загрузка...
 
Л.Ф. Чернецова , Т.В. Журавель  ГОУ ВПО  Тюменская  государственная медицинская академия Росздрава РФ;  Центр реабилитации «Тараскуль»,  г.  Тюмень Клинико иммунологические параллели у больных ишемическим инсультом на этапе ранней реабилитации
Повернутись до змісту

Л.Ф. Чернецова , Т.В. Журавель  ГОУ ВПО  Тюменская  государственная медицинская академия Росздрава РФ;  Центр реабилитации «Тараскуль»,  г.  Тюмень Клинико иммунологические параллели у больных ишемическим инсультом на этапе ранней реабилитации

Проводили комплексное обследование пациентов с ишемическим инсультом на этапе ранней реабилитации  с целью уточнения объема восстановительной  терапии и  стандартизации врачебной тактики восстановительного периода как  этапа, определяющего  степень  социальной и бытовой реабилитации этой категории больных. Оценивали клиническое состояние больных (неврологический дефицит), гемодинамику и иммунный статус. Базисный комплекс реабилитационных мероприятий включал: диету, лечебные физические упражнения, бальнеопроцедуры, миостимуляцию и массаж паретичных конечностей, иглорефлексотерапию и медикаментозное лечение (фезам,  тромбоАСС, конкор). Клиническим, инструментальным  (УЗДГ) и иммунологическим об  следованием выявлены недостаточные  темпы регрессии неврологического дефицита у пациентов с легким гемипарезом, недостаточная эффективность восстановления церебральной гемодинамики  и  сохраняющиеся  иммунологические  признаки  цитокиновой  дизрегуляции  и воспалительной активности. (Цитокины и воспаление. 2006. Т. 5, № 3. С. 49–54.)

Ключевые слова: ишемический инсульт,  гемодинамика, неврологический дефицит, иммунный статус, цитокины.

