследование пациентов,  страдающих  генитальной формой хронической рецидивирующей  герпесвирусной инфекции (ХРГВИ). 1я группа (n = 30) получала терапию Кагоцелом; 2я группа (n = 15) — терапию ацикловиром и антиоксидантами. Назначение пациентам Кагоцела привело к достоверному уменьшению частоты, длительности и  тяжести  течения рецидивов в ближайшем отдаленном периоде после лечения, а также к уменьшению местных и общих признаков воспаления во время рецидивов. У пациентов 2й  (контрольной)  группы произошли лишь незначительные недостоверные изменения клинических показателей. Исследование показателей цитокинового профиля проведено у 10 пациентов 1й и у 10 пациентов 2й группы в динамике рецидива ХРГВИ. Изменения в цитокиновом профиле обнаружены у всех пациентов, получавших Кагоцел, и у половины пациентов, получавших препараты базисной  терапии. В начале рецидива до назначения  терапии у пациентов преобладали цитокины, вырабатываемые  Th2лимфоцитами  (IL4,  IL6,  IL8 и  IL10), IL18 и  IFN? в конце рецидива — начале ремиссии — цитокины, вырабатываемые  Th1 (IFN? и  IL2) и моноцитами$макрофагами  (IL1?  IL12 и  TNF?. Причем на фоне приема Кагоцела преимущественно развивался цитокиновый ответ Th1типа, в то время как Th2ответ подавлялся. У пациентов, получавших ацикловир и антиоксиданты, наблюдались недостоверные разнонаправленные изменения показателей цитокинового профиля, что указывало на активацию различных клеток продуцентов цитокинов, участвующих в противовирусном иммунном ответе. (Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4, № 2. С. 59–65.)

Ключевые слова: Кагоцел, герпес вирусная инфекция, цитокиновый профиль.

