загрузка...
 
Оценка про- и противовоспалительных факторов иммунитета у женщин с онкологической патологией и с дисплазией генитальной сферы А.И. Аутеншлюс, А.П. Лыков, А.Н. Шкунов, Н.А. Вараксин, Н.М. Пустошилова,В.Д. Морозов, В.Б. Прохожев, Е.С. Михайлова, Г.А. Кретинин, Ю.В. Туманов,С.Э. Красильников Институт молекулярной биологии и биофизики СО РАМН, г. Новосибирск
Повернутись до змісту

Оценка про- и противовоспалительных факторов иммунитета у женщин с онкологической патологией и с дисплазией генитальной сферы А.И. Аутеншлюс, А.П. Лыков, А.Н. Шкунов, Н.А. Вараксин, Н.М. Пустошилова,В.Д. Морозов, В.Б. Прохожев, Е.С. Михайлова, Г.А. Кретинин, Ю.В. Туманов,С.Э. Красильников Институт молекулярной биологии и биофизики СО РАМН, г. Новосибирск

В сыворотке крови женщин с патологией генитальной сферы определяли уровни про- и противовоспалительных факторов иммунитета с помощью иммуноферментного анализа. Установлено, что у женщин при раке шейки и тела матки в крови увеличены уровни IL-ip, IL-6, IFNy, TNFa и IL-1Ra. При дисплазии эпителия шейки матки отмечено повышение в сыворотке крови содержания IFNy и снижение уровней антител к TNFa и к IFNa. Наличие достоверных корреляционных связей дает основание прийти к заключению о значительной выраженности противовоспалительных факторов иммунитета у женщин со злокачественными новообразованиями. (Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7, № 2. С. 18-22.)

Ключевые слова: цитокины, антитела к TNFa и к интерферонам, рак, дисплазия.

В реализации противоопухолевой защиты осо­бая роль принадлежит цитокинам, которые, вы­полняя функции медиаторов, регулируют степень выраженности иммунного ответа при заболеваниях опухолевой природы [4, 6, 8]. Однако, несмотря на активное изучение роли различных цитокинов в опухолевой прогрессии, такая взаимосвязь изуче­на недостаточно [3, 7, 10], особенно на начальных этапах развития злокачественных новообразо­ваний, в частности, при дисплазии. Ранее было показано наличие высоких уровней IL-ip, TNFa и антител (АТ) к TNFa у больных раком легкого и туберкулезом легких, раком молочной железы и фиброаденоматозом, что связано с локализацией опухоли, характером ее клеточного полимор­физма и степенью злокачественности, а также с клеточным атипизмом эпителиальной ткани при хроническом воспалительном процессе. Выработка организмом АТ к TNFa может быть расценена как защитный механизм, направленный на нейтрали­зацию действия этого цитокина на опухоль и на прилегающие к ней нормальные ткани [1, 2].

Логическим продолжением указанных выше работ явились исследования, посвященные изуче­нию гуморальных факторов регуляции иммунитета при раке тела и шейки матки, которые являются вторыми по частоте встречаемости среди злока­чественных опухолей у женщин [5, 9], а также при дисплазии эпителия шейки матки.

Цель работы — изучение содержания провоспа- лительных цитокинов IL-1?, IL-6, IL-8, TNFa, IFNy, противовоспалительного цитокина IL-4, рецептор­ного антагониста IL-1 (IL-1Ra) и АТ к TNFa и IFN у женщин при патологии генитальной сферы.

Материалы и методы

Всего у 61 женщины (средний возраст 45 ± 1,5 лет), прошедших обследование и лечение в Област­ном онкологическом диспансере г. Новосибирска в 2006 г., в сыворотке крови определяли содержа­ние про- и противовоспалительных цитокинов с использованием наборов: альфа-ФНО-ИФА-Бест, ИЛ-6-ИФА-Бест, ИЛ-8-ИФА-Бест, ИЛ-1бета- ИФА-Бест, гамма-Интерферон-ИФА-Бест,для количественного определения цитокинов методом ИФА ИЛ-4-ИФА-Бест и рецепторного антагониста ИЛ-1-ИФА-Бест (ЗАО «Вектор-Бест», п. Кольцо- во Новосибирской области). Определение уровня АТ класса IgG к TNFa, к IFNa (смесь различных подтипов натурального IFNa из лейкоцитов крови человека) и к IFNy, проводили также с помощью твердофазного иммуноферментного метода. Злока­чественные новообразования шейки и тела матки были диагностированы у 19 больных (у 12 — аде­нокарцинома шейки и тела матки, у 7 — плоско­клеточный рак) — группа I. Дисрегенераторные изменения эпителиального покрова шейки матки выявлены у 12 больных (дисплазия I-й степени — у 5, II-й и III-й — у 7) — группа II. У 30 женщин обнаружены различные заболевания генитальной сферы, без признаков атипии и обострения каких- либо инфекционно-воспалительных заболеваний, которые вошли в группу сравнения — группа III. При анализе результатов исследования больные со злокачественными новообразованиями дополни­тельно подразделяли на 2 подгруппы: а) рак шейки матки и б) рак тела матки; а женщин группы срав­нения — на: а) с миомой тела матки и б) с эрозией эпителия шейки матки. Стандартная обработка вариационных рядов включала подсчет значений средних величин (M) и ошибки средней (m). Статистическую значимость отличий вариационных рядов оценивали с помощью t-критерия Стьюден- та, U-критерия Вилкоксона — Манна — Уитни. Ранговую корреляцию определяли по Спирмену, статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statgraphics Plus.

