загрузка...
 
Принципы заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами
Повернутись до змісту

Принципы заместительной терапии внутривенными иммуноглобулинами

Т.В. Латышева

ГНЦ РФ — Институт иммунологии Федерального медико-биологического агентства, Москва

 

Одной из главных задач иммунной системы организма является защита его от инфекционных агентов. Существует ряд факторов естественного иммунитета, которые практически сразу вступают в борьбу с инфекционными агентами. Это фагоциты, естественные антитела к микроорганизмам, комплемент. Первоначально антитела, специфически взаимодействующие с антигенами, были обнаружены во фракции у-глобулинов сыворотки крови. В дальнейшем было идентифицировано семейство молекул, с которыми связана активность антител — иммуноглобулины (ИГ). ИГ являются важнейшими эффекторами гуморального иммунного ответа. Все ИГ имеют одинаковую структуру молекулы, состоящую из 2 идентичных легких и 2 идентичных тяжелых цепей. Структурно в молекуле выделяют 2 фрагмента: Fab и Fc, определяющие различные функции ИГ. Fab-фрагмент обладает антигенсвязывающей функцией, для которой установлена большая вариабельность аминокислотных последовательностей, чем и объясняется большое разнообразие ИГ с различной антигенной специфичностью. Fab-фрагмент способствует развитию преципитации молекулярных антигенов, агглютинации клеточных антигенов и активации комплемента альтернативным путем. Fc-фрагмент не обладает антигенсвязывающими свойствами, но он определяет свойства, специфичные для различных классов ИГ. Например, специфическая активация комплемента, регуляция антителозависимой цитотоксичности, трансплацентарный перенос и др. для иммуноглобулинов G, фиксация в тканях и распределение в клеточных жидкостях, связывание IgE с моноцитами и базофилами, он же определяет период биологического полураспада ИГ.

Роль ИГ различных классов в иммунном ответе и защитных функциях иммунной системы различна. Ранее других в процессе иммунного ответа начинает секретироваться ^М. Эти антитела обладают высокой способностью связывать комплемент, агглютинировать и лизировать клетки- мишени. Однако им свойственно относительно низкое сродство к антигену, и оно не возрастает в процессе иммунного ответа, что ограничивает их биологическую активность. Они считаются антителам экстренной иммунной защиты, предохраняющими организм от бактериемии.

IgG-антитела, на долю которых приходится основная часть антител, обладают высоким сродством к антигену, выполняют эффекторные и регуляторные функции, обеспечивая защиту организма от микроорганизмов и их токсинов. Однако имеются некоторые биологические различия в подклассах иммуноглобулинов IgG. Классическим носителем свойств антител является №2-зависимые IgG1-ан- титела, на долю которых приходится более 50 % всего количества сывороточных ИГ. Они наиболее полно проходят фазы созревания аффинитета, обладают высоким сродством к Fc-рецепторам всех типов. Поэтому эти антитела опсонизируют клетки-мишени, активируют К-клетки, армируют макрофаги, активируют комплемент. Аналогичными свойствами обладают ТМ-зависимые IgG3-анти- тела. Для IgG4-антител не свойственно связывание комплемента, он не взаимодействует с белком А золотистого стафилококка; IgG2-антитела плохо проникают через плаценту, образуются в ответ на углеводные антигены.

^А является секретом слизистых оболочек, выполняя функцию их специфической локальной защиты.

^Е имеет важное значение в противопарази- тарной защите. Он является главным фактором аллергической реакции гиперчувствительности немедленного типа, что связано с его родством к рецепторам тучных клеток. Функция сывороточного IgD в настоящее время не ясна, известна лишь его роль в качестве мембранного ИГ.

Таким образом, именно IgG- и ^М-антитела определяют противоинфекционную защиту. IgG-антитела — основной фактор борьбы с внутриклеточными патогенами: опсонизируя клетки, эти антитела делают их доступными для антителозависимого клеточного цитолиза и фагоцитоза, а, связываясь с макрофагами, способствуют разрушению инфицированных клеток. ^М — антитела — основной фактор нейтрализации экзотоксинов.

Однако для синтеза полноценных ИГ необходим определенный период времени (см. табл. 1). Поэтому представляется актуальным использование уже готовых препаратов ИГ в различных ситуациях. Использование их стало возможным с 1946 г., когда Кон и др. впервые описали метод выделения

ИГ из плазмы. В начале были доступны только внутримышечные ИГ. Широкое распространение их в лечение отмечено с момента появления внутривенных ИГ.