В настоящее время цитокиновый профиль при рецидивирующей герпесвирусной инфекции остается недостаточно изученным. Вместе с тем имеющиеся данные позволяют говорить, что роль цитокинов при формировании противогерпетического иммунитета неравнозначна [1]. При заболеваниях, вызванных вирусом простого  герпеса  (ВПГ), имеет место «парадокс» постоянной иммунной реакции против латентной инфекции [7]. Активация ВПГ всегда происходит на фоне нарушений в цитокиновом профиле. ВПГ инфекция стимулирует секрецию целого ряда цитокинов различными клетками продуцентами. При этом цитокины выполняют различную роль в возникновении и течении ВПГинфекции: цитокины Th1 типа способствуют уменьшению репликации и ускорению клинического выздоровления, в то время как цитокины Th2 типа обладают противоположным действием  [12]. Действие  IFN? и IFN?  (IFN  I типа) на иммунный ответ проявляется в усилении выработки некоторых цитокинов  (в частности,  IL1 и  IL2), хотя в функциональном отношении IFN часто выступают как их антагонисты. В достаточно высоких дозах IFN? и IFN? подавляют как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ, однако в более умеренных концентрациях оказывают иммунорегуляторное действие  [6]. IFN?  (IFN  II типа) вносит более существенный вклад в иммунорегуляцию, чем IFN I типа. IFN? вырабатывается активированными Th1 CD4+ Tклетками, CD8+ Tклетками, а также NKклетками. Важнейшей функцией IFN? является его участие в осуществлении взаимосвязей между лимфоцитами и макрофагами и в регуляции клеточного и гуморального иммунного ответов. Продукция IFN? Thl и NK осуществляется благодаря стимуляции IFN?индуцирующими цитокинами, такими как IL12, IL2 и TNF?. IL18, являясь потенциальным индуктором синтеза  IFN?, выступает в роли синергиста  IL12, и оба этих цитокина запускают быструю активацию моноцитмакрофагальной системы посредством стимуляции выработки IFN?. IFN? участвует в быстром подавлении репликации ВПГ, как только последний реактивируется. Антитела к  IFN? блокируют или заметно снижают все эти реакции [8, 9, 13, 14]. Как известно, хроническая герпесвирусная инфекция (ХРГВИ) относится к вирусным иммунодефицитным заболеваниям, при которых для коррекции иммунного ответа используют различные препараты:  IFN, его индукторы, другие иммуностимуляторы, активность которых опосредована цитокинами  [2]. Одним из показателей функциональной активности иммунной системы является способность к синтезу цитокинов, в частности IFN. По показателям интерферонового статуса можно судить о состоянии иммунной системы человека. В литературе имеются данные, подтверждающие клиническую эффективность применения индукторов  IFN в клинике для лечения пациентов с ХРГВИ [1, 2]. Кагоцел, являясь новым отечественным индуктором IFN, в настоящее время начал успешно использоваться в комплексной терапии пациентов с различными вирусными инфекциями, в том числе вызванными ВПГ [2]. Кагоцел, повышая выработку IFN, обладает не только противовирусным, но и иммунотропным эффектом [2]. В связи с этим изучение влияния терапии Кагоцелом на течение ХРГВИ, а также изучение цитокинового профиля этих пациентов представляет как научный, так и практический интерес. Материалы и методы Исследование проводилось на базе отделения Общей аллергологии и иммунотерапии клиники ГНЦ Института иммунологии МЗ РФ и НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН. В исследовании приняли участие 45 пациентов (мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет), страдающих генитальной формой ХРГВИ с частотой рецидивов не менее 6 раз в  год. В исследование включали пациентов в фазе обострения процесса или в периоде продромы, но не более чем через 48 ч от момента