загрузка...
 
А.В. Рыдловская, А.С. Симбирцев ФГУП «Гос. НИИ ОЧБ» ФМБА, Санкт Петербург Функциональный полиморфизм гена TNFA и патология
Повернутись до змісту

А.В. Рыдловская, А.С. Симбирцев ФГУП «Гос. НИИ ОЧБ» ФМБА, Санкт Петербург Функциональный полиморфизм гена TNFA и патология

Обзор посвящен двум наиболее значимым для человека нуклеотидным заменам в промоторной, части  гена  TNFA.

Обсуждается влияние данных  замен на уровень продукции  TNF?, а  также их вклад в развитие и исход  заболеваний различной  этиологии.  (Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4, № 3. С. 4–10.)

Ключевые слова: полиморфизм  генов, цитокины, TNF?, предрасположенность к  заболеваниям.

Фактор некроза опухолей ?  (TNF?)—белок с молекулярной массой 17 кДа—синтезируется моноцитами/макрофагами, нейтрофилами, Т лимфоцитами, натуральными киллерами, тучными клетками и обладает широким спектром биологического действия. Этот цитокин играет ключевую роль в развитии воспалительного ответа: инициирует синтез  IL1,  IL6, служит хемоат-трактантом для нейтрофильных  гранулоцитов, активирует макрофаги, а также стимулирует пролиферацию Т и В лимфоцитов  [2]. TNF? вовлечен в патогенез большинства инфекционных и иммунопатологических заболеваний,  где он может выполнять различные функции, главным образом, выступая в качестве медиатора развития врожденного иммунитета. Тем не менее, повышенная продукция TNF? может быть причиной развития осложнений острых воспалительных процессов и септического шока, а также играет важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний и реакций отторжения трансплантата. В экспериментах на животных показано, что у трансгенных мышей с искусственно введенным геном TNF? человека развивался тяжелый полиартрит, напротив, knockout мыши по гену рецептора TNF? имели существенно сниженную сопротивляемость некоторым патогенам, указывая на важное значение TNF? в противоинфекционной резистентности [31, 45]. В большинстве случаев в сыворотке крови здоровых доноров TNF? не определяется либо находится на очень низком уровне, не превышая 50 пг/мл, однако при развитии патологии эта цифра может возрастать в несколько раз  [53]. Удивление вызывает  тот факт, что продукция TNF? в ответ на стандартные стимулы варьирует между людьми, причем в популяции встречаются стабильные низкопродуцирующие или высокопродуцирующие фенотипы, хотя структура синтезируемого белка остается неизменной. При стимуляции липополисахаридом клеток цельной периферической крови, взятой от  группы здоровых доноров, треть образцов показала в 2 раза более высокую продукцию TNF? в сравнении с остальными [36]. В чем же причина столь значимых различий в продукции цитокина? В последнее время накапливается все больше данных о значении функционального полиморфизма  гена TNFA  в индивидуальных колебаниях уровней продукции соответствующего белка. Функциональный полиморфизм гена TNFA Под функциональным полиморфизмом подразумеваются единичные замены нуклеотидов либо тандемные повторы участков нуклеотидов в не кодируемой части  гена  (промотор, интрон). Подобные изменения не сказываются на структуребелка, но в некоторых случаях изменяют скорость транскрипции мРНК  (понижая или повышая ее). Ген TNFA расположен на шестой хромосоме (6p21.3) в локусе, кодирующем молекулы главного комплекса  гистосовместимости первого  (HLA A, B, C) и второго классов (HLADP, DQ, DR). Расположение в средней части  генома определяет большую вариабельность локуса, в частности, промоторная зона гена TNFA включает восемь полиморфных участков с единичными нуклеотидными заменами: –1031T/C,  –863C/A,  –857C/T, –575G/A,  –376G/A,  –308G/A,  –244G/A, –238G/A [60]. Однако, наиболее значимыми для человека считаются два. Это единичные нуклеотидные замены гуанина на аденин в положениях: –308  (G?A) и –238 (G?A), которые вызывают изменения уровня продукции TNF?, т. е. являются функциональными. Позиции –308 и –238 приходятся на промотор, что сказывается на возможности транскрипционных факторов связываться с этой частью гена и, таким образом, влиять на скорость транскрипции. Данные нуклеотидные замены—явление достаточно распространенное, к примеру, среди белых европейцев около 27–33 % в своем генотипе содержат полиморфный (редкий) аллель –308*А [38] и около 7–10 %— редкий аллель –238*А [13]. Fernandez et al.  (2002) измерили продукцию TNF? мононуклеарами периферической крови человека, стимулированными конканавалином А, и показали, что клетки доноров, гомозиготных по полиморфному аллелю –308*А, синтезируют цитокин в 3 раза активнее, чем клетки лиц с  генотипом –308 GG [19]. Рассматривая данный вопрос, четыре независимые  группы исследователей использовали химерную конструкцию, состоящую из промоторного участка гена TNFA и гена, транскрипционную активность которого легко измерить (ген хлорамфениколацетил-трансферазы, или люциферазы)  [4, 9, 34, 64].