В нашей стране проблема цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) стоит очень остро, т. к. это одна из ведущих причин заболеваемости, смертности [1] и инвалидизации  [4, 6] населения. В РФ показатели заболеваемости инсультом и смертности от него—одни из самых высоких в мире [1, 2, 3]. Инсульт ежегодно развивается у 400–450 тыс. человек, при этом примерно в 35 % случаев заканчивается летально в остром периоде заболевания [1, 2, 5, 7], а инвалидизация [4, 6] после перенесенного инсульта составляет 3,2 на 10 тыс. населения, занимая первое место среди всех причин первичной инвалидизации [4, 6]. Это связано с грубой дезорганизацией центральной и периферической нервной системы на фоне мозговых инсультов [2, 3]. Важную роль в патогенезе ишемии мозга играет повышение проницаемости  гематоэнцефалического барьера  (ГЭБ). Нарушение мозгового кровообращения (НМК) сопровождается нарушением функции ГЭБ, а иногда и развивается вследствие него [5, 8, 9]. В настоящее время нельзя считать, что мозг абсолютно отграничен от эффекторных клеток иммунной системы. Активированные Т лимфоциты проходят в ткань мозга, участвуя в иммунологической защите или, в условиях патологии—в развитии аутоиммунных реакций и заболеваний  [7]. Теория об аутоиммунном повреждении мозга позволяет объяснить прогредиентность его поражения у части больных после перенесенного НМК или при развитии  гипертонической энцефалопатии. На сегодняшний день сформировалась концепция иммунорегуляции нервной системы  [5, 8, 10]. В пользу данной концепции свидетельствуют многочисленные факты. В кровотоке циркулируют аутоантитела к регуляторным нейротрансмиттерам (НТ) и нейропептидам (НП). В крови здоровых людей содержатся «нормальные» антитела практически любой нейро специфичности. С возрастом спектр нейроантител увеличивается  [7], как и предрасположенность к заболеваниям ЦНС [5]. Проницаемость ГЭБ в некоторых областях мозга обеспечивает проникновение нейроантител из крови в мозг, в частности антител, регулирующих активность НТ и НП систем  [5, 8]. В то же время нарушение ГЭБ обусловливает возможность транспорта нейроантител в мозг и индукцию нейроиммунного процесса в областях мозга, осуществляющих когнитивные функции. Когнитивные расстройства вызывают некоторые цитокины. Под влиянием TNF?,  IL1 изменяется аппетит, поведенческая активность, интерес к окружающей среде, повышается сонливость и активируется иммунная система. Эти нарушения поведения сходны с теми, что наблюдаются при инфекции и воспалении [7]. Активация синтеза IL1 и TNF? в мозге при патологии ЦНС может являться одним из механизмов формирования депрессивного поведения. Нарушение активности НТ и НП систем у больных с дисбалансом цитокинового статуса может усиливать дизрегуляционную патологию ЦНС  [7]. В то же время применение препаратов цитокинового ряда—IL2, G+CSF оказывает положительный терапевтический эффект на психоневрологические нарушения цереброваскулярной этиологии. В этой связи закономерно возрастает интерес к иммунологическим исследованиям цереброваскулярной патологии. Материалы и методы Под наблюдением в Центре Реабилитации «Тараскуль» после  стационарного лечения в неврологическом отделении находились 36 пациентов в возрасте 30–59 лет (средний возраст 53,0 ± 5,2) с диагнозом ишемический инсульт (ИИ) в бассейне  средней мозговой артерии; легкий  гемипарез; фоновая артериальная  гипертония  (АГ) 28 й  степени, 48 я  степень риска. Анализ факторов риска развития инсульта выявил ведущую роль АГ, отягощенную отсутствием  систематического лечения  гипотензивными препаратами, и наличие неблагоприятной сосудистой наследственности. Легкий гемипарез сопровождался снижением силы в паретичных конечностях (до 4 баллов) у всех пациентов, у 72,2 % наблюдалась анизорефлексия, нарушение мышечного тонуса на стороне поражения— у 30,6 %, ограничение движений—у 11,1 %, нарушение походки—у 16,7 %, координации—у 44,4 %. Изменение чувствительности пораженной части  тела  (гемигипестезия) выявлялась  у  30,6 %  больных;  сглаженность  носогубной складки—у 55,5 %, дизартрия—у 16,7 %, нарушения движения  глаз—у 11,1 %, нистагмоид—у 8,3 %, частичная моторная афазия—у 8,3 %. Комплексная оценка состояния гемодинамики у больных ИИ включала результаты ЭКГ, УЗ допплерэхокардиографии и допплерографии магистральных артерий  головы и шеи  (УЗДГ). В ходе проведения инструментальной диагностики были выявлены:  гипертрофия левого желудочка—у 36,1 %,  гипертрофия межжелудочковой перегородки—у 22,2 %, митральная регургитация 0–I степени—у 22,2 %, атеросклероз устья аорты—у 16,7 %, дилатация предсердия (левого и/или правого)— у 11,1 %, аневризма меж предсердной перегородки—у 8,3 % и дилатация восходящего отдела аорты—у 2,8 %. По результатам УЗДГ были выявлены НМК: относительное снижение мозгового кровотока (справа или слева)—в 100 % случаев, диффузное снижение мозгового кровотока на фоне дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ)—у 83,3 %, снижение кровотока в позвоночной артерии—у 33,3 %, дилатация яремных вен—у 52,8 %, атеросклероз  сонных артерий—у 41,7 %. Лабораторное иммунологическое исследование проводилось до начала восстановительного лечения и включало спектр параметров,  характеризующих основные  звенья  системного иммунитета: клеточное  (СD3, CD4, CD8, CD56, CD54, CD38),  гуморальное  (CD20,  IgA,  IgM,  IgG, циркулирующие иммунные комплексы  (ЦИК)), фагоцитарное  (фагоцитарный индекс (ФИ)), фагоцитарное число (ФЧ), тест восстановления нитросинего  тетразолия  (НСТтест), цитокины  (IL1,  IL2,  IL4). Иммунофенотипирование лимфоцитов проводили проточной лазерной цитофлюориметрией (FACScan, Becton Dickinson, USA) с использованием моноклонов  ТОО «Сорбент»  (Москва). Иммуноглобулины определяли радиальной иммунодиффузией по Манчини. Уровень ЦИК определяли на КФК83 при длине волны 450 нм после преципитации 3,5 %, 5,0 % и 7,8% ными растворами полиэтиленгликоля М86000. Фагоцитарную активность нейтрофилов оценивали  с помощью частиц латекса размером 1,45 мкм. Цитокины определяли в ИФА («Униплан») с использованием  тест систем ООО «Протеиновый контур» (Санкт Петербург). Базисный комплекс реабилитационных мероприятий включал: диету, лечебные физические  упражнения, бальнео процедуры, миостимуляцию и массаж паретичных конечностей, иглорефлексотерапию и медикаментозное лечение  (фезам, тромбо АСС, конкор). Оценка  эффективности комплексной терапии на этапе реабилитации больных инсультом проводилась путем мониторирования неврологических,  гемодинамических и иммунологических показателей. В качестве контрольных  значений использовались нормативные показатели, полученные в лаборатории клинической иммунологии  Тюменского областного центра клинической иммунологии при обследовании возрастных  групп здорового населения (иммуноэпидемиологическое исследование) г. Тюмени и рекомендованные в качестве региональной нормы (1998 г.).

