загрузка...
 
РАЗОБЩЕНИЕ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО ФОСФОРИЛИРОВАНИЯ
Повернутись до змісту

РАЗОБЩЕНИЕ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО ФОСФОРИЛИРОВАНИЯ

Концепция П.Митчела позволила объяснить давно известный феномен нарушения сопряженности фосфорилирования с окислением. Он заключается в том. что в присутствии некоторых веществ, не препятствующих процессам окисления, выработка АТФ в митохондриях ослабевает (уменьшается коэффициент Р/О). Такие вещества назвали разобщающими агентами. К ним относятся, в частности, динитрофенол, салициловая кислота, дикумарол. Расстройство сопряжения процессов окисления и


фосфорилирования наступает также при избыточности тироидных гормонов - тироксина и трийодтиронина (структурно похожих на динитрофенол).

Эффектом разобщения объясним ряд ведущих проявлений гиперфункции щитовидной железы (базедова болезнь; тиротоксикоз: болезнь Грейвса). Из-за снижения коэффициента Р/О при этой патологии образуется меньше АТФ и больше теплоты, чем обычно (в расчете на единицу окисляемых продуктов). Как следствие, развивается повышенный аппетит и наступает усиленное потребление кислорода. Тем не менее, такие больные очень худощавы, если не сказать - истощены. Увеличение общего количества потребляемой пищи н повышение доли энергии, рассеиваемой в виде тепла, приводит к избыточной теплопродукции: таким больным все время жарко («симптом простыни»), а темература тела постоянно держится на слегка повышенном уровне (субфебрилитет). Объективным критерием диагностики служит повышение основного обмена (количество кислорода. потребляемого натощак в состоянии покоя в расчете на единицу поверхности тела).

Несмотря на большие различия в строении известных разобщающих агентов, все они обладают двумя особенностями. Во-первых, они относятся к числу слабых кислот, а потому степень их диссоциации растет с увеличением pH среды. Во-вторых, им присущи гидрофобные свойства (из-за наличия крупных неполярных структур), благодаря чему такие молекулы довольно легко проникают сквозь липидный бислой, причем, даже в ионизированной (анионной) форме. Попадая в матрикс (pH ~8), такая кислота диссоциирует сильнее, чем по другую сторону мембраны (pH ~7), а это значит — отдает часть своих протонов. Смещение равновесия в пользу анионной формы способствует диффузии последней из матрикса в межмем- браниое пространство, где эти анионы, принимая избыточные здесь протоны, снова переходят в форму неионизированной кислоты, которая вновь диффундирует в матрикс, и все повторяется опять (рис. 5-12). Иными словами, слабая кислота оказывается в роли переносчика протонов извне в матрикс. Этот перенос не привязан к каким-либо особым участкам внутренней мембраны и ведет к тотальному уравниванию концентрации ионов Н+ по обе ее сторо-

Рис. 5-12. Механизм разобщающего действия слабых органических кислот.

ны, т.е., к устранению протонного потенциала. В результате ослабевает поток ионов Н4 через каналы Ео, из-за чего субкомплекс лишается источника энергии, необходимой для синтеза АТФ. Таким образом, реакция фосфорилирования АДФ замедляется, тогда как окисление субстратов и потребление кислорода не только не уменьшаются, но даже возрастают (благодаря стимуляции накапливающимися АДФ и Фн). Этот эффект пытались было использовать для лечения ожирения. Применение динитрофенола действительно приводило к снижению избыточного веса (благодаря непродуктивному «сгоранию» жира). Одиако вскоре стали появляться сообщения о тяжелых нарушениях и даже летальных исходах, и «быстрое лекарство» было запрещено. Для тех, кто занимается разработкой новых лекарственных препаратов, эта история послужила серьезным уроком на будущее.

Разобщающий эффект оказывают не только чужеродные вещества типа салицилата. Он достигается и собственными регуляторами, контролирующими теплопродукцию. Наиболее ярким примером служат клетки бурого жира. Во внутренней мембране митохондрий, которыми они особенно богаты, есть специальный белок - термогенин (содержащий, как и АТФ/АДФ-транслоказа, много глицина и про- лина). Функционирует этот белок как димер, способный создавать трансмембранные каналы, которые позволяют протонам проникать извне в матрикс. Тем самым «обесценивается» работа дыхательной цепи по созданию протонного градиента: его энергетический потенциал используется не для синтеза АТФ, а рассеивается виде тепла. В сущности, бурая жировая ткань реализует механизм прямой генерации тепла, выполняя роль своеобразной печки, которая защищает организм от переохлаждения. Особенно важна она у новорожденных с их несовершенной системой физиологической терморегуляции, а также у зимнеспящих животных.



загрузка...