Результаты и обсуждение

При анализе значений про- и противовоспали­тельных факторов иммунитета у женщин с пато­логией генитальной сферы установлено, что при раке шейки и тела матки (группа I) определяются достоверно более высокие уровни IL-1?, IFNy, IL-6 и IL-1Ra по сравнению с аналогичными показателями женщин группы III (табл. 1). Причем повышение уровня провоспалительных цитокинов характерно не только для группы больных со злокачественными новообразованиями в целом (группа I), но и для раз­личных нозологических форм опухолевого процесса. В частности, уровни IL-1?, TNFa, IFNy и IL-1Ra у больных раком шейки матки (подгруппа а группы I) были достоверно более высокими по сравнению с показателями как женщин группы III (IL-1?, TNFa, IFNy), так и больных группы II с дисплазией (TNFa).

Таблица1 Уровни про-, противовоспалительных цитокинов и IL-1Ra у женщин с патологией генитальной сферы

 

Что же касается содержания антагониста рецептора IL-1, то достоверные различия были обнаружены при сравнении показателей больных раком шейки матки (подгруппа а группы I) и больных раком тела матки (подгруппа б группы I), у последних значения этого противовоспалительного фактора были значительно ниже. При раке тела матки (подгруппа б группы I) содержание IL-1?, IFNy, IL-6 было более высоким, а IL-1Ra — более низким по сравнению с аналогичными показателями женщин группы III. У женщин с дисплазией эпителия шейки матки (группа II) достоверные различия были обнаружены только по содержанию IFNy, которое значительно превышало показатели как женщин группы III в целом, так и женщин подгруппы б группы III с эрозией шейки матки.

Уровни АТ к TNFa и к IFNa были достоверно выше у женщин при раке тела матки (подгруппа б группы I) по сравнению с показателями женщин групп II и III, и только по уровню АТ к IFNa отмечалось достоверное превышение по сравнению с больными раком шейки матки (подгруппа а группы I). Достоверно более низкий уровень АТ к IFNy был отмечен у больных при раке шейки матки (подгруппа а группы I) по сравнению с женщинами, имевшими эрозию шейки матки (подгруппа б группы III) (табл. 2).

Таблица 2 Уровни антител к TNFa и интерферонам у женщин с патологией генитальной сферы

 

Корреляционный анализ между уровнями про- и противовоспалительных факторов иммунитета позволил определить наличие связей той или иной силы по всему контингенту обследованных лиц (табл. 3) и во всех трех группах женщин.

Необходимо отметить, что между уровнями провоспалительных цитокинов 1L-1р и ТМЕа, 1L-1 в и 1L-8, 1L-6 и 1L-8 по всему контингенту обследо­ванных установлены, хотя и слабые, но достоверно прямые корреляционные связи. Более сильные прямые корреляционные связи выявлены между уровнями TNFa и IFNy, а также между уровнями АТ к TNFa и АТ к IFNa и уровнями АТ к TNFa и АТ к IFNy, что косвенно свидетельствует об активации клеточного звена иммунитета, а также гуморальных противовоспалительных факторов иммуноглобулиновой природы, блокирующих активность опухоль некротизирующего фактора и интерферонов при дисрегенераторных процессах в эпителии шейки матки и опухолевой прогрессии.

Таблица 3 Корреляционные связи между про- и противовоспалитель­ными факторами по всему контингенту обследованных лиц

 

В табл. 4 представлены результаты изучения корреляционных связей между значениями про- и противовоспалительных факторов иммунитета у женщин с учетом нозологии. В группе женщин без признаков атипии и обострения каких-либо инфекционно-воспалительных заболеваний (группа III) определялись прямые и достаточно сильные корреляционные связи между уровнями про- и противовоспалительных факторов имму­нитета, что свидетельствует о сбалансирован­ности показателей в этой группе. Такая сбалан­сированность отмечается и в группах женщин со злокачественными новообразованиями (группа I) и дисплазией эпителия шейки матки (группа II), хотя имеются некоторые особенности, в основ­ном, при раке шейки и тела матки (подгруппы а и б группы I) , касающиеся корреляционных свя­зей между противовоспалительными факторами иммунитета.

