загрузка...
 
Н.И. Ильина, Г.О. Гудима ГНЦ РФ — Институт иммунологии Федерального медикобиологического агентства, Москва Воспаление и иммунитет в общеклинической практике. Общая концепция
Повернутись до змісту

Н.И. Ильина, Г.О. Гудима ГНЦ РФ — Институт иммунологии Федерального медикобиологического агентства, Москва Воспаление и иммунитет в общеклинической практике. Общая концепция

Интенсивные иммунологические исследования последних лет позволили выявить общие особенности в патогенезе ряда заболеваний, которые прежде не связывали друг с другом. Обнаружено, что в патогенез многих заболеваний, которые имеют различные клинические проявления, сходным образом вовлечены клетки иммунной системы, регуляторные молекулы  (цитокины и хемокины) и соответствующие рецепторы. Обобщение полученных данных привело к формированию представления  (концепции) об иммуноопосредованных воспалительных заболеваниях. Они характеризуются нарушением регуляции иммунитета, хроническим воспалением и повреждением тканей. К иммуноопосредованным воспалительным заболеваниям относятся, например, ревматоидный артрит, анкилозирующнй спондилит, легочный фиброз, болезнь Крона, псориаз, псориатический артрит, саркоидоз, рассеянный склероз, инсулинозависимый сахарный диабет, системная красная волчанка,  гигантоклеточный артериит, увеит  (ассоциированные с Тh1 лимфоцитами); астма и аллергия, язвенный колит (ассоциированные с Th2 лимфоцитами); хронические обструктивные заболевания легких, остеоартрит  (ассоциированные с воспалительными цитокинами) и др. (табл. 1). Этими болезнями поражены миллионы людей во всем мире, они приводят к досрочной нетрудоспособности и обусловливают значительную экономическую нагрузку для больных, их семей и общества в целом. Несмотря на то, что достигнут заметный прогресс в научном и клиническом понимании этих заболеваний, их патогенез все еще до конца не ясен. Необходимы интенсивные фундаментальные и клинические исследования, чтобы более полно определить вклад иммуноцитов и цитокинов в патологический процесс. Острое воспаление в норме является полезной реакцией, которая помогает устранять чужеродные патогены и восстанавливать повреждения, вызванные патогенами в тканях. Цитокины, особенно TNF? и IL1, служат пусковыми факторами для серии событий, которые мобилизуют клеткиэффекторы врожденного и адаптивного иммунитета в зоне инфицирования или повреждения. Эти цитокины усиливают экспрессию молекул клеточной адгезии (CAM) на клетках эндотелия сосудов, позволяя циркулирующим лейкоцитам связаться с поверхностью эндотелия и зафиксироваться на ней. На молекулярном уровне эта «прокатка» опосредуется селектином, а тесное связывание опосредуется взаимодействием между интегринами  (CD11/CD18) на лейкоцитах и молекулами клеточной адгезии  (например, ICAM 1, VCAM 1) на клетках эндотелия. Лейкоциты затем мигрируют через стенку сосудов в участок инфекции или повреждения по направлению хемотаксического градиента, который обеспечивают хемокины (хемоаттрактантные цитокины).

Таблица  1 Иммуноопосредованные воспалительные заболевания

 

СХС семейство хемокинов  (например,  IL8, ENA78, GRO группа) привлекает нейтрофилы, тогда как хемокины СС семейства  (например, MIPl?, MIP1?, MCP группа, RANTES) воздействуют на моноциты и Т лимфоциты. В нормальных условиях острое воспаление завершается быстро, а восстановление поврежденных тканей происходит с того момента, как патоген элиминируется с помощью иммунной системы. Воспалительная реакция может переходить в хроническую форму, если патоген не полностью удален, если иммунная система не распознает self protein  (собственный белок) или если нарушена регуляция экспрессии провоспалительных медиаторов. В этих ситуациях хроническое воспаление может и дальше повреждать ткани и ухудшать их функцию, что способствует развитию им муноопосредованного заболевания. Обнаружено, что повышенная экспрессия целого ряда цитокинов связана с различными иммуноопосредованными заболеваниями. Так, для аллергических заболеваний характерна повышенная экспрессия  IL4, IL5,  IL10,  IL13, для ревматоидного артрита— TNF?, IL1, IL6, для инсулинозависимого сахарного диабета—TNF?, IL1, IL2, IL12, IFN?, для системной красной волчанки—IFN?, для рассеянного склероза—IL6, IL12, IL23, TNF? (табл. 2). Различные иммуноопосредованные воспали тельные заболевания кажутся несвязанными в основном из-за того, что они поражают разные системы органов. Накопленные данные указывают, однако, на то, что нарушенная регуляция экспрессии цитокинов может служить ключевым фактором, связывающим эти состояния. Согласно этой концепции, различия между иммуноопосредованными заболеваниями состоят в том, когда, где, почему и до какой степени нарушена регуляция экспрессии цитокинов.

