загрузка...
 
ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО МЕТАБОЛИЗМА УГЛЕВОДОВ
Повернутись до змісту

ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО МЕТАБОЛИЗМА УГЛЕВОДОВ

Как и механизмы автономной саморегуляции, гормональный контроль энергетического метаболизма углеводов направлен на поддержание сбалансированности доминирующих путей утилизации глюкозы, а главное — на обеспечение соответствия их интенсивности текущим потребностям клетки (и организма в целом). Благодаря этому внутриклеточная концентрация глюкозы остается довольно стабильной (в пределах 2,64,9 ммоль/л), вопреки значительным колебаниям скорости ее утилизации. Эта стабильность создает оптимальные условия и для обеспечения глюкозой минорных путей ее метаболизма (включая синтез гликоконъюгатов), регуляция которых осуществляется в основном на уровне экспрессии генов, кодирующих соответствующие ферменты.

Концентрация глюкозы в плазме крови обычно тоже довольно постоянна и несколько выше, чем в клетках: натощак, в состоянии покоя она составляет 3,8-6,1 ммоль/л. Такой градиент способствует потоку глюкозы извне в клетки. При этом уровень ее в цельной крови (3,3-5,6 ммоль/л) является объективным показателем состояния внутриклеточного метаболизма углеводов во всем организме.

Типичной для гормонов является множественность эффектов, которые они вызывают. Только часть наблюдаемых сдвигов оказывается результатом прямого воздействия на некую «мишень»; большинство же отражает те или иные последствия первичного эффекта, вызываемые обычно ответной реакцией механизмов автономной саморегуляции.

Неудивительно поэтому, что изменения уровня глюкозы в крови нередко становятся лишь косвенным проявлением гормональных сдвигов. Примером может быть один из самых «разносторонних» регуляторов метаболизма — соматотропин (СТГ), или гормон роста (ГР). Этот небольшой белок (около 20 кДа) синтезируется гипофизом и выделяется в кровь пульсирующим образом (через определенные интервалы времени), преимущественно во время ночного сна. Главные его воздействия направлены на регуляцию процессов роста и развития


организма, — прежде всего, на усиление биосинтеза белков и замедление их распада. В основном эти эффекты опосредуются инсулиноподобным ростовым фактором 1 (insulin-like growth factor-1, - IGF-1). Вместе с тем, связывание СТГ с рецепторами адипоцитов «включает» аденилатциклазную систему (см. раздел

, чья протеинкиназа А активирует гормон- чувствительную триглицеридлипазу, — ключевой фермент распада жиров. Поступление в кровь свободных жирных кислот способствует утилизации их (и образующегося из них аце- тил-КоА) другими клетками. Этим вводится (благодаря вовлечению механизмов автономной саморегуляции) своеобразный «режим экономии» глюкозы на энергетических нуждах, благоприятствующий ее использованию для биогенеза структурных гликоконъюгатов. Ограничение углеводной составляющей энергетического метаболизма создает тенденцию к повышению содержания сахара в крови, которую дополняет еще один эффект СТГ: стимуляция им а-клеток поджелудочной железы усиливает синтез и секрецию глюкагона, ведущего к распаду гликогена в печени и выходу глюкозы в кровь (см. ниже). Наступающее из- за всего этого повышение уровня глюкозы в крови (гипергликемия) обычно невелико и чаще наблюдается в юношеском возрасте.

Другим примером являются тироидные гормоны (см. рис. 2-29), эффекты которых реализуются путем воздействия на рецепторы в клеточном ядре (и митохондриях), куда йодти- ронины проникают благодаря своей липофиль- ности. По существу, эти рецепторы являются гормоп-чувствительными факторами транскрипции: кроме обычных центров связывания с инициаторным фактором транскрипции (см. раздел 2.4.2) и с промотором молекулы ДНК, они имеют еще и третий центр, который специфичен для йодтаронинов. Модулируя экспрессию конкретных генов, эти гормоны становятся необходимым звеном в регуляции роста и развития организма. Самый же необычный их эффект связан с контролем выработки тепла. Гиперпродукция йодтаронинов приводит к разобщению окислительного фосфорилирования во всех тканях (кроме мозга и некоторых специализированных клеток). И хотя в деталях этот эффект не вполне ясен, последствия его типичны (см. раздел 5.2.6): возникающий дефицит АТФ вынуждает механизмы автономной саморегуляции усиливать мобилизацию всех энергетических ресурсов. Какой-то вклад вносит повышенный распад гликогена в печени с поступлением глюкозы в кровь. Но главным источником становятся жировые запасы (которые у взрослого человека составляют примерно 12 кг). Как уже отмечалось, избыток жирных кислот и образуемого из них ацетил-КоА способствует гликонеогенезу, но мешает распаду глюкозы ГБФ-путем, что и приводит к повышению ее содержания в крови. Возникающая гипергликемия невелика, но довольно стабильна. Гипофункция щитовидной железы, напротив, сопровождается заметной гипогликемией.

Глюкокортикостероиды (ГКС) представлены у человека в основном кортизолом, в гораздо меньшей степени — кортикостероном (формулы обоих представлены на рис. 7-32). Будучи, как и йодтиронины, липофильными веществами, они переносятся кровью в виде комплекса с транскортином (кортикостероид- связывающий глобулин). При этом около 10% кортизола циркулирует в несвязанном виде. Именно в свободной форме ГКС путем простой диффузии проникают в клетку, где особые белки-переносчики доставляют стероид к ядру и «передают» специальным рецепторам, которые являются лиганд-зависимыми факторами транскрипции и, следовательно, регулируют экспрессию «опекаемых» ими генов. Среди конечных эффектов ГКС доминируют усиление катаболизма белков и торможение их биогенеза (включая синтез мышечных белков и коллагенов межклеточного вещества). Тем самым создаются условия для образования углеводов из продуктов распада аминокислот. Кроме того, в гепатоцитах эти гормоны стимулируют еще и выработку ключевых ферментов гликонеогенеза (в том числе, пируваткарбокси- лазы и ФЕП-карбоксикиназы). Все это ведет к тому, что избыточность ГКС проявляется, среди прочего, некоторой гипергликемией.

Увеличение концентрации глюкозы в крови под влиянием перечисленных гормонов очень невелико (обычно не более чем до

8 ммоль/л) и почти всегда является косвенным последствием главных метаболических эффектов. Гораздо более значимые возденет- вия на углеводный обмен оказывают те гормоны, главными «мишенями» которых становятся ключевые ферменты метаболизма собственно глюкозы. К этим гормонам прямого действия относятся инсулин, глюкагон и катехоламины (адренал ин/норадренал ин).



загрузка...