В результате было показано, что нуклеотидная замена гуанина на аденин в позиции –308 значительно повышает транскрипционную активность и увеличивает скорость образования мРНК.

Таким образом, полиморфизм –308 повышает транскрипционную активность гена TNFA и, соответственно, продукцию цитокина. Степень повышения транскрипционной активности зависит от вещества, воздействующего на клетку, а также от типа самой клетки. В большинстве случаев это действительно так, однако, существует ряд работ, не подтвердивших влияние полиморфизма в области –308 на эффективность транскрипции гена TNFA  [10]. Причина разногласий, по-видимому, кроется в использовании разных типов клеток, в которые трансфецировались плазмиды. Наиболее активная  транскрипция  полиморфного  генаTNFA(–308*А) идет в макрофагах: в них она в 5 раз выше,  чем  транскрипция  нормального  гена –308*G. Учитывая тот факт, что макрофаги—основной источник TNF?, их  генетически обусловленная способность к увеличенной продукции провоспалительного цитокина может отражаться на развитии воспалительных и иммунных реакций организма. Еще  одним  полиморфным  участком  гена TNFA, влияющим на продукцию цитокина, является положение –238. Однако, в данном случае замена гуанина на аденин ведет не к повышению, а к понижению продукции белка. Так, стимуляция клеток цельной крови липополисахаридом показала, что клетки с генотипом –238GA синтезируют в 1,5 раза меньше TNF?, чем клетки с генотипом –238GG  [26]. Причем при стимуляции моноцитарной фракции периферической крови суперантигеном стрептококка эта разница возросла до 2,8 раз [28]. Оказалось, что нуклеотидные замены –308 (G?A) и –238  (G?A) оказывают противоположное действие на продукцию TNF?: –308 повышает ее, а –238 снижает. Теоретически, одновременное присутствие этих вариантов полиморфизма в генотипе человека должно компенсировать действие друг друга и не влиять на продукцию ци$ токина, однако, практически они очень редко встречаются вместе. Высокопродуцирующий ал$ лель –308*А в большинстве случаев наследуется вместе с нормальным аллелем –238*G, а нормальный аллель –308*G с низкопродуцирующим аллелем –238*А [32]. Высокий показатель встречаемости, а также влияние на продукцию TNF? делают упомянутые  генетические вариации интересными для исследователей. Их значение рассмотрено практически при всех видах патологии, однако, данные, представленные в литературе, сильно варьируют и зачастую противоречат друг другу, что обычно объясняется малым числом наблюдений. В цитируемой работе представлены практически все изученные связи полиморфизма  гена TNFA с патологией, кроме того, часть результатов появилась в последнее время. Мы попытались обсудить значение лишь тех связей полиморфизма гена TNFA, которые могут иметь биологическое значение для развития заболеваний человека. Инфекционные заболевания Малярия. Первым инфекционным заболеванием человека, развитие которого удалось связать с вариабельностью гена TNFA, является малярия. Исследование проводилось в Гамбии и насчитывало более 1000 пациентов. В результате генотипирования было показано, что носителям полиморфного аллеля –308*А сопутствует четырехкратно повышенный риск заболевания церебральной формой малярии и семи-восьмикратный риск развития последующих серьезных нарушений нервной системы [39]. Подобные исследования проводились также в республике Шри Ланка и подтвердили наличие связи между аллелем – 308*А и риском возникновения церебральной малярии  [63]. Любопытно отметить, что негативная роль высокопродуцирующего генотипа TNFA отражается не только на отдельно взятом человеке, но и на популяции. Так, среди жителей Южной Африки, основного очага малярии, количество носителей полиморфного аллеля –308*А сокращено до 5 %, тогда как среди белых европейцев, редко встречающихся с данным заболеванием, частота аллеля составляет 30 % [39]. Сепсис. Одним из наиболее негативных последствий бактериального инфицирования организма является септический шок. Основным эндогенным медиатором развития септического шока служит TNF?. В высоких концентрациях он способен вызывать активацию эндотелия, приводящую к расширению сосудов и падению артериального давления  (коллапс), диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови  (ДВС синдром), полиорганной недостаточности, нарушению терморегуляции, что в сумме ведет к летальному исходу. В соответствии с этим было выдвинуто предположение, что на исход бактериальных инфекций могут влиять  генетические изменения, отвечающие за повышенную продукцию TNF?. Подтверждение данная  гипотеза получила при генотипировании детей, инфицированных менингококком  [41]. Результаты показали, что присутствие хотя бы одной копии высокопродуцирующего аллеля –308*А в генотипе ребенка повышает вероятность летального исхода в 2,5 раза. На основании этого аллель –308*А  гена TNFA был признан фактором риска при менингите. Его наличие обостряло протекание заболевания и, таким образом, повышало риск летального исхода. Риск летального исхода также варьировал среди маловесных новорожденных с  госпитальной инфекцией. Так, смертность детей с полиморфным генотипом –308  (AG, AA) была в 3 раза выше по сравнению с носителями гомозиготного варианта (–308 GG) гена TNFA [22]. Функциональная значимость полиморфного аллеля –308*А также обсуждается в работах, посвя$ щенных развитию сепсиса у прооперированных взрослых пациентов. Показано, что  генотип TNFA не влияет на возможность возникновения сепсиса вследствие оперативного вмешательства, однако, он определяет исход септического шока  [54]. По данным Tang et al. (2000), наличие хотя бы одного аллеля –308*А в  генотипе пацинтов с септическим шоком сопутствовало летальному исходу в 92 % случаях, тогда как отсутствие данного аллеля соответствовало смертности только в 62 % случаях. По данным Mira et al. (1999), показатель смертности был еще выше и составил разницу в 3,7 раза между носителями полиморфного аллеля и пациентами без нуклеотидной замены в гене TNFA [40]. Микобактериальные инфекции. Исследования, посвященные связи генотипа TNFA с инфекционным процессом, вызванным Mycobacterium tuberculosis, дали различные результаты.