Таблица  2 Цитокины, вовлеченные в патогенез различных иммуноопосредованных воспалительных заболеваний

 

При этом характер нарушения цитокиновой регуляции может является отличительным признаком каждого патологического состояния. Для исследователей и клиницистов эта концепция имеет важный смысл. Исследования одного конкретного нарушения (заболевания) могут в действительности иметь  гораздо более широкое приложение. Подобным образом терапия, эффективная в отношении одного иммуноопосредованного заболевания, может оказаться эффективной для многих других заболеваний этой группы. Становится очевидным, что по мере развития знаний о базовых механизмах развития и взаимосвязях иммуноопосредованных воспалительных заболеваний появятся новые стратегии лечения, а это, в свою очередь, потребует интенсивного сотрудничества ученых и клиницистов различных специальностей. Прогресс в понимании механизмов, которые лежат в основе развития иммуноопосредованных воспалительных заболеваний, привел к разработке прицельных стратегий лечения. К ним относят блокирование действия ключевых цитокинов, подавление миграции или активации патогенетических Т клеток и других иммуноцитов, а также изменение направления дифференцировки определенных субклонов Т клеток. В этих новейших терапевтических подходах используются моноклональные антитела, рекомбинантные протеины человека, белки слияния  (fusion proteins), олигонуклеотиды. Новые стратегии в лечении иммуноопосредованных воспалительных заболеваний:  блокирование ключевых цитокинов;  подавление миграции или активации патогенетических Т клеток и других иммунных клеток;  изменение направления дифференцировки определенных субклонов Т клеток. Моноклональные антитела связываются со специфическими молекулярными мишенями и блокируют либо эффекторный белок, либо его клеточный рецептор. Для того чтобы снизить их им муногенность и потенциальную токсичность, выработаны химерные формы моноклональных антител. Химерные антитела содержат вариабельный участок (Fab) антитела мыши, присоединенный к константному участку (Fc) иммуноглобулина человека. Также получены моноклональные антитела из клеток человека. Совсем недавно моноклональные антитела человека были получены с использованием трансгенных мышей. Моноклональные антитела оказались эффективными при лечении целого ряда иммуноопосредованных воспалительных заболеваний, например, болезни Крона, ревматоидного артрита, аллергии. Благодаря высокой специфичности, моноклональные антитела практически не оказывают побочного действия. Рекомбинантные белки человека  (копии природного белка человека или домена, ответственного за биологическую активность белка) оказывают лечебное действие по тому же принципу, что и натуральные протеины—благодаря связыванию с соответствующим клеточным рецептором. Белки, полученные в результате слияния (fusion proteins), представляют собой комбинацию двух различных белков. Наиболее характерный тип белков слияния включает связывающий до мен рецептора, присоединенный к Fc фрагменту антитела человека. Другой тип объединяет белок человека  (например, лиганд рецептора,  IL2) с токсином. В последнем случае лиганд связывается с клеточным рецептором, доставляя токсин к клеточной мишени. Миграция макрофагов, Т клеток и других лейкоцитов из кровотока через стенку сосудов контролируется цитокинами, хемокинами и молекулами клеточной адгезии. Специфичность миграции лейкоцитов находится под контролем хемокиновых рецепторов, которые они экспрессируют, и молекул клеточной адгезии. Например, Тh1 лимфоциты предпочтительно экспрессируют хемокиновые рецепторы CCR5 и CXCR3, тогда как Th2 лимфоциты экспрессируют рецепторы CCR3, CCR4 и CCR8. Мобилизация специфических типов клеток может быть нарушена блокированием любой из молекул, участвующих в этом