Использование внутривенных ИГ (ВВИГ) в клинической практике базируется на предполагаемых механизмах их действия:

ВВИГ, благодаря наличию нейтрализующих и опсонизирующих антител, увеличивают бактерицидную активность сыворотки, стимулируют фагоцитоз, нейтрализуют некоторые бактериальные токсины;

ВВИГ ингибируют дифференцировку В-лим- фоцитов, продуцирующих антитела и реагины;

ВВИГ содержат блокирующие антитела подкласса IgG4, которые предотвращают (или блокируют) взаимодействие аллергена с ^Е, фиксированным на тучных клетках;

ВВИГ подавляют продукцию аллергенспеци- фических и аутоантител посредством анти- идиотипического воздействия;

ВВИГ обладают способностью воздействовать на продукцию провоспалительных цитокинов (ТОТа, ^-1);

ВВИГ предохраняют от дополнительных вирусных инфекций, которые действуют как триггеры при аутоиммунных заболеваниях;

ВВИГ способны усиливать действие бета-лак- тамных антибиотиков;

ВВИГ предупреждают комплементарное повреждение эндотелия с помощью связывания С3- и С4-компонентов комплемента.

В настоящее время препараты ИГ используются с целью профилактики инфекционных заболеваний и лечения заболеваний, в патогенезе которых имеют значение дефекты гуморального звена иммунитета и аутоиммунный компонент. Заместительная терапия проводится с целью восполнения дефицита антител при ряде острых и хронических ситуаций, иммуномодулирующая терапия проводится с целью изменения направленности иммунного ответа.

Заместительная терапия ВВИГ при первичных иммунодефицитах является наиболее изученной областью использования этих препаратов. Эффективность ВВИГ убедительно доказана для таких заболеваний, как Х-сцепленная агаммаглобу- линемия, общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН), иммунодефицит с гиперглобу- линемией ^М, дефицит подклассов иммуноглобулинов, дефицит антител с нормальным уровнем иммуноглобулинов, тяжелые комбинированные иммунодефициты всех типов, синдром Вискотта- Олдрича, синдром Луи-Бар, Х-связанный лимфопролиферативный синдром. Регулярная заместительная терапия адекватными дозами позволяет добиться стойкой ремиссии многочисленных очагов хронической инфекции, имеющихся у этой категории больных. ВВИГ используются у них как в режиме насыщения, так и пожизненно в виде постоянной поддерживающей терапии.

В практическом здравоохранении врачи встречаются преимущественно с общей вариабельной иммунологической недостаточностью, которая представляет собой гетерогенный синдром, характеризующийся нарушением синтеза иммуноглобулинов, и сочетается с другими иммунными нарушениями, в частности, с изменением Т-клеточ- ного звена иммунитета. Частота ОВИН в общей популяции в среднем составляет от 1:50 000 до 1:70 000. Среди европейской популяции ОВИН является наиболее часто встречающимся гуморальным иммунодефицитом, причем одинаково часто выявляемым среди мужчин и женщин. У этого заболевания имеются два пика: первый развивается между 6 и 10 годами жизни, второй — в интервале 26-30 лет, причем до развития заболевания эти люди считаются практически здоровыми.

До последнего времени вопросы этиологии и патогенеза данного иммунодефицита остаются не совсем ясными. До сих пор не ясно, связаны ли изменения в иммунной системе у больных ОВИН с генетической предрасположенностью или с влиянием разнообразных факторов непосредственно на генетический аппарат иммунокомпетентной клетки уже в процессе онтогенеза. ОВИН является комбинированным иммунодефицитом, в развитии которого лежат дефекты Т-клеток, которые препятствуют нормальному функционированию В-клеток, вследствие чего нарушается синтез иммуноглобулинов. ОВИН характеризуется полиморфизмом клинических проявлений, основными из которых являются часто рецидивирующие бактериальные и грибковые инфекции различной локализации и различной степени тяжести. Кроме повышенной чувствительности к инфекционным заболеваниям, примерно у 20 % больных ОВИН могут развиваться аутоиммунные заболевания, такие как аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбо- цитопеническая пурпура, нейтропения, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит, аутоиммунный тиреоидит, тотальная алопеция, полимиозиты, билиарный цирроз печени. Одним из первых проявлений ОВИН может явиться патология желудочно-кишечного тракта в виде узелковой гиперплазии слизистой тонкого кишечника, болезни Крона, язвенного колита, энтеропатий. Существенную роль в развитии данной патологии играют как инфекционный, так аутоиммунный компоненты. Нередко причиной длительных диарей служит лямблиоз, течение которого у больных ОВИН принимает хронический характер и сопровождается развитием синдрома мальабсорбции, дефицитом массы тела. Достаточно часто у больных ОВИН развиваются неопластические процессы со стороны гастроинтестинального тракта (аденокарцинома желудка, интестинальные лимфо- мы). Также у больных ОВИН довольно часто развиваются различные гематологические нарушения в виде лейкопении, нейтропении, гипермоно- цитоза, лимфопении. Наблюдавшиеся изменения гемопоэза часто сопровождались изменениями соотношения лимфоцитов CD4/CD8 и увеличением количества МК-клеток.