По данным А. Бикмаевой и др. (2002), полиморфный аллель  –308*А значительно чаще встречается среди больных легочным туберкулезом по сравнению со здоровыми, т. е. является фактором риска при данной патологии  [1]. Противоположный результат получила  группа исследователей под руководством Selvaraj (2001). По их данным, варианты –238*А и –308*А сами по себе не только не играют никакой роли при развитии туберкулеза, но даже оказывают протективное действие в сочетании с вариантом  гена HLA(B17 —  главного комплекса  гистосовместимости первого класса.

Однако следует отметить, что сочетание соответствующих  гаплотипов HLA(B17/TNFA–238*A и HLA(B17/TNFA–308*A защищает человека от развития легочного туберкулеза только на первых этапах заболевания, на стадии же иммунного ответа наличие подобного  генотипа у пациентов способствует ухудшению состояния и возникновению рецидивов [48].

Защитное действие высокопродуцирующего генотипа TNFA определено при развитии проказы, хронического инфекционного заболевания, возбудителем которого является Mycobacterium leprae [12]. Исследование проводилось в Бразилии и показало, что в генотипе пациентов лепрозория частота аллеля –308*А в среднем ниже (10,8 %) по сравнению с контрольной  группой  (16,3 %). Причем разница в генотипе также наблюдалась между людьми, страдающими менее тяжелой туберкулоидной и более тяжелой лепроматозной формами проказы. В частности, частота аллеля –308*А при туберкулоидной форме составила 14,4 %, при лепроматозной—9,3 %. Положительная корреляция между снижением встречаемости аденина в позиции –308 в гене TNFA и негативным исходом микобактериального поражения позволила авторам предположить наличие протективной роли данного варианта полиморфизма при развитии проказы. Подобное заключение было сделано и другими исследовательскими группами, работавшими в Бразилии [77]. Таким образом, в отличие от острого инфекционного процесса, связанного с развитием септического шока,  где роль высокопродуцирующего аллеля TNFA очевидна, при развитии хронической инфекционной патологии  генетически обусловленная высокая продукция TNF? может иметь протективное значение, указывая на важнейшую роль провоспалительных цитокинов, в частности TNF?, в защите от ряда инфекций.

Эти данные подтверждаются и результатами анализа последствий длительного назначения антицитокиновой терапии у больных ревматоидным артритом, получавших лечение препаратами, блокирующими TNF?. У этих больных подавление биологической активности эндогенного TNF? приводило к затуханию аутоиммунного процесса, однако, сопровождалось увеличением частоты развития туберкулеза, что, по-видимому, объясняется общим иммуносупрессивным влиянием антицитокиновой терапии  [47]. Аутоиммунные заболевания Определение цитокинового статуса пациентов с такими аутоиммунными заболеваниями, как системная красная волчанка [55], ревматоидный артрит [14] и рассеянный склероз [49], показало, что всем вышеперечисленным патологиям соответствует повышенная секреция TNF?. Более того, обнаружена связь между уровнем TNF в сыворотке и обострением заболевания. На основании того, что уровень продукции TNF? может быть обусловлен генетически, многие исследователи предполагают наличие связи между высокопродуцирующим вариантом  гена цитокина и развитием аутоиммунного процесса. Системная красная волчанка  (СКВ).  СКВ связывают с наличием наиболее распространенного варианта полиморфизма гена TNF –308 (G?A) [23]. Все исследования, осуществляемые в данной области, приводят к единому мнению: присутствие высокопродуцирующего аллеля –308*А гена TNFA играет негативную роль при описываемом заболевании. Однако мнения расходятся при оценке аллеля –308*А с точки зрения самостоятельного фактора риска. Так, известно, что аллель –308*A находится в сильной неравновесной связи с антигеном HLADR3 главного комплекса  гистосовместимости второго класса, признанного фактора риска при СКВ.