Результаты и обсуждение

Исходно в иммунном статусе больных инсультом при сопоставлении с контрольными значениями здоровых лиц отмечалось достоверное увеличение числа лимфоцитов в периферической крови на 39,5 % (p < 0,05) и количества зрелых Т лимфоцитов (CD3) на 20,8 % (p < 0,05). Субпопуляционный состав Т лимфоцитов характеризовался достоверным снижением абсолютного числа CD4 Т лимфоцитов на 24,0 %  (p < 0,05). В гуморальном звене иммунитета наблюдалось достоверное увеличение числа В лимфоцитов (CD20) на 66,7 % (p < 0,05) и дисгамма глобулинемия за счет  гипер продукции  IgА на 105,8 %, (p < 0,05). Концентрация ЦИК незначительно увеличилась за счет среднедисперсной фракции. Определение активационных маркеров выявило угнетение пролиферативной активности лимфоцитов по снижению экспрессии поверхностного антигена CD38. Количество CD38 клеток достоверно уменьшилось по сравнению с контролем на 29,2 % (p < 0,05). Экспрессия другой молекулы активации и рецептора адгезии—CD54  (ICAM+1), возрастает на активированных Т и В лимфоцитах в условиях воспалительного процесса, у больных инсультом достоверно возрастала на 131,5 % (p < 0,05). Как известно, экспрессия молекул адгезии увеличивается под влиянием цитокинов TNF? и IL2. Однако у наших больных инсультом концентрация  IL2 в периферической крови была достоверно ниже средних контрольных значений в 14,6 раза (p < 0,05). IL2 является одним из ключевых медиаторов Т хелперов I типа (Th1). Низкая концентрация IL2 свидетельствует о низкой активности Th1, ответственных за процессы стимуляции клеточного иммунитета. TNF?, стимулирующий экспрессию CD54, синтезируют оба типа иммунорегуляторных клеток—Th1 и Th2. Принимая во внимание выявленные признаки угнетения Th1, можно предполагать преимущественную продукцию TNF? Т хелперами II типа. Об активности Тh2 свидетельствует и высокий уровень  IL4 в крови больных инсультом: концентрация  IL4 была выше контрольных значений в 8,3 раза (p < 0,05). Выявленный дисбаланс субпопуляций иммунорегуляторных клеток Th1 и Th2 сопровождался преимущественной активностью  гуморального иммунитета в виде достоверного увеличения числа В лимфоцитов и концентрации  IgA и ЦИК. Цитокиновый профиль больных инсультом характеризовался также повышенным уровнем провоспалительного цитокина IL1, уровень которого был выше чем в контроле в 4,1 раза (p < 0,05). По косвенным признакам  (высокой экспрессии CD54) можно предполагать повышение концентрации и другого провоспалительного цитокина—TNF? (его уровень не определяли). Нейтрофильный фагоцитоз (как показатель неспецифической клеточной резистентности) у больных инсультом отличался умеренным снижением фагоцитарного индекса, 2 кратным  снижением  фагоцитарного  числа (p < 0,05) и снижением киллинговой функции. Индекс резервного потенциала был достоверно меньше чем в контроле в 1,8 раза (p < 0,05), преимущественно  за  счет  снижения  на  31,5 % (p < 0,05) индуцибельной цитотоксической активности (стимулированный НСТ тест). Таким образом, в ходе лабораторного иммунологического обследования больных инсультом были выявлены существенные изменения, обусловленные активным участием иммунологических механизмов в патогенезе ИИ. Иммунологическая динамика сопровождалась цитокиновым дисбалансом, активной продукцией провоспалительных цитокинов, иммунорегуляторным дисбалансом с преимущественной активностью Т хелперов II типа и признаками угнетения специфических и неспецифических клеточных реакций. На наш взгляд, нельзя исключить участия иммунологических механизмов в поддержании патологических цереброваскулярных процессов. Клинический мониторинг на фоне восстановительного лечения выявил положительную неврологическую динамику. Достоверно снизилось число больных инсультом со снижением силы в паретичных конечностях. Из 36 больных ИИ к концу восстановительного лечения у 13  (36,1 %, p < 0,05) отмечалось снижение силы пораженных конечностей. Восстановление силы у пациентов с инсультом наблюдалось в среднем на 17,9 ± 3,0 день лечения. Нарушение когнитивных функций до начала лечения выявлялось у 29 больных (80,6 %). К концу