загрузка...
 
ТРАНСМЕМБРАННАЯ СИГНАЛИЗАЦИЯ
Повернутись до змісту

ТРАНСМЕМБРАННАЯ СИГНАЛИЗАЦИЯ

От мембранных белков, реализующих прохождение определенных молекул (ионов) сквозь липидный бислой, отличаются те, которые осуществляют трансмембранную передачу не веществ, а информации. Источником ее чаще всего являются сигнальные молекулы (гормоны и другие химические медиаторы), посредством которых одни клетки могут воздействовать на поведение других, - тех, что обладают соответствующими рецепторами. Являясь трансмембранными белками клеточной оболочки, рецепторы, тем не менее, не образуют каналов в липидном бислое. Как уже отмечалось (раздел 1.9), свою роль «проводника» они выполняют путем конформационной перестройки, которая наступает под действием внешнего сигнала и распространяется на внутриклеточную часть белка-рецептора, существенно изменяя ее свойства. Следствием этого становится цепочка преобразований внутриклеточных «партнеров» данного рецептора, ведущая в конечном счете к кратковременной стимуляции (или угнетению) соответствующей функции клетки.

В большинстве своем системы трансдук- ции (внутриклеточного преобразования внешнего сигнала) используют в качестве вторичного посредника циклическую форму нуклеотидов - цАМФ или цГМФ. Главные аспекты их функционирования изложены в разделе 2.2.3. Здесь уместно рассмотреть еще одну важную систему - фосфоинозитидную. Она использует компонент липидного бислоя, причем, только одну группу мембранных липидов - фосфати- дилинозитолы (см. рис. 3-3). Предварительно молекула такого липида должна превратиться в фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (рис. 3-10). Этот процесс протекает путем переноса фосфатного остатка с АТФ на спиртовые группы инозитола в положениях 4 и 5. Есть данные, что его «организует» внутриклеточный домен рецепторов, распознающих некоторые факторы роста или гормоны белковой природы.

Из трансмембранных белков, реализующих фосфоинозитидный путь, наиболее изучены а1-адренорецепторы и гладко мышечные рецепторы антидиуретического гормона (вазо- прессина). Их возбуждение вызывает активацию особого С-протеина, который, наряду с обычной таймерной функцией аллостерически активирует фосфолипазу С. Этот фермент, встроенный в плазматическую мембрану с ее внутренней стороны, катализирует гидролиз фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата до ино- зитол-1,4,5-трифосфата и диацилглицерола (см. рис. 3-10). Каждый из продуктов реакции выполняет роль вторичного посредника, демонстрируя еще одну особенность фосфоинозитид- ной системы. Кратковременность действия обоих посредников обеспечивают ферменты их гидролитического расщепления.

Гидрофобный диацилглицерол остается в липидном бислое и способен активировать встроенную в него протеинкиназу С. Фактически это группа близких ферментов, которые фосфорилируют (за счет АТФ) определенные белки и тем самым изменяют их активность. К мишеням протеинкиназы С относятся, в частности, некоторые факторы роста.

Рис. 3-10. Гидролиз фосфатидилинозитол-4,5'бисфосфата фосфолипазой С.

Другой из вторичных посредников - ино- зитолтрифосфат - гидрофилен и поэтому легко переходит в цитозоль, где и выполняет свое предназначение. Оно заключается в том, чтобы открывать воротные механизмы кальциевых каналов, пронизывающих бислойные структуры плазматической мембраны, ЭР, митохондрий. Это приводит к быстрому снижению трансмембранного градиента ионов Са+ за счет увеличения их содержания в цитозоле. Такой скачок концентрации вызывает самые разнообразные последствия (за что Са2+ иногда называют третьим посредником фосфоинози- тидного пути). Некоторые из них обусловлены собственно кальцием (в частности, сорбция его протеинкиназой С усиливает активацию этого фермента диацилглицеролом). Однако большинство эффектов кальций вызывает не сам по себе, а в виде комплексов с кальций-связываю- щими белками.

Наиболее распространенным из белков, обладающих строгой избирательностью к кальцию, является калъмодулин (на его долю приходится до 1% суммарного содержания белков в клетке). При сравнительно небольших размерах (около 17 кДа), он содержит 4 центра, каждый из которых состоит из 12 АО и обладает высоким сродством к ионам Са2+. Сорбируя их, белок претерпевает существенные конформа- ционные изменения, становясь способным видоизменять (модулировать) функциональную активность ряда ферментов и иных белков. В частности, именно кальций-кальмодулин вызывает упомянутую выше активацию некоторых мембранных Са *-АТФаз, наступающую при повышении уровня Са2+ в цитозоле. Аналогичный регуляторный эффект, аллостериче- ский по механизму действия, капьмодулин может проявлять и в отношении аденилат- и гуа- нилатциютаз, фосфодиэстеразы циклических мононуклеотидов, ряда ферментов метаболизма углеводов. В гладких мышцах комплекс Са2 с кальмодулином активирует киназу легких цепей миозина, которая, фосфорилируя эти цепи, инициирует процесс сокращения (аналогично регулируется и сократительная активность ак- томиозиновых систем немышечных клеток). Иногда капьмодулин вообще является постоянным компонентом фермента, входя в его состав в качестве регуляторной субъединицы (пример - киназа фосфорилазы).

В заключение следует отметить, что не все внешние сигналы воздействуют именно на внеклеточный сегмент трансмембранного белка-рецептора. Некоторые из них в силу своей гидрофобности и небольших размеров способны проникать через липидный бислой и лишь затем избирательно связываться с белком- мишенью. Известные данные об одной из таких сигнальных молекул - оксиде азота - приведены в конце раздела 2.2.4. К числу остальных относятся стероидные гормоны, йодгиро- нины и ряд других органических веществ, выполняющих сигнальную функцию. Как правило, их эффекты реализуются посредством нековалентного объединения со специфичным белком {внутриклеточным рецептором), который вследствие этого обретает (или теряет) способность связываться с определенным участком ДНК и тем самым регулирует инициацию транскрипции соответствующего гена. Рецепторы для гормонов внутриклеточного действия находятся в цитозоле или непосредственно в ядре клетки. Каждый из них существует обычно в форме комплекса с белками- шаперонами, которые поддерживают определенную конформацию рецепторного белка. Ее изменения вызываются связыванием рецептора с сигнальной молекулой и, в свою очередь, приводят к отделению шаперонов. В результате становится открытым тот участок рецептора, который предназначен для взаимодействия с фрагментом молекулы ДНК, контролирующим экспрессию определенного гена.




загрузка...