Исходя из этого, часть работ определяет негативную роль генотипа TNFA только в сочетании с аллелем HLA DR3, однако, более поздние исследования разделяют полиморфный аллель –308*A и аллели HLA(DR3 на два независимых фактора риска при СКВ [44]. Сахарный диабет. Существуют сведения о функциональной значимости полиморфного аллеля –308*А гена TNFA как при инсулинзависимом, так и при инсулиннезависимом сахарных диабетах. В обоих случаях присутствие высоко. Реакция отторжения трансплантата Гистологические исследования биоптатов неудачно трансплантированных внутренних органов определили наличие в них инфильтрата клеток, синтезирующих TNF? [3]. Поэтому реакция отторжения трансплантата может протекать более остро в случае, когда реципиент имеет высокопродуцирующий генотип данного цитокина. Подтверждением этому служат исследования, посвященные  негативной  роли  полиморфного  аллеля –308*А гена TNFA при трансплантации сердца [6], печени  [19] и почек  [43]. В работах приводятся данные о четырехкратном увеличении риска возникновения реакции отторжения на трансплантат у носителей аллеля –308*А. Причем в случае пересадки сердца наличие данного аллеля в генотипе пациента, как правило, вызывает наиболее серьезные осложнения [6]. Данный аллель, а также полиморфизм  гена TNFB связаны с развитием токсических осложнений и при пересадке аллогенных стволовых гемопоэтических клеток [8]. Автор рекомендует проводить генотипирование пар донор — реципиент не только стандартно по антигенам гистосовместимости, но также и по генам TNF и других цитокинов. Рак Изначально TNF? считался противоопухолевым цитокином, однако, детальные исследования, проведенные в середине 90 х  годов прошлого века, опровергли это утверждение и выдвинули противоположное: TNF? in vitro [33] и in vivo [20] обладает туморогенным действием. Причем, помимо прямого влияния на формирование опухолевой ткани, TNF? также способствует росту сосудов и экспрессии адгезионных молекул, вовлеченных в метастазирование трансформированных клеток  [35]. Это объясняет, почему высокий уровень TNF? в плазме крови пациентов больных раком может быть связан с неблагоприятным исходом заболевания. В то же время показано, что у больных раком молочной железы наличие полиморфного аллеля –308*А ассоциировано с более низкой экспрессией рецепторов прогестерона клетками опухоли  [29]. Хотя авторам не удалось продемонстрировать связь указанных изменений со скоростью развития опухолей, данное исследование показывает возможность реального взаимодействия иммунной и эндокринной систем в целом и, в частности, в развитии гормонозависимых видов рака. При злокачественных изменениях клеток эндометрия матки [46], при гепатоклеточной [24] и базально-клеточной  [51] карциномах, при раке желудка [37] и слизистой оболочки полости рта [11], а также при неходжкинской лимфоме [27] и хронической лимфоцитарной лейкемии  [17] присутствие высокопродуцирующего аллеля –308*А в генотипе человека служит негативным фактором, сказывающимся в более агрессивном протекании заболевания и высокой смертности пациентов. С другой стороны, исследования генотипа TNFA при развитии злокачественных опухолей полости носа  [59], желудка  [21], поджелудочной железы [7], мочевого пузыря [58], молочной железы [5], шейки матки [56] и простаты [65] не подтвердили его функциональной значимости. В этих работах распределение полиморфного аллеля –308*А с равной вероятностью приходилось на генотип пациентов и здоровых доноров. Заключение Еще в 1988 г. было обнаружено, что если родитель, не дожив до 50 лет, умирает от инфекционного или сердечно-сосудистого заболевания, то его ребенка с большой вероятностью ждет та же учесть. При этом воздействие окружающей среды, как фактор возникновения патологии, исключается, т. к. для исследования отбирались только те люди, родители которых отказались от них сразу после рождения и, соответственно, не жили с ними [52]. Как известно, большинство инфекционных и сердечно-сосудистых заболеваний не связаны с прямыми генетическими дефектами, однако, предрасположенность к ним передается по наследству, т. е. через гены. Судя по приведенным данным, одними из кандидатов могут быть гены, отвечающие за защитные функции организма, и, соответственно, их изменения ведут к вариабельности функций иммунной системы и индивидуальным различиям в предрасположенности к большому числу различных заболеваний, где механизмы врожденного или приобретенного иммунитета имеют значение в патогенезе. TNF? является одним из наиболее значимых цитокинов при развитии патологии. Генетически запрограммированный повышенный или пониженный синтез TNF? сказывается на способности иммунной системы человека реагировать на разные виды патогенов и на развитии целого ряда иммунопатологических процессов и опухолей. Исследования, проведенные на больших контингентах здоровых и больных людей, подтверждают это положение. Так, при изучении носительства обсуждаемых единичных нуклео$ тидных замен в зонах –308 и –238 промотора гена TNFA у больных РА  (n = 165), СКВ  (n = 100), туберкулезом  (n = 135) и у 430 этнически идентичных здоровых лиц выяснилось, что высокопродуцирующий аллель –308А был достоверно ассоциирован с РА и СКВ, тогда как низкопродуцирующий аллель –308G—с заболеваемостью туберкулезом  [12]. По данным авторов,  гомозиготный вариант  генотипа –308GG оказался протективным в отношении развития аутоиммунной патологии  (р < 0,003), а низкопродуцирующий аллель –238А являлся протективным для аутоиммунных болезней, но служил фактором риска развития туберкулеза (p < 0,0001). Наконец, гаплотип –308A/ 238G был протективным в отношении туберкулеза, но приводил к повышенной восприимчивости к заболеванию РА и СКВ (p < 0,0001). Из приведенных результатов следует, что, в целом,  функциональный  полиморфизм  гена TNFA, связанный с повышенной продукцией данного цитокина, служит фактором риска развития тяжелых проявлений инфекционных заболеванийи развития аутоиммунных расстройств,  где  гиперпродукция провоспалительных цитокинов играет роль в развитии заболевания. С другой стороны, нарушения механизмов иммунной защиты от патогенов больше ассоциируются с низкопродуцирующим вариантом полиморфизма  гена TNFA.