лечения число больных с нарушением когнитивных функций снизилось до 27,8 % (p < 0,05) (табл. 1). Восстановление памяти у большинства произошло на 15,8 ± 4,2 сутки лечения. Анизорефлексия до начала лечения наблюдалась у 26 больных  (72,2 %); после прохождения курса восстановительного лечения данный признак отмечался только у 5 пациентов  (13,9 %, p < 0,05); нормализация рефлексов у большинства пациентов отмечалась на 15,0 ± 3,4 сутки реабилитации. Динамика указывается по принципу: исход после лечения (%) в сопоставлении с данными до лечения (%), в том случае, если признак наблюдался не у всех больных. Подробные данные: процент больных до начала лечения, процент больных в динамике по дням болезни и после лечения—представлены в табл. 1. Симптомы поражения черепно мозговых нервов после лечения сохранились только у 2 (5,6 %, p < 0,05) из 20 больных (55,6 %), имевших их при поступлении; сглаженность носогубной складки в процессе лечения исчезала на 15,5 ± 3,4 сутки. Координационные тесты показали, что нарушение координации после лечения сохранилось только у одного (2,8 %, p < 0,05) из 16 пациентов  (44,4 %), у которых оно наблюдалось при поступлении. Удовлетворительное выполнение пальценосовой пробы пораженной конечностью отмечалось у большинства пациентов на 15,6 ± 3,9 сутки лечения, устойчивость в позе Ромберга появилась на 14,5 ± 4,1 сутки. Нарушение тонуса в паретичных конечностях и гемигипестезия после лечения сохранялись у 2  (5,6 %, p < 0,05) из 11 пациентов (30,6 % от общего числа). В большинстве случаев нормализация мышечного тонуса отмечалась на 15,7 ± 2,3 сутки, гемигипестезия исчезла на 15,6 ± 3,8. Общемозговые симптомы регрессировали на 13,2 ± 3,3 сутки. Нарушение походки после курса реабилитации и ограничение движений в пораженной конечности отмечалось у 1 пациента  (2,8 %), нарушение речи сохранялось также у 1 пациента (2,8 %). Восстановление полного объема движений в паретичных конечностях у постинсультных больных наблюдалось на 15,0 ± 3,6 сутки, нормализация походки—на 17,0 ± 2,4 сутки, речи—на 18,5 ± 2,1 сутки. Частичная моторная афазия сохранилась у 1 пациента (2,8 %). Двигательная функция глаз восстановилась в среднем на 15,3 ± 4,2 сутки. Полностью исчез нистагмоид на 16,0 ± 3,3 сутки, девиация языка—на 17,3 ± 2,5 сутки и тремор пальцев рук, век—на 16,0 ± 3,6 сутки. Без динамики у 2 пациентов (5,6 %) сохранялся симптом Маринеску Родовича—один из клинических признаков ДЭ. В целом, неврологическая динамика за период реабилитации была положительной, с постепенной регрессией неврологического дефицита преимущественно на 15–17 е сутки лечения, в среднем на 15,9 ± 1,2 сутки. Однако регрессия неврологического дефицита носила неполный характер, и у части пациентов (38,9 %) сохранялись клинические последствия перенесенного инсульта и фоновой ДЭ. По результатам УЗДГ в церебральной гемодинамике у пациентов после лечения также были выявлены положительные изменения. Достоверно снизилось число больных с признаками относительного снижения мозгового кровотока  (справа или слева) вследствие перенесенного ИИ — до 75 %  (p < 0,05). Однако сохранилось диффузное снижение кровотока магистральных сосудов головы и шеи на фоне ДЭ. Отмечалась минимальная динамика таких патологических состояний, как дилатация яремных вен, снижение кровотока в позвоночной артерии. Анализ иммунологической динамики по результатам лабораторного исследования выявил положительные изменения в иммунном статусе пациентов после лечения. У большинства больных ИИ отмечались тенденции к нормализации общего числа лимфоцитов, Т лимфоцитов (CD3), Т хелперов  (CD4), а также пролиферативной функции этих клеток. Однако абсолютное число клеток, экспрессирующих поверхностные молекулы CD38, оставалось достоверно ниже чем в контроле  (на 25,8 %, p < 0,05). Наметилась также положительная тенденция в уменьшении числа клеток, экспрессирующих молекулы адгезии CD54, хотя содержание этих клеток в периферической крови больных инсультом после курса восстановительного лечения оставалось достоверно выше чем в контроле на 46,0 % (p < 0,05) (табл. 2).