появления высыпаний. У пациентов имелось поражение кожи или слизистой оболочки половых органов или экстрагенитальные поражения кожи в области промежности, бедер, поясницы, ягодиц. Для женщин необходимым  условием включения являлась полноценная контрацепция, а  также отсутствие беременности и лактации. Критериями исключения было: наличие на момент поступления инфекции, передаваемой половым путем  (кроме  герпетической); наличие  хронических  заболеваний печени и почек в стадии декомпенсации; беременность, а  также отказ пациента участвовать в исследовании. Дизайн исследования — открытое исследование. Отбор пациентов производился методом  случайной выборки при амбулаторном обращении. В процессе проведения исследования были сформированы 2 группы пациентов: 1я группа (n = 30) получала монотерапию Кагоцелом, 2я группа (n = 15)—стандартную базисную терапию. Во время исследования применялась  таблетированная форма препарата Кагоцел  (ЗАО «Ниармедик плюс», Россия)— таблетки массой 0,1 г с содержанием активного вещества 0,012 г. Кагоцел назначали по 2  таблетки  3  раза  в  день  (в  9:00,  14:00  и 20:00 ч) внутрь в  течение 5 дней. Суммарная доза препарата на  каждого  пациента  составляла 30  таблеток. В качестве базисной терапии использовался ацикловир в таблетках по 0,2 г по следующей схеме: ацикловир по 0,2 г—5 раз в день—5 дней. Вместе с ацикловиром пациенты получали антиоксиданты (аскорбиновую кислоту по 0,5 г—2 раза в день и альфатокоферол по 0,4 г—1 раз в день—в течение 5 дней). Клиническое обследование пациентов включало  сбор анамнеза, выявление  сопутствующей патологии, а  также регулярный осмотр мест поражения. При осмотре выяснялись жалобы пациента (зуд, жжение, общее состояние, температура, миалгия и др.), оценивалось состояние кожных покровов и  слизистых  (наличие пузырьков, язвочек, корочек,  гиперемии). После лечения клиническое наблюдение  за пациентами осуществляли в  течение 6 мес. Цитокиновый профиль исследовали  у 10 пациентов 1й и 10 пациентов 2 й группы дважды в динамике (до приема препарата и на 7'й день). Определение мРНК 11 цитокинов в мононуклеарах периферической крови проводили  с использованием методов обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции  (ОТ'ПЦР). Выделение РНК проводили по методике P. Chomczynsky и N. Sacchi [3] методом кислой гуанидин тиоцианат—фенол—хлороформ  экстракции. Обратная  транскрипция и ПЦР'амплификация были выполнены в  соответствии  с методикой, предложенной Gelder  [5]. В работе были использованы пары праймеров для  следующих цитокинов: IFN? [5], IL6, IL8 [11], IL1?, IL2, IL4, IL10, TNF?, IFN? [15], IL18  [4],  IL12  [10]. В качестве положительного контроля использовали ?'актин [11]. Регистрацию результатов ПЦР осуществляли  электрофоретически в 2,5%'ном агарозном  геле, окрашенном бромистым этидием. Для идентификации нуклеотидных последовательностей использовали маркер для электрофореза фирмы «Promega»  (G 1758). Результаты и обсуждение До начала лечения частота рецидивов у пациентов 1й  группы в среднем  составляла 5,7, во 2й группе—6,0 раз в течение 6 мес. до участия в исследовании. После терапии у пациентов 1й группы частота рецидивов снизилась с 5,7 до 2,9 раз; у пациентов 2 й группы—с 6,0 до 5,6 раз. Длительность рецидивов до лечения в  среднем  составила у пациентов 1й  группы 7,2 дня; у пациентов 2й  группы—5,7 дня. Длительность рецидивов после лечения в среднем составила у пациентов 1й группы—3,5 дня  (уменьшилась на 3,7 дня); у пациентов 2й  группы—5,5 дня. Тяжесть течения рецидивов до лечения составляла 12,7 балла у пациентов 1й группы и 10,9 у пациентов 2й группы. После лечения у пациентов 1й  группытяжесть течения рецидивов в