Как и переваривание жиров в пищеварительном тракте, метаболические превращения триглицеридов в организме начинаются с их гидролиза до глицерола и жирных кислот. Это осуществляет не только ЛПЛ поверхности эндотелия, но и внутриклеточные липазы, которые различаются избирательностью к моно-, ди- и триацилглицеролам и локализованы обычно на мембранах ЭР, а иногда (кислые липазы) в лизосомах. Выше уже упоминалась гормон-чувствительная триглицеридлипаза ади- поцитов, гидролизующая триацилглицеролы до свободной жирной кислоты и диглицерида. Последний теряет сначала одну, а затем и вторую ацильную группу с участием других липаз, несравненно более активных. Поэтому именно эта (регулируемая) триглицеридлипаза играет роль ключевого звена в расщеплении депонированных жиров, т.е., в мобилизации их для нужд всего организма.
В отличие от гидролиза ацилглицеролов, который не влияет на баланс макроэргов, ресинтез их из глицерола и жирных кислот требует энергетических затрат, и достаточно ощутимых. Они обусловлены необходимостью предварительной активации этих молекул.
Что касается глицерола, то перевод его в активную форму (глицерол-3-фосфат) может происходить за счет «присвоения» фосфатной группы молекулы АТФ (рис. 7-1).
Глицеролкиназа, катализирующая эту реакцию, хорошо представлена в энтероцитах и клетках почек. В тканях с низким содержанием этого фермента (мышцы, жировая ткань) главным источником глицерол-3-фосфата служит ДГАФ, который образуется на I этапе ГБФ- пути распада углеводов (см. рис. 6-22). Часть этого метаболита может быть преобразована в фосфорилированный глицерол под действием глицерол-3-фосфатдегидрогеназы цитоплазмы (реакция 1 на рис. 5-33). Обеспеченность углеводами позволяет адипоцитам создавать глице- рол-3-фосфат и накапливать триглицериды за счет связывания им жирных кислот, посту-
Рис. 7-1. Фосфорилирование глицерола.
Рис. 7-2. Активация молекулы жирной кислоты, пающих извне либо освобождаемых при липо- лизе. Напротив, недостаточное снабжение жировой ткани углеводами ведет к снижению ресурса глицерол-3-фосфата, из-за чего уменьшается объем реутилизации жирных кислот и усиливается выход их в кровь.
Печеночные клетки обладают возможностью использования обоих способов генерации глицерол-3-фосфата.
Рис. 7-3. Синтез фосфатидной кислоты.
Активация жирных кислот, необходимая для включения их в состав ацилглицеролов, всегда однотипна и протекает под действием ацш-КоА-синтетазы. Процесс сводится к «посадке» карбоксильной группы на серу кофер- мента А. Общее название продуктов такой реакции — ацшкофермент А (ацил-КоА). Возникающая связь является высокоэргичной. Ее образование требует разложения АТФ до АМФ и пирофосфата (рис. 7-2). При этом сначала фрагмент АМФ соединяется с жирной кислотой макроэргической связью, подобно тому, как это происходит при активации аминокислот (см. рис. 2-21, 1в), а освободившийся ФФ быстро гидролизуется пирофосфатазой, что делает реакцию необратимой. На второй стадии процесса происходит замена АМФ в аци- ладенилате на КоА. Макроэргическая связь остается в конечном продукте — ацилкофер- менте А. Она-то и служит непосредственным источником энергии для образования эфирной связи между жирной кислотой и спиртом (в данном случае — глицеролом). Надо отметить, однако, что «стоимость» формирования такой связи составляет 2 молекулы АТФ, расщепляемых до АДФ и Фи. Значит, полный синтез молекулы триглицерида из свободных жирных кислот и глицерола требует расходования
молекул АТФ (включая необходимую для активации глицерола).
Собственно синтез ТГ происходит путем переноса ацильных остатков с ацил-КоА на гидроксигруппы глицерола. Производят это О-ацилтрансферазы, фиксированные на мембране ЭР. Одни из них ацилируют глицерол-3- фосфат в положении 1. Другие внедряют жирную кислоту (как правило, ненасыщенную) в позицию 2 возникшего продукта. В итоге образуется 1,2-диацилглицерол-З-фосфат, именуемый фосфатидной кислотой (рис. 7-3).
Рис. 7-4. Превращение фосфатидной кислоты в триацил глицерол.
I - фосфатидатфосфатаза, II— диацилглицерол-ацилтрансфераза.
Уровень фосфатидата в тканях почти неуловим (лишь в печени он достигает 1% от содержания фосфолипидов). Это указывает на быстроту утилизации возникающего метаболита. К главным его потребителям относится синтез ТГ. При этом фосфатидная кислота теряет заряженную группу под действием фосфатидатфос- фатазы (I на рис. 7-4), а образовавшийся 1,2- диацилглицерол подвергается затем ацилирова- нию в позиции 3 с участием диацилглицерол- ацилтрансферазы (II на рис. 7-4).
С наибольшей интенсивностью синтез триацилглицеролов протекает в жировой ткани (где они и депонируются) и в печени, которая, напротив, не накапливает их, а включает в состав ЛОНП, отправляемых затем в кровь.
В заключение раздела следует отметить, что непосредственные участники метаболизма триглицеридов - глицерол и жирные кислоты — являются промежуточными метаболитами. Это значит, что они не просто поступают с пищей, но могут как синтезироваться в самом организме, так и расщепляться до конечных продуктов, подлежащих удалению (в данном случае — до С02 и Н20).
Метаболизм глицерола осуществляется в основном путями, известными из углеводного обмена. С одной стороны, как уже отмечалось, он образуется (сразу в форме глицерол-3- фосфата) посредством восстановления ДГАФ (каковой возникает на обоих путях катаболизма глюкозы). С другой стороны, эта же обратимая реакция позволяет превращать глицерол (точнее, образуемый из него глицерол-3-фос- фат) в молекулу ДГАФ и ее изомер ФГА, который используется либо в пентозофосфатном цикле (раздел 6.6.2), либо реакциями ГБФ-пути для гликонеогенеза или для распада до С02 и НгО. В последнем случае легко подсчитать энергетический выход. Он достигает 20,5 молекул АТФ в расчете на полное расщепление
Карнитин образуется путем переноса трех метильных групп с метионина на ?-аминогруппу лизина, который укоречивается затем на 2 атома углерода. Синтез происходит в клетках печени и почек, а в наибольших количествах карнитин обнаруживается в мышечной ткани (до 0,1% сухого остатка).
реакции; +2,5 в реакции окисления до ДГАФ; +4,5 и +2,5 в ходе превращения ФГА в пируват и далее в ацетил-КоА; наконец, +10 в реакциях ЦТК (этот расчет приведен для случая малат- аспартатного переноса атомов водорода с одной из молекул НЛД-Н2 из цитоплазмы в митохондрии; если же вовлечен только глицеро- фосфатный механизм утилизации этого водорода, то прирост составит 19.5 молекул АТФ).
Метаболизм жирных кислот, несмотря на их разнообразие, протекает по стандартным схемам и обладает спецификой лишь на этапах катаболизма до ацетил-КоА или синтеза из него. Эти противоположные процессы не только сильно различаются между собой, но и пространственно разделены в клетке.