Таблица  1 Неврологическая динамика больных на фоне лечения (n = 36)

 

Примечание. * — достоверность различий показателей неврологического дефицита  у больных инсультом в первый день поступления и последующие дни  (p < 0,05).

В  гуморальном звене иммунитета в динамике отмечалось достоверное снижение числа В лимфоцитов (CD20) на 16,0 % (p < 0,05); абсолютное содержание В лимфоцитов после лечения превышало контрольные значения на 28,6 %. В иммуно глобулиновом профиле периферической крови сохранялась дисгамма глобулинемия за счет  гиперпродукции IgA. Концентрация крупно и мелкодисперсных циркулирующих иммунных комплексов в периферической крови существенно не изменилась; содержание средне дисперсных ЦИК после лечения на 28,6 % было выше контрольного значения. В цитокиновом профиле после лечения также отмечалась положительная динамика, характеризующаяся достоверным снижением уровня провоспалительного цитокина  IL1 на 28,2 % (p < 0,05), ключевого медиатора Тh2  IL4 — на 22,0 %  (p < 0,05) и достоверным повышением основного медиатора Тh1 IL2—на 38,1 % (p < 0,05); однако уровень  IL1 после лечения оставался высоким и в 3,0 раза превышал контрольное значение (p < 0,05), уровень IL4 был в 6,5 раза выше нормы (p < 0,05), а уровень IL2—в 9 раз (p < 0,05) ниже средних нормальных значений. В фагоцитарном звене также сохранялись изменения в виде тенденции к снижению поглотительной (на 7,3 %) и достоверного снижения цитотоксической (в 1,6 раза, p < 0,05) функций нейтрофильных фагоцитов. В целом, можно сказать, что базисное восстановительное лечение оказывает положительное  