Таким образом, генетически запрограммированная измененная продукция TNF? сказывается на протекании защитных реакций организма и определяет предрасположенность и исход того или иного заболевания. В соответствии с этим, знание о генотипе человека должно применяться в клинике: TNF? генотипирование позволит врачам поновому подходить к диагностике и прогнозу заболеваний и составлять более эффективные терапевтические схемы лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бикмаева А.Р., Сибиряк С.В., Валиахметова Д.Х., Хуснутдинова Е.К. Полиморфизм гена фактора некроза опухолей альфа у больных инфильтративным туберкулезом легких в Башкирии // Мол. Биология. — 2002. — Т. 36, № 5. — С. 784–787.

2. Недоспасов С.А. Фактор некроза опухолей и лимфотоксин: молекулярная генетика, регуляция продукции и физиологическая роль  //  Генетика. — 2003. — Т. 39, № 2. — С. 207–214.

3. Abdallah A.N., Cucchi Mouillot P., Biteau N. et al. Analysis of the polymorphism of the tumour necrosis factor (TNF) gene and promoter and of circulating TNF alpha levels in heart transplantant patients suffering or not suffering from sever rejection // Eur. J. Immunogenet. — 1999. — Vol. 26, № 4. — P. 249–255.

4. Abraham L.J., Kroeger K.M. Impact of the –308 TNF promoter polymorphism on the transcriptional regulation of the TNF geneP. relevance to disease // Journal of Leukocyte Biology. — 1999. — Vol. 66. — P. 562–566.

5. Azmy I.A., Balasubramanian S.P., Wilson A.G. et al. Role of tumour necrosis factor gene polymorphisms (–308 and –238) in breast cancer susceptibility and severity // Breast Cancer Res. — 2004. — Vol. 6, № 4. — P. 395–400.

6. Azzawi M., Hasleton P.S., Turner D.M. et al. Tumor necrosis factor alpha gene polymorphism and death due to acute cellular rejection in a subgroup of heart transplant recipients // Human Immunology. — 2001. — Vol. 62. — P. 140–142.

7. Barber M.D., Powell  J.J.,  Lynch S.F.  et  al.  Two polymorphisms of  the  tumour necrosis  factor gene do not  influence  survival  in pancreatic  cancer  // Clin. Exp. Immunol. — 1999. — Vol. 117, № 3. — P. 425–429.

8. Bogunia Kubik K. Polymorphisms within  the genes encoding TNF alpha and TNF beta associate with the incidence of post transplant complications in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). — 2004. — Vol. 52. — P. 240–249.

9. Braun N., Michel U., Ernst B.P. et al. Gene polymorphism at position –308 of the tumor necrosis factor ? (TNF ?)  in Multiple Sclerosis and  it‘s  influence on  the  regulation of TNF ? production  // Neuroscience  Letters. — 1996. — Vol. 215. — P. 75–78.

10. Brinkman B.M., Zuijdeest D., Kaijzel E.L. et al. Relevance of the tumor necrosis  factor alpha (TNF alpha) –308 promoter polymorphism  in TNF alpha gene regulation // J. Inflamm. — 1995. — Vol. 46, № 1. — P. 32–41.

11. Chiu C.J., Chiang C.P., Chang M.L. et al. Association between genetic polymorphism of  tumor necrosis  factor alpha and  risk of oral  submucous  fibrosis, a pre cancerous condition of oral cancer // J. Dent. Res. — 2001. — Vol. 80, № 12. — P. 2055–2059.