Исследования показали, что противовоспали­тельный эффект у женщин со злокачественными новообразованиями (группа I) сопряжен с IL-1Ra и АТ к TNFa и интерферонам.

Содержание IL-4 в группах I и II, хотя и повы­шено, если судить по среднему значению, по срав­нению с группой сравнения, однако, это повышение статистически недостоверно, что свидетельствует о значительных колебаниях его уровня в группах женщин со злокачественными новообразовани­ями и дисплазией эпителия шейки матки. Такие колебания в содержании IL-4 в определенной степени отразились и на уровнях АТ к TNFa и к интерферонам, особенно на уровне АТ к IFNy. Тем не менее, наличие достоверных и довольно сильных корреляционных связей все же дает основание прийти к заключению о значительной выраженности противовоспалительных факторов иммунитета у женщин со злокачественными ново­образованиями.

Таблица 4 Взаимосвязь между про- и противовоспалительными факто­рами гомеостаза у женщин с патологией генитальной сферы

 

Единственной особенностью цитокинового про­филя женщин с дисплазией эпителия шейки мат­ки является достоверное повышение содержания IFNy по сравнению с аналогичным показателем женщин группы сравнения. По всем остальным провоспалительным цитокинам не было получе­но достоверных различий в силу значительных колебаний в их содержании, особенно в группе женщин с дисплазией.

ЛИТЕРАТУРА

Аутеншлюс А.И., Иванова Г.Г., Сидоров С.В. и др. Содержание цитокинов и антител к ФНО-a у больных раком молочной железы и фибромиоматозом // Иммунология. — 2003. — № 3. — С. 140-142.

Аутеншлюс А.И., Шкунов А.Н., Иванова Г.Г. и др. Содержание цитокинов IL-1p, TNFa и уровни антител к TNFa у больных с онкологическими и воспалительными заболеваниями // Цитокины и воспаление. — 2003. — Т. 2, № 3. — С. 11-15.

Белокриницкая Т.Е., Витковский Ю.А., Пономарева Ю.Н. и др. Фактор некро­за опухоли a и трансформирующий фактор роста ? в регуляции апоптоза и пролиферации клеток при дисплазии и раке шейки матки // Цитокины и воспаление. — 2006. — Т. 5, № 1. — С. 31-33.

Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Система цитокинов и рак. — Киев: ДИА, 2000. — 224 с.

Вишневская Е.Е. Особенности организма и опухоли у больных молодого воз­раста при раке эндометрия // Вопр. онкол. — 2004. — № 4. — С. 440-443.

Кузякина Л.В., Снарская Е.С., Дорофеев А.Е. и др. Особенности цитокинового спектра крови у больных с базалиомами кожи: патогенетические и клинические аспекты // Цитокины и воспаление. — 200б. — Т. 5, № 3. — С. 21-2б.

Akca H., Akan S.Y., Yanikoglu A., Ozes O.N. Suppression of TNF-alpha mediated apoptosis by EGF in TNF-alpha sensitive human cervical carcinoma cell line // Growth Factors — 2003. — Vol. 21, № 1. — P. 31-39.

Belardelli F., Ferrantini M. Cytokines as a link between innate and adaptive antitumor immunity // Trends Immunol. — 2002. — Vol. 23, № 4. — P. 201-208.

Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002 //CA Cancer J. Clin. — 2005. — Vol. 55, № 2. — P. 74-108.

10. Yasui H., Adachi M., Imai K. Combination of tumor necrosis factor-alpha with sulindac in human carcinoma cells in vivo // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2003. — Vol. 1010. — P. 273-277.

Evaluation of the inflammatory and anti-inflammatory factors of immunity in women with genital cancer and epithelial dysplasia

A.I. Autenshlius, A.P. Lykov, A.N. Shkunov, N.A. Varaksin, N.M. Pustoshilova, V.D. Morozov, V.B. Prokhozhev, E.S. Mikhailova, G.A. Kretinin, Yu.V. Tumanov, S.E. Krasilnikov

Institute of Molecular Biology and Biophysics, Siberian Branch RAMS, Novosibirsk

Serum levels of the inflammatory and anti-inflammatory factors of immunity were determined by ELISA in women with genital pathology. It was established that serum levels of IL-1?, IL-6, IFNy, TNFa and IL-1Ra were increased in women with uterine cancer. Significantly increased serum levels of IFNy and decreased serum levels of anti-TNFa and anti-IFNy antibodies were noted in women with cervical epithelial dysplasia. The presence of reliable correlations between serum levels of the inflammatory and anti-inflammatory factors of immunity suggests that the anti-inflammatory immunity is activated in women with malignant neoplasms. (Cytokines and Inflammation. 2008. Vol. 7, № 2. P. 18-22.)

Key words: cytokines, antibodies to TNFa and to interferons, cancer, epithelial dysplasia.



загрузка...