Таблица  2 Иммунологический статус больных инсультом до и после лечения (n = 36), М ± m

 

Примечание. Достоверность отличия от  контроля: p1 — показателей больных инсультом до лечения; p2 — показателей больных инсультом после лечения. * — достоверность различий показателей больных инсультом до и после лечения    (p < 0,05).

влияние на организм, уменьшает патологическую воспалительную активность и связанные с ней процессы дизрегуляции. Однако у большинства пациентов после курса реабилитации патологический процесс, вызванный острым нарушением мозгового кровотока, носит незавершенный характер, что подтверждают результаты клинического, инструментального и иммунологического обследования. Иммунологические нарушения свидетельствуют, с одной стороны, о наличии постишемических церебральных изменений, а с другой—об активном участии иммунных механизмов в поддержании патологического процесса. На наш взгляд, клинико иммунологические параллели у больных ИИ на фоне артериальной  гипертонии объективно показывают патогенетическую взаимосвязь нервной и иммунной систем и подтверждают мнение о целесообразности иммунокоррекции в составе комплексного восстановительного лечения этой категории больных.

ЛИТЕРАТУРА

1. Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я. Регистры инсульта в России: результаты и методологические аспекты проблемы  // Инсульт. — 2001. — № 1. — С. 34–40.

2. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. — М.: Медицина, 1997. — 228 с.

3. Виленский Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение. — СПб.: Фолиант, 2002. — 397 с.

4. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России  // Инсульт. — 2003. — № 9. — С. 3–7.

5. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия  головного мозга. — М.: Медицина, 2001. — 328 с.

6. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Эпидемиология инсульта в России // Ж. невропатол. психиатр. им. С.С. Корсакова. — 2003. — № 8. — С. 4–9.

7. Дизрегуляционная патология / Под ред. Г.Н. Крыжановского — М.: Медицина  , 2002. — 632 с.

8. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и новые терапевтические стратегии // Инсульт. — 2003. — № 9. — С. 20–22.

9. Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов. — М.: Медицина, 2000. — 416 с.

10.Щербакова И.В., Клюшник Т.П., Ермакова С.А. Взаимосвязь воспалитель8 ных и аутоиммунных факторов при ишемическом инсульте // Инсульт. — 2001. — № 4. — С. 39–44.

Clinical and immunological parallels in patients with ischemic stroke at the early rehabilitation stage L.F. Chernetsova1  , T.V. Zhuravel  2 1  State Mеdical Academy, Tyumen;  2  The Tarascul Centre of Rehabilitation, Tyumen Complex examination of patients with ischemic stroke at the early rehabilitation stage was carried out in order  to make  some  clarifications  in  the  scope of  the  restorative  therapy using  standard medical tactics of this period which  included social and daily  life rehabilitation. The clinical state of patients (neurological deficit), hemodynamics and  immune status were  initially estimated. The basic complex of  rehabilitation measures  included: diet, medical physical exercises, balneotherapy, myostimulation and massage of paralyzed extremities, acupuncture and medication (fesam, tromboASS, konkor). Moni  toring of clinical, instrumental (ultrasound dopplerography) and immunological examinations showed insufficient rates of neurological deficit regression in patients with mild hemiparesis, insufficient ce  rebral hemodynamics  restoration and maintaining  immunological signs of cytokine dysregulation and inflammatory activity. (Cytokines and  Inflammation. 2006. Vol. 5, № 3. P. 49–54.)

Key words: ischemic stroke, hemodynamics, neurological deficit, immune status, cytokines.



загрузка...