12. Correa P., Gomez L., Cadena J., Anaya J. Autoimmunity and tuberculosis. Opposite association with TNF polymorphism  //  J. Rheumatol. — 2005. — Vol. 32. — P. 219–224.

13. Culpana D., MacGowan  S.H.,  Ford  J.M. et al. Tumor necrosis  factor alfa gene polymorphisms and Alzheimer‘s disease // Neuroscience Letters. — 2003. — Vol. 350. — P. 61–65.

14. Cvetkovic  J., Wallberg Johnson S., Stegmayr B. Susceptibility  for and  clinical manifestations of  rheumatoid arthritis are associated with polymorphisms of TNF alpha, IL1 beta, and IL1Ra genes // J. Rheumatol. — 2002. — Vol. 29. — P. 212–219.

15. Dalziel B., Gosby A.K., Richman R.M. et al. Association of the TNF alpha 308 G/ A promoter polymorphism with  insulin  resistance  in obesity  // Obes. Res. — 2002. — Vol. 10, № 5. — P. 401–407.

16. Danis V.A., Millington M., Hyland V. et al. Increased frequency of the uncommon allele of a  tumour necrosis  factor alpha gene polymorphism  in  rheumatoid arthritis and systemic  lupus erythematosus // Dis. Markers. — 1995. — Vol. 12, № 2. — P. 127–133.

17. Demeter J., Porzsolt F., Ramisch S. et al. Polymorphism of the tumour necrosis factor alpha and  lymphotoxi alpha genes  in chronic  lymphocytic  leukaemia // Br. J. Haematol. — 1997. — Vol. 107. — P. 107–112.

18. Fabris M., Di Poi A., D‘Elia A. et  al.  Tumor necrosis  factor a gene polymorphism in severe and mild moderate rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. — 2002. — Vol. 29. — P. 29–33.

19. Fernandes H., Koneru B., Fernandes N. et al. Investigation of promoter polymorphisms in the tumor necrosis factor alpha and interleukin 10 genes in liver transplantant petients  // Transplantation. — 2002. — Vol. 73, № 12. — P. 1886–1891.

20. Fujiki H., Suganuma M., Komori A. et al. A new tumor promotion pathway and its inhibitors // Cancer Detect. Prev. — 1994. — Vol. 18. — P. 1–7.

21. Garza Gonzalez E., Hold G., Perez Perez G.I. et al. Role of polymorphism of certain  cytokines  in gastric  cancer  in Mexico  // Rev. Gastroenterol. Mex. — 2003. — Vol. 68, № 2. — P. 107–12.

22. Hedberg C.L., Adcock K., Martin J. et al. Tumor necrosis factor alpha –308 polymorphism associated with  increased  sepsis mortality  in  ventilated  very  low birth weight  infants // Pediatr.  Infect. Dis. J. — 2004. — Vol. 23, № 5. — P. 424–428.

23. Heijamans B.T., Westendorp R.G.J., Droog S. et al. Association of the tumour necrosis  factor a –308G/A polymorphism with  the  risk of diabetes  in an elderly population based cohort // Genes Immun. — 2002. — Vol. 3. — P. 225–228.

24. Ho S.Y., Wang Y.J., Chen H.L. et al. Increased risk of developing hepatocellular carcinoma associated with carriage of the TNF2 allele of the –308 tumor necrosis factor alpha promoter gene // Cancer Causes Control. — 2004. — Vol. 15, № 7. — P. 657–663.

25. Hoffmann S.C., Stanley E.M., Cox E.D. et al. Ethnicity greatly influences cytokine gene polymorphism distribution  // Am.  J. Transplantation. — 2002. — Vol. 2. — P. 560–567.

26. Huizinga T.W., Wendendorp R.G., Bollen E.L. et al. TNF alpha promoter polymorphisms, production and susceptibility to multiple sclerosis in different groups of patients // J. Neuroimmunol. — 1997. — Vol. 72. — P. 149–153.

27. Juszczynski P., Kalinka E., Bienvenu J. et al. Human leukocyte antigens class II and  tumor necrosis  factor genetic polymorphisms are  independent predictors of non Hodkin  lymphoma outcome  // Blood. — 2002. — Vol. 100, № 8. — P. 3037–3040.

28. Kaluza W., Reuss E., Crossmann S. et al. Different transcriptional activity and in  vitro TNF ? production  in psoriasis patients  carrying  the TNF ? 238A promoter polymorphism  //  J.  Invest. Dermatol. — 2000. — Vol. 114. — P. 1180–1183.

29. Kamali Sarvestani E., Gharesi Fard B., Sarvari J., Talei A. Association of TNF a and TNF в Gene Polymorphism with Steroid Receptor Expression in Breast Cancer Patients // Pathol. Oncol. Res. — 2005. — Vol. 11. — P. 99–102.

