загрузка...
 
ДЕЗАМИНИРОВАНИЕ
Повернутись до змісту

ДЕЗАМИНИРОВАНИЕ

В природе обнаружены разные способы дезаминирования а-аминокислот. Но у человека и высших животных реализуется фактически единственный из них — окислительное дезаминирование. Исключения буквально единичны. Одно касается серина и треонина и обусловлено наличием в них [3-гидроксильной группы. Благодаря этому возможно не окислительное дезаминирование. Его обеспечивают ферменты, в активном центре которых содержится пиридоксальфосфат. В качестве примера на рис. 9-6, А представлена реакция, катализируемая сериндегидратазои: сначала происходит отнятие молекулы воды с образованием двойной связи, перегруппировка которой ведет к появлению иминогруппы, спонтанно отщепляемой (с участием воды) в виде аммиака. В итоге серин превращается в а-кетокислоту - пируват. Точно таким же образом аналогичная дегидратаза расщепляет треонин на аммиак и а-кетобутират (цистеиндесульфураза бактерий способна расщеплять цистеин до аммиака и пирувата, но на первой стадии процесса выделяется не вода, а Н28).


Рис. 9-5. Неокислительное дезаминирование а-аминокислот сериндегидратазои (А) и гистидазой (Б).


Второе исключение - удаление аминогруппы под действием гистидин-аммиак-лиазы (рис. 9-6, Б). Здесь тоже имеет место неокислительное дезаминирование, ио оно происходит путем внутримолекулярной перестройки гистидина, без участия воды.

Окислительное дезаминирование а-амино- кислот почти всегда осуществляется флавино- выми ферментами оксидазного типа. Наиболее универсальны два таких фермента. Каждый расщепляет большинство а-аминокислот, но только в пределах либо Ь-ряда, либо О-ряда. Иными словами, широкую субстратную специфичность эти ферменты сочетают со строгой стереоспецифичностью. Так они и называются: оксидаза ^.-аминокислот и оксидаза О -аминокислот. В качестве простетической группы первая содержит ФМН, а вторая - ФАД.

Реакция, катализируемая такими оксида- зами, аналогична окислительному дезаминированию биогенных аминов. В качестве примера на рис. 9-7 показан процесс, инициируемый оксидазой Ь-аминокислот: два атома водорода, отнимаемые ферментом от а-аминокислоты, передаются непосредственно на молекулу 02 с образованием Н2О2, а возникающая при этом иминокислота подвергается спонтанному гидролизу до аммиака и а-кетокислоты (которая соответствует исходной аминокислоте). Точно так же выглядит и реакция, проводимая оксидазой 1>аминокислот, только вместо ФМН в ней участвует ФАД.

Оба фермента выявлены в печени и почках млекопитающих. Оказалось, однако, что оксидаза Ь-аминокислот, и без того не очень активная, имеет оптимум при pH 10. а потому в физиологических условиях почти совсем не проявляет своего действия. В отличие от этого, оксидаза О-аминокислот обладает заметной активностью в нейтральной среде. Остается непонятным, зачем это нужно, ибо в теле млекопитающих содержатся только аминокислоты Ь-ряда. Разве что для защиты от тех О-аминокислот, минорные количества которых могут попадать с необычными компонентами пищи.

Единственная аминокислота — глутаминовая - подвергается окислительному дезаминированию легко и «непринужденно». Ибо предназначенный для нее фермент относится не к оксидазам, а к никотинамидным дегидрогеназам. Более того, он входит в число тех немногих дегидрогеназ (упомянутых в разделе 5.2.2), каждая из которых является начальным звеном полной дыхательной цепи. Как и все ферменты этой группы, глутаматдегидрогеназа обладает высокой активностью, а переносом атомов водорода на систему митохондриального окисления обеспечивает синтез 2,5 молекул АТФ в расчете на каждую молекулу окисленного глу- тамата (что и отражено на рис. 9-8). Иными словами, это единственный фермент, позволяющий энергию окислительного дезаминирования аминокислот трансформировать в энергию макроэргических связей молекул АТФ.

Непосредственным продуктом дегидроге- назного действия является глутиминовая кислота (см. рис. 9-8). Дальнейший распад ее на аммиак и а-кетоглутаровую кислоту протекает



Рис. 9-8. Глутаматдегидрогеназная реакция (1) и ее сопряжение с системой окислительного фосфорилирования (2).


спонтанно, с участием молекулы воды. В целом глутаматдегидрогеназная реакция у животных практически необратима, т.к. фермент обладает очень слабым сродством к аммиаку (Км ~1 мМ), а концентрация последнего в клетках ничтожна.

Активная глутаматдегидрогеназа содержится в митохондриях почти всех клеток (кроме мышечных) и представляет собой олигомерный белок, состоящий из 6 одинаковых субъединиц общей массой более 300 кДа.

Для метаболизма аминокислот в целом глутаматдегидрогеназа имеет ключевое значение. Это обусловлено ие только высокой активностью фермента, но и его аллостерически- ми свойствами, позволяющими «чувствовать» уровень непосредственного продукта реакции (НАД //2) или отдаленных продуктов (АТФ, ГТФ). Повышение концентрации любого из них вызывает диссоциацию субъединиц, что приводит к падению ферментативной активности. Напротив, накопление АДФ способствует активации глутаматдегидрогеиазы (иногда АДФ называют кофактором, - настолько он необходим для проявления активности фермента). Важные функциональные последствия этих регуляторных эффектов будут рассмотрены несколько позже.

Биологическое значение реакции дезаминирования а-аминокислот многогранно.

Во-первых, эта реакция необратима, а поэтому ее свершение означает первый шаг на пути полного распада данной аминокислоты (и сопровождается этот шаг потерей самого важного фрагмента молекулы — аминогруппы).

Во-вторых, именно дезаминирование аминокислот является главным источником образования одного из конечных продуктов метаболизма — аммиака.

В-третьих, а-кетокислоты, возникающие при дезаминировании аминокислот, используются в самых различных метаболических путях. При этом углеродные скелеты 14 из 20 кодируемых аминокислот превращаются в продукты (а-КГ, пируват, ЩУК, фумарат или сук- цинил-КоА), которые могут быть использованы для синтеза глюкозы (соответствующие аминокислоты получили название глюкогенных). Такие продукты не возникают при катаболизме лейцина и лизина. Эти две аминокислоты называют кетогенными, поскольку их безазотистые фрагменты превращаются в аце- тил-КоА, ие пригодный для образования углеводов (ио легко используемый для синтеза кетоновых тел, жирных кислот, холестерола). В качестве и глюкогенных, и кетогенных выступают изолейцин, фенилаланин, тирозин и триптофан, часть углеродного скелета которых превращается в ацетил-КоА, а другая пригодна для преобразования в глюкозу. В конечном же счете углеродные компоненты всех аминокислот, как показано на рис. 5-26, превращаются в метаболиты, утилизируемые в ЦТК, где оии окисляются до СОг и Н20, генерируя соответствующее количество АТФ.

В-четвертых, а-кетоглутаровая кислота, образуемая при дезаминировании глутамата, играет центральную роль в катаболизме общего пула аминокислот, и связана эта особая функция с участием а-КГ в реакциях трансаминирования.




загрузка...