процессе. Уже разработаны способы блокирования TNF? и IL1, изучаются терапевтические подходы, направленные против различных молекул клеточной адгезии и хемокиновых рецепторов. Известно, что для активации Т клеток требуется несколько сигналов. Один сигнал обеспечивается презентацией антигена молекулами главного комплекса гистосовместимости на антигенпрезентирующих клетках  (АПК) и направлен на Т клеточный рецептор. Если не обеспечиваются дополнительные костимулирующие сигналы, то Т клетка становится неотвечающей и погибает в результате апоптоза. Важный костимулирующий сигнал обеспечивается взаимодействием между членами В7 семейства  (CD80 либо CD86) на АПК и CD28 на Т клетках. Другие ключевые взаимодействия между АПК и Т клетками опосредуются благодаря связыванию  ICAM 1 с LFA 1, CD40 с CD40L, LFA 3 с CD2 и т.д. После активации Т клетки экспрессируют CTLA 4, который «размыкает» взаимодействие B7 CD28 и способствует возвращению клетки в покоящееся состояние. В настоящее время изучаются методы воздействия, направленные на блокирование активации Т клеток  или  устранение  патогенетических Т клеток с применением белков слияния LFA 3  Ig и CTLA 4 Ig, а также моноклональных антител против CD11a (LFA 1) и ICAM 1. Хотя лечение каждого отдельного иммуноопосредованного воспалительного заболевания неодинаково, его общее направление сводится к подавлению воспаления и иммунных реакций. Так, глюкокортикостероиды  (ГКС) связываются со специфическими внутриклеточными рецепторами, что приводит к активации I?B, и, следовательно, к снижению активности NF ?B и генной экспрессии, контролируемой с помощью этого фактора транскрипции. Этот механизм обусловливает способность ГКС блокировать продукцию ключевых цитокинов, включая IL1, IL2, IL6 и TNF?, и подавлять активацию и пролиферацию Т клеток. Противовоспалительное действие ГКС также осуществляется за счет подавления хемотаксиса нейтрофилов и моноцитов, выделения медиаторов, а также в результате снижения проницаемости сосудов и расширения капилляров. Несмотря на эти полезные эффекты, лечебное применение ГКС имеет ограничения. Активированные рецепторы ГКС связываются также с коактиваторны ми белками, таким образом делая возможным связывание с  глюкокортикоидными реагирующими элементами и транскрипцию генов, которую контролируют эти элементы. Полагают, что этот механизм отвечает за побочные явления, связанные с хроническим применением ГКС, в том числе угнетение функции надпочечников, остеопороз, нарушения поведения, образование катаракты, глаукому, а также подавление роста у детей. Цитокины вовлечены фактически во все этапы воспалительных и иммунных реакций. Экспериментальные данные показывают, что TNF?, IL1 и IFN? особенно важны в патогенезе иммуноопосредованных  воспалительных заболеваний. Например, лечение, направленное против TNF?, эффективно при ревматоидном артрите, болезни Крона и псориатическом артрите, а антагонист рецептора  IL1 эффективен при ревматоидном артрите, что подчеркивает клиническое значение этих цитокинов при указанных заболеваниях. TNF? и IL1 обусловливают многие одинаковые эффекты, в том числе повышение экспрессии CAM, мобилизацию и активацию клеток воспаления, стимуляцию продукции других воспалительных медиаторов. Более того, каждый из них может стимулировать выработку других цитокинов.  IFN? может также стимулировать продукцию TNF?. Кроме того, он может вносить свой вклад в иммуноопосредованную патологию путем увеличения экспрессии молекул HLA класса I и II, стимулируя презентацию антигена и усиливая эффекторные функции моноцитов, нейтрофилов и естественных киллеров (NK). Важной целью исследований является выяснение того, какие именно цитокины «патогенны» для каждой стадии развития иммуноопосредованных воспалительных заболеваний.



загрузка...