загрузка...
 
СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРОЛА
Повернутись до змісту

СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРОЛА

Как и жирные кислоты, ХС синтезируется из ацетил-КоА, причем, тоже в цитоплазме. Но ацилсинтетаза в стероидогенезе не участвует. Есть иное совпадение: начальные реакции синтеза ХС идентичны первым двум стадиям митохондриальной продукции кетоновых тел (см. рис. 7-8). Однако, в отличие от ГМГ-КоА- синтетазы митохондрий, ее цитоплазматический изофермент сильно угнетается избытком собственного продукта. Значит, замедление на любом из последующих этапов построения ХС, приводя к накоплению ГМГ-КоА, автоматически снижает наработку этого метаболита Г'М Г-КоА-синтетазой.

Первым ферментом, специфичным для пути биогенеза стеролов (н разнообразных изо- преноидов), является ГМГ-КоА-редуктаза. Ее Г^-концевая часть встроена в мембрану ЭР, а активный центр обращен в цитоплазму и катализирует восстановление ГМГ-КоА до мевало- новой кислоты, используя 2 молекулы НАДФ-Н2 (рис. 7-27).

Будучи лимитирующим звеном стероидо- генеза. ГМГ-КоА-редуктаза регулируется целым рядом механизмов контроля. Среди них -

ее торможение путем фосфорилирования про- теинкиназой, которую стимулирует АМФ. Как н в случае ацетил-КоА-карбоксилазы (см. раздел 7.4.2), опосредуемое рецепторами глюка- гона угнетение протеинфосфатаз ведет к усилению эффекта АМФ, а инсулин, напротив, ускоряет синтез ХС, способствуя реактивации ГМГ-КоА-редуктазы. Другой механизм - подавление экспрессии редуктазы. На уровне транскрипции оно инициируется избытком конечных продуктов (ХС, желчные кислоты), а на уровне трансляции — более ранними метаболитами мевалоната. Наконец, известен еще один эффект, довольно необычный. Он основан на чувствительности внутрнмембранного домена ГМГ-КоА-редуктазы к производным ХС и мевалоната, из-за чего их накопление ускоряет деградацию фермента. Конструирование новых лекарственных веществ путем целенаправленного синтеза соединений, сходных с мевалона- том, позволило получить препараты, способные блокировать активный центр ГМГ-КоА- редуктазы и тем самым препятствовать избыточной выработке ХС в организме.

Следующий этап биогенеза стеролов — формирование изопентенильных структур, пригодных в качестве «заготовок» для построения полиизопреноидных цепей. Сначала мевалонат подвергается двукратному фосфо- рилнрованию по первичной спиртовой группе (за счет молекул АТФ). Затем, как показано на рис. 7-28, возникший мевалонатпирофосфат лишается СОг, превращаясь в изопентенилпирофосфат, который находится в равновесии с изомерным ему диметилаллилпирофосфатом. Источником энергии, необходимой для удаления карбоксильной группы, становится сопряженный с этнм распад АТФ до АДФ и Фн (для чего используется «скрытая» вода, изымаемая у соседних углеродных атомов мевалоната. чтобы обратить связь между ними в двойную).

Очередной этап заключается в ступенчатой конденсации пятиуглеродных звеньев. Детали ее приведены на рис. 7-29. В общем плане достаточно отметить, что энергетически процесс обеспечивается отщеплением пирофос- фатной группы, которую своим углеродным «хвостом» замещает другая молекула изопен- тенилпирофосфата. Возникший 10-углеродный геранилпирофосфат точно так же реагирует с

Рис. 7-28. Создание изопентенильных «заготовок».

еще одним изопентенилпирофосфатом. Это приводит к образованию 15-углеродного фар- незилпирофосфата, две молекулы которого тоже стыкуются, но уже во «встречном» направ-

Рис. 7-29. Формирование полиизопреноидной цепи сквалена.

Сокращения: ДМП ~ диметилаллилпирофосфат; ИПП - изопентенилпирсфосфат; ФФ - пирофосфат.


лении (т.е., теми концами, которые несли на себе пирофосфат). В итоге появляется 30-угле- родная цепь сквалена, которая состоит из 6 изопреноидных единиц.

Здесь уместно заметить, что сходные процессы объединения изопреноидных единиц пежат в основе биогенеза таких молекул с ко- ферментными функциями, как убихинон (см. рис. 5-4) и долихолфосфат (его строение показано на рис. 10-8). В растениях конденсацией гераиилпирофосфата начинается синтез каротинов (из которых в животном организме возникает витамин А), а также боковых цепей витаминов К и Е- Если вспомнить, что и витамин О относится к стероидам (см. рис. 5-41), то становится очевидным, что все 4 жирорастворимых витамина имеют общее с холестеролом происхождение.