Основным методом лечения больных ОВИН является проведение пожизненной заместительной терапии иммуноглобулинами для внутривенного введения. Адекватная доза от 200-400 мг/кгвеса в месяц. Учитывая, что синтеза собственных иммуноглобулинов у этих больных нет, они являются единственными больными, на которых можно изучить качество ВВИГ.

Заместительная терапия ВВИГ проводится при заболеваниях, сопровождающихся гипогаммагло- булинемией. Она может быть обусловлена или усилением катаболизма иммуноглобулинов, или нарушением синтеза иммуноглобулинов. Это такие острые ситуации, как ожоговая болезнь, голодание, сепсис, тяжелые острые и хронические инфекции, онкологические больные и др. У онкологических больных, иммунологическая защита которых нарушается вследствие самой болезни или после агрессивной химиотерапии, требуется введения в комплекс терапии ВВИГ. Кратность введения и дозы ВВИГ в этих ситуациях определяются индивидуально.

Основной целью заместительной терапии ВВИГ при сепсисе и тяжелых инфекциях является: комплемент-опосредованное уничтожение возбудителя и повышение активности фагоцитоза за счет наличия широкого спектра антител; усиление нейтрализации эндотоксинов, экзотоксинов и суперантигенов; модуляция системной воспалительной реакции путем ингибирования провоспалительных цитокинов и стимуляции высвобождения их антагонистов; модуляция воспалительного действия комплемента путем нейтрализации активированных факторов комплемента С3Ь и С4Ь.

В последние годы сектор применения препаратов ИГ, особенно поливалентных, существенно расширился. Они используются с целью профилактики и терапии вирусных и бактериальных инфекций при первичных и вторичных нарушениях иммунитета, прежде всего, если нарушен синтез качественных ИГ. Использование их в терапии инфекций с относительным снижением уровня антител связано со специфическим действием, направленным против бактериальных токсинов. Для профилактики инфекционных заболеваний, таких как гепатит А, В, корь, грипп,коклюш, менингит, полиомиелит, ветряная оспа, клещевой энцефалит, цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ) у больных с трансплантацией органов осуществляется в основном внутримышечными препаратами ИГ как нормальными, так и гипериммунными. Для профилактики и лечения ЦМВ у больных, получающих цитостатическую терапию после пересадки органов, используют гипериммунные цитомегаловирусные препараты для внутримышечного и внутривенного (Ци- тотект, «Biotest Pharma») введения. Механизм действия специфического противоцитомегало- вирусного ИГ объясняется не только нейтрализующим действием, но и связыванием вирусного антигена на поверхности инфицированных цито- мегаловирусами клеток, блокируя их для распознавания Т-клетками хозяина. В результате происходит снижение Т-клеточной реактивности, усиление которой является одним из патофизиологических механизмов в развитие цитомега- ловирусной пневмонии.

Иммуномодулирующая терапия ВВИГ относится к числу наименее изученных областей. Убедительно доказана их эффективность при таких заболеваниях, как болезнь Кавасаки, болезнь Жи- льена-Барре, идиопатической тромбоцитопени- ческой пурпуре, аутоиммунной нейтропении, хронической демиелинизирующей нейропатии. Эффективность терапии при других заболеваниях требует дополнительного изучения. Следует только добавить, что при использовании ВВИГ с иммуномодулирующей целью применяются более высокие дозы, чем при проведении заместительной терапии.

В связи с накоплением знаний о механизмах действия препаратов ИГ, быстрым расширением показаний к их применению, использованием разных доз препаратов, открытием новых возбудителей вирусных инфекций актуальной для клинической иммунологии является проблема безопасности лечения ВВИГ, которую принято рассматривать в 3 аспектах. Первый — риск, связанный с применением донорской плазмы при производстве ИГ. Для снижения этого риска производителями препаратов ИГ проводится тестирование донорской крови на различные вирусные инфекции, используются промышленные инакти- вационные методики при производстве препаратов. Второй аспект проблемы безопасности связан с переносимостью и побочными реакциями, которые, по литературным данным, встречаются примерно у 5 % пациентов. Чаще всего эти реакции связаны с нарушением режима введения препарата (скорости введения, концентрации), в большинстве случаев они протекают в легкой форме. Третий аспект связан с применением высоких доз ИГ. В литературе описаны единичные случаи асептического менингита, острой почечной недостаточности, а также гемолиз и ДВС-синдром при употреблении сверхвысоких доз. Механизм подобного рода осложнений и пути их профилактики нуждаются в дополнительном изучении.