среднем уменьшилась до 9,2 баллов (на 3,5 балла); у пациентов 2й группы—до 10,7  (на 0,2 балла). Ни у кого из пациентов в ближайшем отдаленном периоде после лечения  (в течение 6 мес. с момента проведения терапии) не отмечалось ухудшения течения заболевания. Таким образом, у пациентов 1й группы отмечалось достоверное уменьшение как частоты и длительности, так и тяжести течения рецидивов, в то время как все изменения клинических показателей у пациентов 2й группы были недостоверными (см. табл. 1 и 2). До лечения у пациентов обеих групп как местные, так и общие клинические признаки рецидива заболевания встречались практически с одинаковой частотой; после лечения наблюдалось уменьшение как местных, так и общих признаков воспаления у пациентов 1й группы. У пациентов 2й группы существенных изменений после лечения не произошло. У пациентов 1й  группы среди местных  симптомов произошло  заметное уменьшение  гиперемии, отека и зуда/жжения в местах поражения  (снизилось соответственно на 50; 43,4 и 40 %). У пациентов 2й  группы эти показатели также снизились, но незначительно (на 6,7; 6,7 и 0 %, соответственно). Динамика частоты встречаемости общих клинических симптомов рецидива в ближайшем отдаленном периоде после лечения также имела тенденцию к снижению у всех пациентов. Среди пациентов 1й группы количество лихорадящих во время рецидива уменьшилось на 26,7 % (на 8 человек), испытывающих слабость и миалгию—на 40 % (на 12 человек), головную боль—на 16,6 % (на 5 человек), боли по ходу нервных стволов—на 23,3% (на 7 человек), парестезии и гиперчувствительность кожи—на 20 % (на 6 человек), раздражительность и плохое настроение—на 60 %  (на 18 человек). У пациентов 2й  группы уменьшились жалобы на гипертермию во время рецидива на 6,7 %  (1 человек), на слабость и миалгию—на 13,4 %  (2 человека), на парестезии и  гиперчувствительность кожи—на 6,7 %  (1 человек), на раздражительность и плохое настроение—на 13,4 % (2 человека). Частота встречаемости жалоб на  головную боль и боли по ходу нервных стволов осталась прежней. У пациентов 1 й и 2 й группы (n = 20) до лечения определялись следующие показатели цитокинового профиля (рис. 1): мРНК IFN? идентифицировалась у 5 пациентов 1 й  группы и у 9 пациентов 2 й  группы  (всего у 14 человек—70 %); мРНК  IFN?—у 1 пациента 1й  группы и у 1 пациента 2 й  группы  (всего у 2 человек—10 %); мРНК IL1?—у 3 пациентов 1й группы и у 9 пациентов 2 й  группы  (всего у 12 человек—60 %); мРНК  IL2—у 1 пациента 1й  группы и у 8 пациентов 2 й  группы  (всего у 9 человек—45 %); мРНК IL4—у 4 пациентов 1й группы и у 4 пациентов 2 й  группы  (всего у 8 человек—40 %); мРНК IL6—у 8 пациентов 1й группы и у 3 пациентов 2 й  группы  (всего у 11 человек—55 %); мРНК IL8—у 4 пациентов 1й группы и у 1 пациента 2 й  группы  (всего у 5 человек—25 %);мРНК  IL10 — у 3 пациентов 1й группы и у 1 пациента 2 й группы (всего у 4 человек—20 %); мРНК IL12— у  4  пациентов  1 й  группы  и  у 3 пациентов 2 й  группы  (всего у 7 человек—35 %); мРНК IL18 идентифицировалась у 10 пациентов 1й группы и у 10 пациентов 2 й  группы  (всего у 20 человек — 100 %); мРНК TNF? — у  1  пациента  1 й группы и у 5 пациентов 2 й  группы (всего у 6 человек—30 %). У  пациентов  1 й  и  2 й  группы (n = 20) после лечения определялись следующие показатели цитокинового профиля (рис. 1): мРНК IFN? идентифицировалась у 3 пациентов 1 й группы и у 10 пациентов 2 й  группы (всего у 13 человек—65 %); мРНК IFN?—у 3 пациентов 1й  группы и у 2 пациентов 2й группы  (всего у 5 чело век—25 %); мРНК IL1?—у 4 пациентов 1й  группы и у 9 пациентов 2й группы  (всего у 13 человек—65 %); мРНК IL2—у 3 пациентов 1й группы и у 7 пациентов 2й  группы  (все