30. Keane J., Gershon S., Wise R. et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis  factor neutralizing agent  // N. Engl.  J. Med. — 2001. — Vol. 345. — P. 1098–1104.

31. Keffer J., Probert L., Cazlaris H. et al. Transgenic mice expressing human tumor necrosis factor: a predictive genetic model of arthritis // EMBO J. — 1991. — Vol. 26. — P. 16–21.

32. Knight J.C., Udalova I., Hill A.V. et al. A polymorphism that affects OCT 1 bind ing to the TNF promoter region is associated with severe malaria // Nat. Genet. — 1999.  — Vol. 22. — P. 145–150.

33. Komori A., Yatsunami J., Suganuma M. et al. Tumor necrosis  factor acts as a tumor promoter  in BALB/3T3 cell  transformation // Cancer Res. — 1993. — Vol. 53. — P. 1982–1985.

34. Kroeger K.M., Carville K.S., Abraham L.J. The –308 tumor necrosis factor a promoter polymorphism effects transcription // Mol. Immunol. — 1997. — Vol. 34, № 5. — P. 391–399.

35. Leek R.D., Landers R., Fox S.B. et al. Association of tumour necrosis factor alpha and  its  receptors with  thimidine phosphorylase expression  in  invasive breast carcinoma // Br. J. Cancer. — 1998. — Vol. 77. — P. 2246–2251.

36. Louis E., Franchimont D., Piron A. et al. Tumour necrosis factor (TNF) gene polymorphism  influences TNF ? production  in  lipopolysaccharide (LPS) stimulated whole blood cell culture in healthy humans // Clin. Exp. Immunol. — 1998. — Vol. 113. — P. 401–406.

37. Machado J.C., Figueredo C., Canedo P. et al. A proinflammatory genetic profile increases  the  risk  for  chronic atrophic gastric  carcinoma  // Gastroenterology. — 2003. — Vol. 125, № 2. — P. 364–71.

38. Mattey D.L., Hassell A.B., Dawes P.T. et al. Interaction between tumor necrosis factor microsatellite polymorphisms and the HLA DRB1 shared epitope  influence disease outcome in reumatoid arthritis // Arthritis Rheum. — 1999. — Vol. 42. — P. 2698–2705.

39. McGuire W., Hill A.V., Allsopp C.E. et al. Variation in the TNF alpha promoter region associated with susceptibility to cerebral malaria // Nature. — 1994. — Vol. 371. — P. 508–510.

40. Mira J.P., Cariou A., Grall F. et al. Association of TNF2, a TNF alpha promoter polymorphism, with  septic  shock  susceptibility and mortality: a multicenter study // JAMA. — 1999. — Vol. 282. — P. 561–568.

41. Nadel S., Newport M.J., Booy R., Levin M. Variation in the tumor necrosis factor alpha gene promoter region may be associated with death from meningococcal disease // J. Infect. Dis. — 1996. — Vol. 174. — P. 878–880.

42. Padyukov L., Lampa J., Heimburger M. et al. Genetic markers for the efficacy of tumour necrosis  factor blocking  therapy  in  rheumatoid arthritis  // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — Vol. 62. — P. 526–529.

43. Poli F., Boschiero L., Giannoni F. et al. Tumour necrosis factoralpha gene polymorphismP.  implications  in kidney  transplantation // Cytokine. — 2000. — Vol. 12, № 2. — P. 1778–1783.

44. Rood M.J., van Krugten M.V., Zanelli E. et al. TNF 308A and HLA DR3 alleles contribute independently to susceptibility to systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. — 2000. — Vol. 43, № 1. — P. 129–134.

45. Rothe J., Lesslauer W., Lotscher H. et al. Mice lacking the tumor necrosis factor receptor I are resistant to TNF mediated toxicity but highly susceptible to infection by  Listeria Monocytogenes  // Nature. — 1993. — Vol. 364. — P. 798–802.

46. Sasaki M., Nakajima K., Perinchery G. et al. Frequent genotype changes at –308 of the human tumor necrosis factoralpha promoter region  in human uterine endometrial cancer // Oncol. Rep. — 2000. — Vol. 7, № 2. — P. 369–373.

47. Saxne T., Palladino M.A., Heinegard D. et al. Detection of tumor necrosis factor a in rheumatoid arthritis synovial fluid and serum // Arthritis Rheum. — 1989. — Vol. 31. — P. 1041–1045.

48. Selvaraj P., Sriram U., Mathan Kurian S. et al. Tumour necrosis factor alpha (– 238 and –308) and beta gene polymorphisms  in pulmonary  tuberculosis haplotype analisis with HLA A, B and DR genes // Tuberculosis (Edinb). — 2001. — Vol. 81, № 5–6 — P. 335–341.