Заключительный этап - трансформация сквалена в ХС — протекает через множество стадий, включая реакции микросомального окисления. Для наглядности часть метаболитов этого этапа показана на рис. 7-30. Уже сам характер чередования двойных связей в молекуле сквалена способствует спонтанной укладке ее в такую пространственную ориентацию, которая близка конфигурации стеролов. Специальная моноок- сигеназа внедряет затем кислород по месту двойной связи между атомами С3 и С4 будущего ХС. Появившаяся эпоксидная группа стимулирует перераспределение электронной плотности в полиеновой системе сквалена. облегчая процедуру замыкания трех шестичленных колец и одного пятичленного (с попутной переброской метильной группы при С8 в положение С13).

В сформированном таким способом лано- стероле происходит окисление трех метил ьных групп (в позициях 14 и 4), приводящее к их удалению в виде НСООН и 2С02, а также восстановление обеих двойных связей и введение новой (между С5 и С6). Так появляется конечная 27-углеродная молекула ХС. В растениях и у многих животных «доводку» сквалена производят другие ферментные системы, благодаря чему возникает не ланостерол, а несколько иные молекулы - предшественники разнообразных фито- и зоостеролов.

ТРАНСПОРТ ХОЛЕСТЕРОЛА В ОРГАНИЗМЕ

Около половины эндогенного ХС образуется в печени, а почти все остальное - в коже и стенке кишки. Значительные количества его циркулируют с током крови, гарантируя потребности любых клеток. Подобно молекулам ТГ, холестерол переносится в составе липопротеиновых частиц. Каждая из них представляет собой нековалентное объединение множества молекул неполярных липидов (ТГ и эфиры ХС), покрытое тонким слоем единичных белковых молекул и расположенных между ними амфифильных фосфолипидов с включениями холестерола (более полярного, чем его эфиры). С ростом доли липидов крупнее становится гидрофобное ядро частиц и снижается их плотность. При ультрацентрифугировании они разделяются на ряд фракций, усредненные данные о составе которых приведены в табл. 7-1. Наряду с рассмотренными выше ХМ и ЛОНП, в нее включены липопротеины промежуточной и низкой плотности (ЛПП и ЛНП), не отличимые от ЛОНП по размерам частиц (20-100 нм), а также липопротеины высокой плотности (ЛВП), наиболее бедные липидами и потому самые мелкие из всех (7-15 нм).

В клинико-диагностических лабораториях разделение липопротеинов сыворотки производят обычно не центрифугированием, а электрофорезом. В условиях стандартной методики ХМ остаются на старте, ЛОНП и ЛПП перемещаются с фракциями пре-р- и а2,р 1 -глобулинов, а ЛНП и ЛВП - в составе р- и агглобулинов (от этого происходят «дублирующие» обозначения липопротеинов: пре-р-ЛП, а2,ргЛП, р-ЛП и агЛП).

Как уже отмечалось, липиды пищи транспортируются в составе ХМ, которые, почти полностью освобождаясь в тканях от ТГ (благодаря липопротеинлипазе), в то же время сохраняют имеющиеся в них ХС и его эфиры. Истощенные и утратившие апоС частицы поглощаются гепатоцитами путем эндоцитоза, опосредуемого рецепторами к молекулам апоЕ на поверхности остаточных ХМ. Таким образом, именно печень становится конечным пунктом назначения для экзогенного ХС, переносимого в составе ХМ.

В отличие от этого, эндогенные ТГ, образуемые гепатоцитами, переносятся кровью в составе ЛОНП, в которых доля ХС (включая синтезированный в печени) втрое выше, чем в ХМ. Подобно хиломикронам, ЛОНП тоже отдают тканям (преимущественно жировой) только ТГ, но не ХС. Поэтому доля общего ХС в них постепенно нарастает, и ЛОНП довольно быстро превращаются в ЛПП. Как и более легкие частицы, ЛПП находятся в кровотоке короткое время. За этот срок половину из них успевают поглотить гепатоциты (используя свои рецепторы к апоВ-100 и апоЕ). Остальные ЛПП, продолжая терять ТГ, превращаются в ЛНП, которые циркулируют в крови несколько суток. Многократно проходя при этом через капиллярную сеть и тканевые жидкости тела, они обмениваются липидами как с мембранами клеток, так и с липопротеинами других фракций.