Таблица  1 Клинические показатели у пациентов 1 группы (n = 30) до и после лечения

 

Примечание. Достоверные изменения, p < 0,05.

Таблица  2 Клинические показатели у пациентов 2 группы (n = 15) до и после лечения

 

Примечание. Достоверные изменения, p > 0,5. 10 — IL'18,  3 — TNF?

 

Рис. 1. Показатели цитокинового профиля  у пациентов 1'й  (n = 10) и 2'й  (n = 10)  группы до и после лечения: по оси  абсцисс — цитокины до/после лечения, по оси ординат — частота определения мРНК цитокинов, % го

у 10 человек — 50 %); мРНК IL4—у 3 пациентов 1й группы и у 3 пациентов 2й группы (всего у 6 человек—30 %); мРНК IL6—у 7 пациентов 1й группы и у 3 пациентов 2й  группы  (всего у 10 человек—50 %); мРНК IL8—у 2 пациентов 1й группы и у 2 пациентов 2й группы (всего у 4 человек— 20 %); мРНК IL10—у 2 пациентов 1й группы и у 1 пациента 2й  группы  (всего у 3 человек—  15 %); мРНК  IL12—у 5 пациентов 1й  группы и у 6 пациентов 2й  группы  (всего у 11 человек—55 %); мРНК IL18—у 9 пациентов 1й группы и у 10 пациентов 2й  группы  (всего у 19 человек—95 %); мРНК TNF?—у 3 пациентов 1й группы и у 9 пациентов 2й группы (всего у 12 человек—60 %). Таким образом, при сравнении показателей цитокинового профиля пациентов, страдающихХРГВИ, во время рецидива можно наблюдать следующую закономерность: в начале обострения превалируют  IFN? и  IL18, в меньшей степени повышена встречаемость IL4, IL6, IL8 и IL10—что указывает на активацию Th2 лимфоцитов; в конце рецидива—начале ремиссии преобладают IL1?, IL12 и TNF?, а также IFN? и IL2—что, в свою очередь, указывает на активацию моноцитарно макрофагального звена, а также Th1 лимфоцитов. Поскольку цитокиновые профили пациентов 1й и 2й  группы изначально существенно различались между собой, мы сочли более правильным провести сравнительный анализ изменений, произошедших после лечения внутри каждой группы. Изменения в цитокиновом профиле произошли у 100 % пациентов 1й группы и у 50 % пациентов 2й группы (измененияв цитокиновом профиле учитывались в том случае, если изменялось два и более показателей). У пациентов 1й группы, получивших курс монотерапии Кагоцелом, наблюдалась следующая картина (табл. 3): у 4 пациентов стала идентифицироваться мРНК  IFN?, у 3 пациентов—перестала; у 3 пациентов стала идентифицироваться мРНК IFN?, у 1 пациента перестала; у 3 пациентов стала идентифицироваться мРНК  IL2, и ни у кого не исчезла; у 3 пациентов стала идентифицироваться мРНК  IL4, у 4—перестала; у 3 пациентов стала идентифицироваться мРНК  IL8, у 5—перестала; у 4 пациентов стала идентифицироваться мРНК IL10, у 1—перестала; у 3 пациентов стала идентифицироваться мРНК IL12, у 1—перестала; у 5 пациентов стала идентифицироваться мРНК TNF?, у 1—перестала. Не изменился баланс  IL1? (у 2 пациентов появилась мРНК  IL1? и у 2—исчезла), IL6 (у 1 пациента появилась мРНК и у 1 исчезла),  а  также  IL18 (мРНК  этого  цитокина присутствовала у всех 10 человек как до лечения, так и после него). У  всех  пациентов 1й  группы обострение ХРГВИ на фоне терапии Кагоцелом было купировано  за  период  наблюдения  (в  течение 7 дней). У 1 пациентки на фоне лечения препаратом на 4й день появи

Таблица  3 Изменения в цитокиновом профиле у пациентов 1–й группы после лечения Кагоцелом

 

Примечание.  Стрелка вверх  (?) —  частота определения мРНК цитокина повысилась;  стрелка вниз  (?) —  частота определения мРНК цитокина понизилась; прочерк  (–) — частота определения мРНК цитокина не изменилась. Изменения определялись сравнением показателей цитокинового профиля на 1е и 7е  сутки  терапии.

