загрузка...
 
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ХОЛЕСТЕРОЛА
Повернутись до змісту

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ХОЛЕСТЕРОЛА

Мембранотропные свойства молекулы ХС, обусловленные особенностями строения и высокой стабильностью его полициклического скелета, природа использовала для конструирования широкого спектра сигнальных молекул с высокой избирательностью действия. Достигается это в значительной степени путем внедрения кислорода в те или иные позиции стеранового остова. Один из примеров рассмотрен выше (см. рис. 5-41): именно появление гидроксильных групп при С25, а затем при С| превращает стероидную структуру витамина И в активный лиганд, воздействием которого на определенные рецепторы реализуются биологические эффекты этого витамина (подробно они будут рассмотрены в разделе 11.6, посвященном гормональной регуляции остеогенеза).

Холестерол является исходным веществом для выработки большого разнообразия мужских и женских половых гормонов, а также гормонов коры надпочечника (кортикостероидов). Эти процессы всегда начинаются с отщепления шестиуглеродного фрагмента от 8-членной боковой цепи при кольце О холестерола. Решающую роль играет митохондриальная цитохром(Рдзо)- монооксигеназа, обозначаемая как «отщепляющая боковую цепь». Она гидроксилирует соседние атомы С22 и С20 (реакции 1 и 2 на рис. 7-31). Затем (реакция 3) НАДФ-зависимый фермент отнимает атомы водорода у возникших гидроксильных групп, что приводит к разрыву боковой цепи между С20 и С22* Фрагмент, остающийся от бывшего ХС, насчитывает 21 атом углерода и обозначается как прегненолон. Избыток его угнетает упомянутую монооксигеназу, которая является ключевым звеном в биогенезе кортикостероидов.

Превращение прегненолона в те или иные гормоны происходит путем серии отдельных реакций. Последовательность их бывает различной. Один из возможных вариантов представлен на рис. 7-32 в виде очень краткой схемы. Обязательным является дегидрогеназное окисление по Сэ и перемещение двойной связи в кольцо А


Рис. 7-31. Окислительное укорочение боковой цели холестерола (полная формула прегненолона приведена на рис. 7-32).

Рис. 7-32. Пути биогенеза стероидных гормонов (наследственные дефекты гидроксилаз, катализирующих этапы 2,3, 4 и 6. проявляются резкими сдвигами в количественных соотношениях синтезируемых гормонов с соответствующей клинической симптоматикой; дефицит же дегидрогеназы этапа 1 нарушает выработку всех вообще стероидных гормонов и приводит к ранней смерти).


под влиянием изомеразы (этап 1 на рис. 7-32). Под действием разных цитохром(Рд50)-моно- оксигеназ возникший прогестерон подвергается в клетках коры надпочечников поэтапному гидроксил ированию в положениях 17, 21, 11 и 18. Первые две являются типичными микросомаль- ными ферментами, тогда как 11(5- и 18-гидр- оксилазы локализованы во внутренней мембране митохондрий. Поэтому здесь превращения прогестерона идут в направлении выработки апьдостерона (реакции 2-5 на рис. 7-32) - самого мощного из минералкортикоидов. В более глубоких слоях коры надпочечника прогестерон подвергается сначала воздействию 17а-гидрок- силазы (реакция 6), продукт которой превращается в главный глюкокортикостероид - кортизол (реакции 7 и 8) - под действием таких же 21- и

р-гидроксилаз, какие участвуют и в «апьдо- стероновом» пути.

Рис. 7-33. Механизм трансформации андрогенов (тестостерон) в эстрогены (эстрадиол},

В семенниках 17а-гидроксипрогестерон (продукт этапа 6) образуется из ХС так же, как и в надпочечниках. Но здесь он подвергается особым окислительным превращениям, которые ведут к полному удалению боковой цепочки при Сп с переходом гидроксильной группы из 17а- в 17р-положение (этап 9 на рис. 7-32). Так появляется основной из мужских половых гормонов - тестостерон. Заметим, что ликвидация боковой цепочки переключает биогенез стероидов с выработки кортикоидов (С21-гормоны) на продукцию тестостерона и других андрогенов (С 19-гормоны), которые, в свою очередь, являются предшественниками эстрогенов (С 18-гормоны). Наиболее эффективный из них — эстрадиол - образуется в яичниках из тестостерона (этап 10 на рис. 7-32) путем удаления метальной группы С19 и внедрения добавочных двойных связей в кольце А.