49. Sharief M.K., Henteges R. Association between tumor necrosis factor alpha and disease progression in patients with multiple sclerosis // New Engl. J. Med. — 1991. — Vol. 325. — P. 467–472.

50. Shaw M.A., Donaldson I.J., Collins A. et al. Association and linkage of leprosy phenotypes with HLA class  II and  tumor necrosis  factor genes // Genes  Im mun. — 2001. — Vol. 2. — P. 196–204.

51.Skov L., Allen M.H., Bang B. et al. Basal cell carcinoma is associated with high TNF alpha  release but nor with TNF alpha polymorphism at position –308 // Exp. Dermatol. — 2003. — Vol. 12, № 6. — P. 772–776.

52. Sorensen T.I., Nielsen G.G., Andersen P.K. et al. Genetic and environmental influences on premature death  in adult adooptees  // N. Engl.  J. Med. — 1988. — Vol. 318. — P. 727–732.

53. Strieter R.M., Kunkel S.L., Bone R.C. Role of  tumor necrosis  factor alpha  in disease states and inflammation // Crit. Care. Med. — 1993. — Vol. 21. — P. 447–463.

54. Stuber F., Petersen M., Bokelmann F. et al. A genomic polymorphism within the tumor necrosis  factor  locus  influences plasma  tumor necrosis  factor?  concentrations and outcime of patients with severe sepsis // Crit. Care. Med. — 1996. — Vol. 24. — P. 381–384.

55. Studnicka Bencke A., Steiner G., Petera P., Smolen J.S. Tumour necrosis factor alpha and its soluble receptors parallel clinical disease activity in systemic lupus erythematosus // Br. J. Rhuem. — 1996. — Vol. 35. — P. 1067–1074.

56. Stunczuk G.A., Sibanda E.N., Tswana S.A., Bergstrom S. Polymorphism at the – 308 promoter position of  the  tumor necrosis  factor alpha  (TNF alpha) gene and cervical cancer //  Int. J. Gynecol. Cancer. — 2003. — Vol. 13, № 2. — P. 148–153.

57. Su C., Lichtenstein G. Are there predictors of Remicade treatment success or failure? // Adv. Drug Deliv. Rev. — 2005. — Vol. 57. — P. 237–245.

58. Tsai F.J., Lu H.F., Yeh L.S., Hsu C.D., Chen W.C. Lack of evidence for the association of  tumor necrosis  factor alpha gene promoter polymorphism with  calcium oxalate  stone and bladder  cancer patients  // Urol. Res. — 2001. — Vol. 29, № 6 — P. 412–416.

59. Tsai M.H., Chen W.C., Tsai F.J. Correlation of p21 gene codon 31 polymorphism and TNF alpha gene polymorphism with nasopharyngeal carcinoma // J. Clin. Lab. Anal. — 2002. — Vol. 16, № 3. — P. 146–150.

60. Udalova  I.A., Nedospasov S.A., Webb G.C. et al. Highly  informative  typing of the human TNF locus using six adjacent polymorphic markers // Genomics. — 1993. — Vol. 16. — P. 180–186.

61. van der Linden M.W., van der Slik A.R., Zanelli E. et al. Six microsatellite markers on the short arm of chromosome 6  in  relation to HLA DR3 and TNF 308A in systemic lupus erythematosus // Genes Immun. — 2001. — Vol. 2, № 7. — P. 373–380.

62. Vendrell J., Fernandez Real J.M., Gutierrez C. et al. A polymotrphism  in the promoter of the tumor necrosis factor alpha gene (308) is associated with coronary heart disease  in  type 2 diabetic patients  // Atherosclerosis. — 2003. — Vol. 167, № 2. — P. 257–267.

63. Wattavidanage J., Carter R., Perera K.L. et al. TNFalpha 2 marks high risk of severe disease during Plasmodium falciparum malaria and other infections in Sri Lankans // Clin. Exp. Immunol. — 1999. — Vol. 115. — P. 350–355.

64. Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L., McDevitt H.O. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor a promoter on transcriptional activation // Immunology. — 1997. — Vol. 94. — P. 3195–3199.

65. Wu H.C., Chang C.H., Chen H.Y. et al. p53 gene codon 72 polymorphism but not tumor necrosis  factor alpha gene  is associated with prostate cancer // Urol. Int. — 2004. — Vol. 73, № 1. — P. 41–46.

TNFA functional gene polymorphism and pathology A.V. Rydlovskaya, A.S. Simbirtsev State Research  Institute of Highly Pure Biopreparations, St. Petersburg

This review article is devoted to two (most significant for human) nucleotide substitutions in promoter region of TNFA gene. These substitutions’ influence on TNF? ? ? ? ? production level and their contribution to development and outcome of diseases of various etiologies are discussed.  (Cytokines and  InflammaX tion. 2005. Vol. 4, № 3. P. 4–10.)

Key words: gene polymorphism, cytokines, TNF?, inflammation, predisposition to human pathology.



загрузка...