 лись  свежие  высыпания.  Она  же  отмечала субъективное улучшение самочувствия на фоне приема препарата (отсутствие привычной слабости, мышечной и  головной боли, познабливания, как правило, сопровождающих каждый рецидив). При анализе цитокинового профиля этой пациентки можно было обнаружить появление мРНК IL4 и  IL10  (Th2) и исчезновение мРНК  IFN?, что может указывать на активацию гуморального и подавление клеточного иммунного ответа. В результате этих процессов, повидимому, произошло ослабление воспалительной реакции, что привело к уменьшению тяжести течения рецидива. У одной пациентки рецидив на фоне терапии протекал достаточно бурно (с субфебрильной температурой, мышечной слабостью, жжением в месте герпетического поражения), но купировался за короткое время (4 дня вместо обычных 7–8 дней). Наблюдалось быстрое образование корочек на месте пузырьков и их дальнейший регресс с полным очищением кожной поверхности. При анализе изменений в цитокиновом профиле этой пациентки обращает на себя внимание идентификация мРНК IFN?, IL2, IL8, IL12 и TNF?, что дает нам возможность предположить активацию на фоне терапии Кагоцелом Th1лимфоцитов и моноцитов  макрофагов. У этой пациентки превалировал клеточный тип иммунного ответа на  герпес вирусную инфекцию, что привело к быстрому и бурному течению рецидива. У 2 пациенток наблюдались иные изменения цитокинового профиля: выявлялись мРНК  IFN?,  IL1?,  IL4,  IL10 и TNF?), что, возможно, указывает на активацию иммунного и Th2 ответа  гуморального типа на герпес вирусную инфекцию, а также на частичную активацию моноцитарно макрофагального звена. Обе пациентки отметили достаточно легкое течение рецидива на фоне лечения Кагоцелом (отсутствовало жжение в месте поражения и общие признаки вирусной интоксикации — слабость, мышечные боли, температурная реакция). Купирование рецидива у этих пациенток произошло в обычные сроки. Остальные пациенты отмечали  уменьшение тяжести течения рецидива и некоторое ускорение ремиссии на фоне терапии препаратом. У этих пациентов имеются разнонаправленные изменения в цитокиновом профиле, что, скорее всего, объясняется индивидуальной скоростью течения  воспалительногопроцесса, для более подробной характеристики которого необходимо осуществление ежедневного мониторинга показателей. Таким образом, суммируя общие изменения в цитокиновом профиле у пациентов 1й  группы, произошедшие после курса монотерапии кагоцелом, можно отметить следующие тенденции:  отмечается активация Th1  (на что указывает положительный баланс  IFN? и  IL2); положительный баланс IL12 в конце рецидива также указывает на направление дифференцировки предшественников в Th1клетки; отмечается активация моноцитарно макрофагального звена (положительный баланс IL12 и TNF?); отрицательный баланс  IL8 и отсутствие изменений  IL1? указывает на угасание воспалительной реакции. Выработка TNF? моноцитами макрофагами в конце рецидива, скорее всего, обусловлена стимулирующим влиянием IFN?; отмечается подавление Th2  (отрицательный баланс IL4 и отсутствие изменений IL6); положительный баланс IL10, скорее всего, связан  с  увеличением  идентификации мРНК TNF?, а также активацией Th1. Из 50 % пациентов  (5 человек) 2й  группы у 4 человек показатели не изменились после курса терапии, а у 1—перестала идентифицироваться мРНК  IL6, до этого присутствовавшая. У остальных 5 пациентов контрольной  группы после терапии ацикловиром и антиоксидантами наблюдались следующие изменения (табл. 4): у 2 пациентов стала идентифицироваться мРНК IFN?; у 4 пациентов—мРНК TNF?; у 3 пациентов—мРНК IL10; у 3 пациентов—мРНК  IL12; у 2 пациен тов—мРНК IL8; у 1 пациента стала идентифицироваться мРНК  IL4, и у 2 пациентов—перестала; у 1 пациента стала идентифицироваться мРНК  IL1?; у 1 пациента—перестала идентифицироваться мРНК  IL6. Не изменился баланс

Таблица  4 Изменения в цитокиновом профиле у пациентов 2й группы после лечения препаратами базисной терапии (ацикловир + антиоксиданты)

 

Примечание. См. примечание  к  табл. 3.