Подробнее этот этап показан на рис. 7-33. Здесь видно, что он протекает через три подряд цитохром(Р45о)-монооксигеназных реакции. Первые два гидроксилирования с последующим отнятием молекулы воды преобразуют метальную группу С19 в альдегидную. Затем еще одно окисление образует гидроксильную группу при С2, благодаря чему быстро происходит самопроизвольная перегруппировка молекулы. При этом отшепление муравьиной кислоты (за счет альдегидной группы С19 и гидроксила при С2) сопровождается возникновением сопряженных двойных связей в кольце А (т.е., его ароматизацией). Именно третье гид- роксилирование является стадией, которая лимитирует скорость преобразования андрогенов в женские половые гормоны.

Инактивация стероидных гормонов (и кальциферолов) происходит в основном в печени. Иногда при этом восстанавливаются двойные связи. Однако ведущую роль играют монооксигеназные реакции. Часть из них приводит к отщеплению боковой цепи при Сп с образованием 17-кетостероидов (ежесуточно

17 мг у женщин и 6-28 мг у мужчин). Другие обеспечивают внедрение дополнительных гидроксильных групп, которые могут возникать в положениях 1, 2, 6, 7, 11, 15, 16, 18 (а у кальциферолов - и по атомам С23 - С26 боковой цепи). Помимо инактивации стероидных регуляторов метаболизма, все это способствует повышению их растворимости, - особенно при образовании эфиров (конъюгатов) с серной или глюкуроновой кислотой. В результате примерно три четверти образующихся неактивных продуктов удаляется затем почками, а около 20% - с желчью (небольшая часть выводится кожными железами).

Всем изложенным подтверждается устойчивость пяти- и шестичленных колец холестерола. В процессах метаболизма его полицикли- ческий скелет остается, по существу неизменным, не разрушаясь даже под действием мощных окислительных систем. Только боковые цепи поддаются деградации и, кроме того, могут появляться (и исчезать) гидроксильные и кето-группы, а также двойные связи в кольцах. На нужды генерации стероидных гормонов расходуется лишь пятая часть суточного пула ХС. Основная же масса подлежит экскреции печенью либо в неизменном виде, либо после преобразования в более растворимые и (что очень важно!) поверхностно-активные желчные кислоты. Биогенез их рассмотрен в разделе 5.4.3 (см. рис. 5-42 и 5-43), а функциональное значение - в разделе 7-1.


Глава 8 ПРОТЕОЛИЗ

Белковые молекулы составляют преобла- дающий из органических компонентов клеток и межклеточного вещества. Наряду с этой структурной ролью, белки (в качестве ферментов, гормонов, рецепторов) вносят решающий вклад в осуществление регуляторной функции. Напротив, энергетическая роль белков - далеко не главная. Просто белки, как и все другие вещества, со временем распадаются, освобождая некоторое количество энергии.

Катаболизм белков начинается с их гидролитического расщепления до аминокислот. Этот процесс, кратко обозначаемый термином протеолиз, протекает вполне независимо от гораздо более сложной и многоступенчатой процедуры белкового синтеза, основные этапы которого рассмотрены в разделах 2.5 и 2.6. Объединяет эти два противоположных пути метаболизма только набор аминокислот, являющихся и исходным материалом для синтеза белков, и конечным продуктом их гидролиза. Следовательно, весь катаболизм белков четко разделяется на два последовательных этапа: протеолитическая деградация белковых молекул и метаболические превращения собственно аминокислот.

Здесь уместно остановиться на особой роли белков в питании. Будучи единственным источником усвояемого азота, белки являются незаменимым компонентом пищи. Среди других органических веществ к незаменимым (для человека) относятся лишь минорные количества каждого из 13 витаминов и двух жирных кислот - линолевой и а-линоленовой (см. раздел 5.4.2). Как ясно из предыдущих глав, углеводы и жиры вполне взаимозаменяемы. Более того, они могут синтезироваться из аминокислот (глава 9). Однако богатые белком продукты стоят гораздо дороже «простой» пищи. Поэтому в плане экономическом весьма немаловажен вопрос о необходимом уровне потребления белка.