Таким образом, исходя из критериев эффективности и безопасности терапии, были сформулированы требования к современным препаратам IgG для внутривенного введения. Это — оптимальный спектр антител в соответствии с инфицированно- стью населения (более 1000 доноров). Доказательства эффективности с помощью контролируемых клинических исследований, распределение иммуноглобулинов IgG на подклассы, аналогично плазме крови, декларирование титра антител для каждой партии, малое содержание макроагрегатов (менее 1 % от общего содержания иммуноглобулина IgG), антикомплементарная активность менее 5 единиц СН5о/г протеина, отсутствие гемолизинов, титр АВ-антител менее 1:8, отсутствие активаторов прекалликреина, консервантов, активированных энзимов, токсических веществ, очень низкое содержание иммуноглобулина ^А, особенно если предусмотрено применение у пациентов с врожденным дефицитом иммуноглобулина ^А, высокая противовирусная очистка.

Для лечения и заместительной терапии используются современные коммерческие ВВИГ отечественного и импортного производства, различающиеся по содержанию стабилизатора (сахароза, фруктоза, сорбитол и др.), pH, Fс-фрагмен- та, содержанию ^А, ^М, по степени безопасности и др. Высокая терапевтическая эффективность иммуноглобулинов IgG для внутривенного введения (ВВИГ) подтверждена многими исследованиями в России и за рубежом. Коммерческие внутривенные иммуноглобулины IgG: сандоглобулин, октагам, интраглобин, биавен и др. — прошли испытания по международным стандартам и успешно используются для проведения заместительной терапии иммуноглобулинами. Из отечественных иммуноглобулинов IgG (нормальный человеческий, иммуновенин, антистафилококковый (Нижегородский), иммуноглобулин против клещевого энцефалита (Хабаровск)) только Габриглобин (иммуноглобулин G), разработанный Государственным учреждением «Московским НИИ эпи- демилогии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» и Российским фармацевтическим предприятием ЗАО «Иммуно-Гем», прошел испытания на содержание мономерного IgG. Особое место занимает ВВИГ — «Пентаглобин». Он содержит IgG, ^А, ^М и включен в стандарт терапии септических состояний, но противопоказан больным с селективным дефицитом ^А. Учитывая, что этот иммунодефицит в своем патогенезе развития имеет аутоиммунный механизм (аутоантитела к ^А), необходимо помнить, что этим больным переливание плазмы и ИГ, содержащих ^А, проти
вопоказано, в связи с возможностью развития тяжелой системной реакции.

В связи с быстрым ростом показаний к использованию ВВИГ, учитывая особенности каждого препарата, оценивая риск возможных осложнений, можно сформулировать следующие принципы терапии:

Заместительную терапию ВВИГ назначают строго по показаниям, но если она необходима, то начинать ее нужно как можно раньше.

ВВИГ всегда должна быть документирована (показания, степень риска, протокол переливания).

Пациент должен быть информирован о возможном риске заражения.

Больным с отсутствием или сниженным уровнем ^А переливание проводят только по жизненным показаниям и используют препараты с его отсутствием (интраглобин, габриглобин, сандоглобулин, октагам и др.)

При гипо- и агаммаглобулинемии целесообразно использовать ВВИГ с отсутствием ^А (инт- раглобин, габриглобин, сандоглобулин, октагам и др.), препараты вводятся ежемесячно.

Препаратом выбора при терапии септических состояний, кроме больных с отсутствием ^А, является Пентаглобин. Он включен в стандарты терапии хирургической инфекции и сепсиса.

При использовании ВВИГ необходимо учитывать наличие стабилизаторов в ВВИГ. Например, иммуноглобулины, содержащие сахарозу, не рекомендуются больным с почечной патологией. Больным с непереносимостью фруктозы не показаны ИТ, содержащие сорбитол. Также при использовании ВВИГ должны учитываться уровень электролитов (Ыа), осмолярность и др.

Необходимо отметить, что наши многолетние наблюдения и опыт зарубежных исследователей свидетельствуют о том, что между препаратами иммуноглобулинов G (интраглобин, октагам, сан- доглобулин, биовен, габриглобин) разницы в клинической эффективности, переносимости и приемлемость препарата пациентом нет.

Таким образом, препараты ИГ прочно вошли в клиническую практику. Они являются современными, высокоэффективными и в ряде случаев жизненно необходимыми для лечения больных препаратами. Они не одинаковы с технической точки зрения, хотя очень часто эквивалентны терапевтически. Для целого ряда заболеваний эффективность ИГ доказана в контролируемых клинических исследованиях. Их целесообразно выбирать с точки зрения фармакологического профиля, безопасности и стоимости. Однако, учитывая, что все они имеют свои особенности и могут быть причиной тяжелых реакций и инфицирования больных, целесообразно использовать их только строго по показаниям. Дополнительного изучения требует проблема регулирующего воздействия ИГ на направленность иммунного ответа, а также безопасность применения высоких доз ВВИГ.



загрузка...