Как видно из табл. 7-1, ЛНП - это фракция, наиболее богатая холестеролом, который представлен здесь в основном стеридами. Поэтому именно ЛНП являются главным поставщиком ХС для всех клеток, нуждающихся в нем. Объем «предложения» сильно превышает потребности периферийных тканей в стероидах. Тем самым создаются предпосылки для чрезмерной загрузки их клеток свободным ХС, токсичность которого обусловлена его избы-


Таблица 7-1

Характеристика лилопротеиновых фракций плазмы крови человека


точностью в мембранах, чреватой нарушением их функционального состояния. Один из способов преодоления этого опасного эффекта клетки реализуют с помощью ацилтрансфераз, передающих жирную кислоту с ацил-КоА на ХС (образующиеся при этом эфиры «нейтрализуются» путем депонирования в составе жировых капель).

Преобладающая часть ЛНП извлекается из кровотока гепатоцитами, ЛНП-рецептор которых связывает апоВ-100 этих частиц (хотя и с довольно слабым сродством). Избежавшие такой участи ЛНП продолжают выполнять роль донора ХС и его эфиров.

Среди липопротеинов, способных принимать липидные молекулы от других надмолекулярных структур, наиболее важную роль играют ЛВП. Образуются они в печени в виде предшественников, которые не содержат апоВ, но имеют в своем составе апоС-П, апоЕ и апоА-1. Последний является активатором ле- ципшн'холестерол-ацилтрансферазы (ЛХАТ). Этот фермент тоже имеется в ЛВП и, как видно из названия, может переносить ацильный фрагмент с глицерофосфатидов на спиртовую группу ХС, превращая его в эфир.

Обмениваясь своими компонентами с другими липопротеинами, ЛВП снабжают их такими белками, как апоС-П и апоЕ, а сами обогащаются липидами. Но самое главное - их способность «откачивать» из клеток избыточный ХС. Малые размеры ЛВП позволяют им проникать через эндотелий сосудов. Поэтому в межклеточной жидкости их концентрация в 3-4 раза выше, чем содержание ЛНП. Контакт ЛВП с плазматической мембраной стимулирует фосфоинозитидную сигнальную систему, вторичные посредники которой активируют цитоплазматическую гидролазу эфиров ХС и, с другой стороны, тормозят эстерификацию стерола. Ясно, что оба эффекта способствуют выведению стеридов из внутриклеточных депо в виде свободного ХС, который и поглощается частицами ЛВП (содержащими общего ХС в 2,5 раза меньше, чем ЛНП). С участием ЛХАТ, расположенной на поверхности ЛВП, происходит эстерификация поглощенного ХС, а образуемые эфиры ХС мигрируют в гидрофобное ядро частиц. Затем эти эфиры доставляются в печень как орган, который выводит ХС (с желчью) в неизмененном виде или после преобразования в желчные кислоты. Доставка производится либо в составе ЛВП, либо после передачи эфиров ХС (с помощью особого белка- переносчика) на иные апоВ-содержащие липо- протеины, поглощаемые гепатоцитами с помощью соответствующих рецепторов.

Итак, главными транспортными формами ХС в организме являются ЛНП и ЛВП. Ведущая функция первых заключается в доставке ХС из печени к другим органам и тканям, тогда как ЛВП обеспечивают обратный транспорт ХС из периферических клеток в гепатоциты. По существу, эти встречные потоки составляют единственный способ, которым обеспечивается обновление холестероловых компонентов биомембран, ибо многие клетки не способны к достаточному синтезу ХС, а ферментативного разрушения полицикпической стерановой структуры в организме вообще не происходит.

Нарушение функционального баланса между фракциями ЛНП и ЛВП может приводить к различной патологии. Наибольшую опасность представляет «болезнь избыточности ХС» - атеросклероз. Непосредственную роль в патогенезе этого заболевания играет модификация ЛНП в период их довольно продолжительной циркуляции в организме. Они могут подвергаться воздействию свободных радикалов, различных ферментов, белковых комплексов; вступать в реакции параметаболизма (например, с глюкозой). Такие модификации апоВ способны изменять сродство ЛНП к клеточным рецепторам и даже приводить к формированию антигенных детерминант, на которые вырабатываются антитела. Нередко повреждения липопротеиновой частицы превращают ее в лиганд для так называемого скевенджер-рецептора (от англ. scavenger - уборщик мусора). Так обозначают неспецифический и неконтролируемый рецептор, которым обладают макрофаги и ряд других клеток Он обеспечивает захват и быстрое удаление из крови всяких образований, необычных для организма, включая достаточно модифицированные ЛНП. Но если последние появляются в местах, сравнительно бедных макрофагами (например, в интиме артерий), то происходит перегрузка этих клеток устойчивым к деградации холестеролом. Это ведет к их гибели, выпадению кристаллов ХС и локальному повреждению эндотелия с образованием фиброзной бляшки. Сужая просвет сосуда, атеросклеротические бляшки и, тем более, возникающие на них тромбы часто приводят к острым нарушениям кровоснабжения, включая такое грозное, как инфаркт миокарда.



загрузка...