IL2, IL18 и IFN?  (мРНК этих цитокинов у всех пациентов присутствовали изначально и не исчезли после терапии). У всех пациентов 2й  группы к концу периода наблюдения рецидив  герпес вирусной инфекции был купирован. У пациентов 2й группы клиническая картина течения рецидива на фоне лечения ацикловиром и антиоксидантами практически не изменилась по сравнению с периодом до лечения. Две пациентки отметили более легкое течение рецидива; в цитокиновом профиле этих пациенток отмечается положительный баланс IL12 и TNF?, что может указывать на активацию моноцитарно макрофагальной системы. У других 2 пациентов отмечался положительный баланс IFN?; клинически эти пациенты отмечают некоторое ускорение наступления ремиссии по сравнению с периодом до лечения (в среднем на 1 день). У остальных пациентов 2й группы рецидив герпесвирусной инфекции был купирован в обычные сроки. Если учесть все изменения, произошедшие во 2й  группе после терапии, то можно предположить, что во время лечения произошла активация макрофагально моноцитарного звена, на что указывает наличие  IL1? и IFN?,  IL8,  IL12 и TNF?. Кроме того, снижение выявляемости  IL4 и IL6 указывает на угнетение гуморального иммунного ответа. Наличие положительного баланса IL10, с одной стороны, может быть вызвано положительным балансом TNF? и IFN?, а с другой—происходит на завершающем этапе воспалительной реакции. Эти явления не противоречат друг другу, и, скорее всего, имеют место в данном случае (так как кровь для исследования брали у пациентов на 7й день фазы рецидива, т. е. при наличии остаточных явлений и начале реконвалесценции). При статистическом анализе показателей цитокинового профиля пациентов 1й и 2й  групп получены следующие результаты. 1. При сравнении изменений показателей цитокинового профиля в динамике, произошедших на фоне монотерапии Кагоцелом (1я группа) и приема препаратов базисной терапии (ацикловира и антиоксидантов—2я  группа), по критерию Мак Нимара можно утверждать, что у пациентов 1й  группы цитокиновый профиль достоверно изменился. 2. При сравнении показателей цитокинового профиля по критерию ?2   можно утверждать, что у пациентов 1й группы в динамике IFN?, IL1?, IL6, IL10, IL12 и TNF? изменялись недостоверно  (p  >  0,05);  выработка  мРНК  IFN? (?2 = 10,278; р = 0,036), IL4 (?2 = 10,3;   р = 0,021) и IL8 (?2 = 14,1; р = 0,007) достоверно уменьшалась на 7е сутки. У пациентов 2й  (контрольной)  группы ни один показатель достоверно не изменился. 3. При сравнении показателей цитокинового профиля по критерию Манна—Уитни у пациентов 1й и 2й группы после лечения выявлены следующие достоверные изменения: снижение идентификации мРНК IFN? и повышение идентификации  IL10 у пациентов 1й  группы, повышение идентификации мРНК  IL1? и TNF? у пациентов 2й группы (контрольной).

ЛИТЕРАТУРА

1. Мезенцева М.В., Наровлянский А.Н., Щербенко В.Э. и др. Оценка интерферонового  статуса и цитокинового профиля у больных  генитальным  герпесом // Rus. J. Immunol. — 2002. — Vol. 7, № 2. — P. 167–174.

2. Полонский В.О. Коррекция системы интерферона и клиническая эффективность препарата кагоцел при гриппе, других ОРВИ и генитальном герпесе: Дисс. канд. … мед. наук. — 2003. — 145 c.

3. Chomczynski P., Sacchi N. Singlestep method of RNA isolation by acid guanidinium  thyocyanate'phenol'chloroform extraction  // Anal. Biochem. — 1987. — Vol. 162, № 1. — Р. 156–159.

4. Gaede K.I., Mamat U., Schlaak M. et al. Analysis of differentially regulated mRANs in monocytic cells induced by in vitro stimulation // J. Mol. Med. — 1999. — Vol. 77, № 12. — Р. 847–852.

5. Gelder С.М., Thomas P.S., Yates D.H. et al. Cytokine expression in normal, atopic, and asthmatic subject using the combination of sputum induction and the polymerase chain reaction // Thorax. — 1995. — Vol. 50, № 10. — P. 1033–1037.

6. Granados Loarca E.A., Estrada Barrondo E.A. Tratamiento del herpes genital con interferon alfa2b. [Treatment of genital herpes with alfa2b interferon] // Actas Urol. Esp. — 2000. — Vol. 24, № 5. — Р. 388–392.

7. Halford W.P., Gebhardt B.M., Carr D.J. Persistent cytokine expression in trigeminal ganglion  latently  infected with herpes simplex virus type 1 // J. Immu' nol. — 1996. — Vol. 157, № 8. — Р. 3542–3549.

8. Han X., Lundberg P., Tanamachi B. et al. Gender influences herpes simplex virus type 1  infection  in normal and gamma  interferon'mutant mice  //  J. Virol. — 2001. — Vol. 75, № 6. — P. 3048–3052.

9. Harle P., Lauret E., Pitha P.M. et al. Expression of human and macaque type I IFN  transgenes  interferes with HSV'1  replication at  the  transcriptional and translational levels: IFNbeta is more potent than IFNalpha 2 // Virology. — 2001. — Vol. 290, № 2. — Р. 237–248.