НОРМЫ БЕЛКА В ПИТАНИИ

Первым попытался количественно оценить потребности человека в белках немецкий физиолог Карл Фойт (1881 г). Он провел систематический учет повседневного потребления различных продуктов большой группой людей среднего достатка. Анализ полученных материалов показал, что взрослый здоровый горожанин того времени потреблял в среднем 118 г белков, 56 г жиров и 500 г углеводов в сутки. Отсюда был сделан вывод, что столько и должен потреблять человек для поддержания своей жизнеспособности.

Такой подход к определению нормативов питания сразу же встретил критику. В первую очередь это касалось белков как самого дорогостоящего компонента пищи. Нашелся и более объективный критерий. Им оказался азотистый баланс — разница между потребляемым азотом (поступающим практически только в составе белков) и азотом, выводимым из организма. У взрослых людей она, естественно, равна нулю. Иными словами, им свойственно азотистое равновесие. При белковом голодании и различных заболеваниях (в том числе при раковой кахексии, ожоговой болезни, тяжелых инфекциях) наблюдается отрицательный азотистый баланс (выведение азотистых продуктов выше поступления азота в составе пищи). Напротив, в растущем организме, у беременных женщин и в ходе реабилитации после периода белкового дефицита естественным становится положительный азотистый баланс (преобладание потребления азотистых веществ над экскрецией азота).

Специальные исследования были проведены на добровольцах, пребывавших на безбел- ковой, но достаточно калорийной диете. Экскреция азота у них быстро падала, а через несколько дней стабилизировалась на уровне, составляющем в среднем 53 мг за сутки в расчете на 1 кг массы тела. Отсюда следует, что у человека массой 70 кг ежесуточно подвергается полному распаду примерно 23 г собственных белков тела. Эту величину ученик К.Фойта

Макс Рубнер - назвал «коэффициентом изнашивания» (термин неудачен, а в обывательском сознании даже породил популярную в свое время «теорию экономии сил»: меньше трудиться, меньше эмоций, больше покоя, - чтобы меньше «изнашиваться»).

На этом фоне включение в суточный рацион 23-25 г белка сопровождалось, как ни странно, увеличением выведения азота (хотя и не вдвое, а гораздо меньшим). Иначе говоря, вместо ожидаемой нормализации азотистого баланса происходило лишь уменьшение степени его отрицательности. Азотистое равновесие наступало только тогда, когда потребление белка достигало 35-45, а то и 50 г в сутки (цифры варьируют у разных исследователей). Отсюда возник термин «физиологический минимум белка». Так стали обозначать наименьшее количество белка в суточном рационе (достаточно калорийном), которое необходимо для обеспечения азотистого равновесия.

Оценке этого минимума был посвящен ряд исследований. В частности, Р. Читтенден (1909 г.) отмечал сохранение азотистого равновесия и обычного самочувствия у группы молодых испытуемых, на протяжении 200 дней получавших по 50 г белка и полный достаток остальных пищевых веществ. Так возникло предложение более чем вдвое снизить нормы белка в питании. Со временем возник даже лозунг: «Человечество переедает белок».

Были, однако, и серьезные возражения. Одно из них сводилось к тому, что критерий азотистого равновесия не абсолютен. Он позволяет выявить нижнюю границу нормы, но непригоден для оценки оптимума, ибо беспомощен в установлении верхнего предела. Действительно, чрезмерное потребление белковых продуктов само по себе не нарушает баланса азота, потому что избыточный белок подвергается распаду, азотистые продукты которого легко выводятся из организма (об отсутствии мест и форм депонирования запасных белков у животных еще в 1898 г. писал петербургский профессор Б.И. Словцов). Кроме того, даже обычный житейский опыт приучает не ограничиваться единственным критерием. В конце концов, вряд ли кого-нибудь вдохновит наблюдение за азотистым балансом собственного организма. Гораздо важнее для человека такие критерии, как жизненный тонус, самочувствие, полная реализация творческого потенциала, устойчивость к простудным и иным заболеваниям, здоровье собственных детей, наконец. И нет никаких свидетельств, что все это вполне гарантируется питанием на уровне белкового минимума.