10. Harrison T.S., Levitz S.M. Role of IL12 in peripheral blood mononuclear cell responses  to  fungi  in persons with and without HIV  infection // J. Immu' nol. — 1996. — Vol. 156, № 11. — Р. 4492–4497.

11. Lin Y., Zhang M., Barnes P.F. Chemokine production by a human alveolar epi' thelial cell line in response to Mycobacterium tuberculosis // Infect. Immun. — 1998. — Vol. 66, № 3. — Р. 1121–1126.

12.Nakajima H., Kobayashi M., Pollard R.B., Suzuki F. A pathogenic role of Th2 responses on the severity of encephalomyelitis induced in mice by herpes simplex virus type 2  infection // J. Neuroimmunol. — 2000. — Vol. 110, № 12. — P. 106–113.

13. Parr M.B., Parr E.L. Interferon'gamma up'regulates intercellular adhesion mole' cule'1 and vascular cell adhesion molecule1 and recruits lymphocytes into the vagina of immune mice challenged with herpes simplex virus2 // Immunology. — 2000. — Vol. 99, № 4. — P. 540–545.

14. Schin E., Harandi A.M., Nordstrim I. et al. Dendritic cell vaccination protects mice against lethality caused by genital herpes simplex virus type 2 infection // J. Reprod. Immunol. — 2001. — Vol. 50, № 2. — P. 87–104.

15. Yamamura M., Uyemura K., Deans R.J. et al. Defining protective responses to pathogens:  сytokine profiles  in  Leprosy  lesions  // Science. — 1991. — Vol. 254, № 11. — Р. 277–279.

Kagocel treatment of patients with recurrent genital herpes infection T.V. Tutushkina1 , A.E. Shulzhenko1 , A.N. Narovlyansky2 , V.I. Pavlov2 , V.E. Scherbenko2 , M.V. Mezentseva2 , F.I. Ershov2 1 The State Scientific Center — The Institute of Immunology Ministry of Public Health of Russian Federation, Moscow;  2 N.F. Gamaleya Institute  for Epidemiology and Microbiology RAMS, Moscow Clinical (n = 45) and laboratory (n = 20) investigation was carried out in patients affected with recurrent genital herpes infection. Experimental group (30 patients) received Kagocel 3 times a day through 5 days  in  tablets;  сontrol group  (15 patients) — acyclovir, 200 mg, 5  times a day, and vitamins C (500 mg/day) and E  (400 ME/day)  for 5 days.  The Kagocel  therapy  reduced  frequency, duration and severity of relapses in the nearest period after treatment, and also reduced local and general features of inflammation during relapses. Patients of the control group showed only little and insignificant changes of clinical parameters. Cytokine  levels (cytokine mRNAs) were studied in 20 patients (10 patients from each group). The detection of 11 cytokine mRNAs  in the peripheral blood mononuclear cells was done using RTPCR methods. Blood  samples obtained  from each patient on  the 1st  day  (before  reception of medicines) and on the 7th  day of relapse. Changes in the cytokine pattern were found in all of the patients in Kagocel group and  in a half of  сontrol group of patients.  In  the beginning of  relapse  the  Th2  cytokine mRNAs  (IL4,  IL6,  IL8,  IL10) were mostly expressed. At  the end of  relapse  (the beginning of  remission) mRNAs of Th1 cytokines (IFN? and IL2) and cytokines expressed by activated monocytes (IL1?IL12, TNF?) were principally detected. The Kagocel therapy resulted in Th1 activity upregulation predominantly, while the Th2 type response was suppressed. Traditional therapy (acyclovir and vitamins) induced variable and insignificant changes  in cytokine pattern suggesting activation of various  immune cells participating  in immune response. (Cytokines and Inflammation. 2005. Vol. 4, № 2. P. 59–65.)

Key words: Kagocel, genital herpes infection, cytokines.



загрузка...