После Второй мировой войны Институт питания Академии медицинских наук СССР на основе проведенных исследований предложил (в 1951 г.) физиологические нормы пищевых раскладок. В соответствии с ними, суточное потребление белка в зрелом возрасте должно составлять в среднем 100-110 г для лиц умственного труда и повышаться у людей, занятых физическим трудом, пропорционально росту энергозатрат. Примерно такие же нормативы были вскоре приняты и в США.

Дальнейшему продвижению помог учет качества белковой пищи. Установлено, что из всех 20 аминокислот только 8 являются незаменимыми, т.е., обязательно должны поступать с пищей. Остальные, разумеется, тоже необходимы. Но они взаимозаменяемы, так как ами- ноазот любой аминокислоты (включая незаменимые) может быть использован для создания другой (но только из числа заменимых). Это обеспечивается переносом аминогруппы на место карбонильного кислорода в а-кетокис- лотах, возникающих в ходе катаболизма углеводов и жиров (подробнее такие процессы будут рассмотрены в разделе 9.2.2). Поэтому всю совокупность заменимых аминокислот, поступивших с пищей, обозначают термином «недифференцированный азот». Это означает, что соотношение заменимых аминокислот в пищевых белках может варьировать в широких пределах, лишь бы совокупное их количество (вместе с набором незаменимых) удовлетворяло потребности организма. Ясно, что в отсутствие хотя бы одной из полного набора 20 кодируемых аминокислот совершенно невозможен синтез почти любой белковой молекулы.

Для незаменимых аминокислот самый жесткий минимум суточного потребления, необходимый для обеспечения азотистого равновесия, составляет у взрослых людей примерно 0,25 г триптофана; 0,5 г треонина; по 0,7-0,8 г лизина, валина и изолейцина; по 1,1 г лейцина, метионина и фенилаланина (потребность в двух последних снижается в 3-5 раз введением в рацион таких же количеств цистеина и тирозина соответственно). Следует заметить, что у детей незаменимыми оказываются также аргинин и гистидин, т.к. скорость их эндогенного синтеза отстает от нужд растущего организма.

По соотношению незаменимых аминокислот наиболее близки потребностям человека белки куриного яйца. Для поддержания азотистого равновесия их достаточно получать всего 20 г в сутки, - меньше даже, чем «коэффициент изнашивания»! В белках мяса и коровьего молока маловато метионина и фенилаланина, а потому в качестве единственного источника белка их требуется 26-28 г в сутки. Зерна пшеницы и других злаков особенно бедны триптофаном и лизином, из-за чего почти 67 г белков пшеничного хлеба пришлось бы съедать ежедневно для полного обеспечения всеми аминокислотами. Суточная порция хлеба должна была бы составлять примерно 1 кг (как собственно и было у трудового люда дореволюционного Санкт-Петербурга).

Приведенные примеры показывают, что биологическая ценность пищевых белков различна. Она определяется степенью соответствия между содержанием незаменимых аминокислот в белке и потребностями в них организма человека. Ценность каждого растительного белка обычно значительно ниже, чем у белков животного происхождения. Однако грамотное сочетание пищевых продуктов из разных растений позволяет преодолеть специфику аминокислотного состава индивидуальных белков.

Итак, минимальный уровень белков в питании определяется той из незаменимых аминокислот, которую пищевой рацион содержит в наименьшем количестве (относительно потребности организма в ней). При этом остальные из незаменимых аминокислот окажутся в избытке, равно как и значительная доля заменимых (избыточная часть тех и других подвергается распаду). Отсюда становится очевидной причина расхождения данных о физиологическом минимуме белка: о стандартизации днеты тогда еше не задумывались (кстати, расхождений относительно величины «коэффициента изнашивания» не было).

За последние десятилетия официально рекомендуемые в США нормативы белков в суточном рационе претерпевали динамику в пределах 50-58 г для женщин и 56-70 г для мужчин. Однако статистика показывает, что ежедневное потребление белков взрослым жителем США реально составляет в среднем 101 г (из них 30 г - растительные белки). С учетом изменений качества питания за последние полтора века, эта цифру можно считать совпадающей с рекомендациями К.Фойта. И это не случайно. Идеологию его изысканий можно сформулировать так: поверим инстинкту, ибо именно он диктует человеку, сколько (и чего) надо есть. Похоже, и до сих пор нормальный человек больше всего доверяет «советам» собственного инстинкта (т.е., руководствуется в основном аппетитом).



загрузка...