загрузка...
 
КАТАБОЛИЗМ ПУРИНОВ
Повернутись до змісту

КАТАБОЛИЗМ ПУРИНОВ

В адениловых мононуклеотидах модификация пуринового ядра начинается после удаления фосфатной группы. Образовавшийся аденозин подвергается гидролитическому дезаминированию, превращаясь в инозин (реакция 1 на рис. 9-39). Тот, в свою очередь, претерпевает фосфорилазное расщепление (с привлечением Ф„) на пентозо-1-фосфат и гипоксантин (реакция 2 на рис. 9-39). Дальнейшие превращения последнего осуществляет ксаи- тшоксидоза гепатоцитов, которая содержит ФАД, а также атомы Бе3+ и молибдена.

Подобно другим оксидазам (см. раздел

, для окисления субстрата ксантиноксидаза использует молекулу 02, а в качестве одного из продуктов образует молекулу Н2О2. Но в отличие от своих аналогов (ріс. 5-35) она сначала присоединяет молекулу воды по месту двойной связи в гетероцикле и только после этого отнимает два атома водорода, перенося их на молекулу О2 (и оставляя пурину кислород бывшей воды).

Рис. 9-39. Катаболизм пуриновых оснований.

Следует отметить, что в некоторых (и нередких) условиях ксантиноксидаза реализует не двухэлектронное, а одноэлектронное восстановление молекулы 02. В итоге образуется не пероксидный иои 022_, а супероксидный анион-радикал Ог' , который является еще более мощным окислителем, чем пероксид водорода (см. раздел 5.5).

Ксантиноксидаза катализирует преобразование гипоксантина в ксантин, а также дальнейшее окисление ксантина до мочевой кислоты (реакции 3 и 4 на рис. 9-39).

Почти точно так же протекает и катаболизм гуаниловых нуклеозидов. Разница лишь в том, что они сначала подвергаются фосфороли- зу (с отщеплением фосфопентозы), а уже потом освободившийся гуанин вступает в реакцию гидролитического дезаминирования (см. рис.

39). При этом возникает сразу ксантин, преобразуемый далее в мочевую кислоту.

Таким образом, катаболизм пуриновых нуклеотидов (в отличие от пиримидиновых) не ведет к разрушению циклической структуры, а заключается лишь в создании оксогрупп на определенных атомах углерода пуринового ядра.

У человека мочевая кислота является конечным продуктом катаболизма и аденина, и гуанина. Будучи слабой кислотой, она при физиологических значениях pH отдает в среду только один из трех своих протонов, переходя в ионизированную форму урата (тоже показанную на рис. 9-39). Константа диссоциации составляет 5,4. Это значит, что при таком значении pH среды половина молекул мочевой кислоты находится в недиссоциированной форме, очень плохо растворимой в воде, а другая половина - в виде урата, растворимость которого на порядок выше. Поскольку выводится мочевая кислота в основном почками, подкисление мочи создает угрозу выпадения мочекислого осадка.

Суточное выведение мочевой кислоты (считая и ураты) составляет у взрослых людей 0,4-0,6 г, а общее количество в водной фазе тела - в среднем 1,2 г у мужчин и 0,6 г у женщин.

Чрезмерное накопление мочевой кислоты в организме наблюдается при подагре, клинические проявления которой обусловлены отложением игольчатых кристаллов урата натрия вблизи суставов, что сопровождается воспалительной реакцией и приступами болей. Обу- словлена'гиперурикемия усилением биосинтеза пуринов de novo, которое может быть спровоцировано, в частности, повышением уровня 5-фосфорибозил-1 -пирофосфата, наступающим из-за разных причин (в том числе — вследствие недостаточной реутилизации азотистых оснований). Величина «растворенного уратного пула» возрастает у больных многократно, а при тяжелой форме подагры - в десятки раз (достигая иногда 30 г).

Подагра, мочекаменная болезнь и другие нарушения метаболизма пуринов в большой степени связаны с отсутствием у человека (и высших приматов) уратоксидазы, которая имеется у всех других млекопитающих. Этот медьсодержащий фермент, используя кислород, осуществляет разрыв шестичленного цикла ла мочевой кислоты с удалением атома С-6 в виде С02 и появлением оксогруппы при С-5. В противоположность самой мочевой кислоте образовавшийся продукт (аллантоин) хорошо растворим в воде и легко удаляется с мочой, не угрожая выпадением нерастворимого осадка (мочевых камней). К тому же, аллантоин легко подвергается ферментативному гидролизу, расщепляясь на две молекулы мочевины и гли- оксиловую кислоту.

Для лечения избыточности мочевой кислоты применяют аллопуринол - структурный изомер гипоксантина, в котором «поменялись» местами атомы N-7 и С-8. Это вещество оказалось подходящим субстратом для ксантинок- еидазы. Как и в гипоксантин, она внедряет в него оксогруппу при С-2, в результате чего образуется аллоксантин, — изомер ксантина. В этот момент и обнаруживается «обман»: в отличие от истинного продукта (ксантина), аллоксантин с трудом покидает активный центр фермента, оставаясь связанным с Мо4+ и мешая его возвращению в состояние Мо6*, которое необходимо для завершения каталитического цикла. Тем самым продукт преобразования ферментом чуждого вещества препятствует работе этого фермента с природными субстратами (т.е., превращению гипоксантина в ксантин и ксантина — в мочевую кислоту). Метаболическая судьба аллопуринола является типичным примером так называемого суицидного синтеза.

Блокирование ксантиноксидазы способствует уменьшению уровня мочевой кислоты в крови и моче (при увеличении содержания ксантина и гипоксантина, гораздо более растворимых). На этом основано широкое применение аллопуринола в лечении подагры и особенно мочекаменной болезни. Эффект усиливается благодаря тому, что препарат заметно уменьшает и общую скорость биогенеза пуринов de novo, ибо он отвлекает на себя часть ФРПФ, образуя с ним рибонуклеотидное соединение. Более того, возникающий аллоксан- тиновый рибонуклеотид является, как оказалось, выраженным ингибитором первой стадии биогенеза пуринов - реакции синтеза 5-фос- форибозиламина (см. рис. 9-39,1).

Относительно недавно выяснилось, что мочевая кислота не только является одним из конечных продуктов метаболизма, но и способна «гасить» активные формы кислорода, включая супероксидный анион-радикал Ог‘ , гидро- ксидный радикал НО', синглетный кислород 102 (см. раздел 5.5). При этом ураты подвергаются неферментативной дециклизации, преобразующей их в аллантоин.

По эффективности антиоксидантного действия мочевая кислота не уступает витамину С. Высказывалось даже мнение, что потеря способности синтезировать аскорбиновую кислоту, наступившая в ходе эволюции, удачно компенсирована у приматов утратой уратоксидазы. Ибо отсутствие этого фермента привело к возникновению уратного пула, антиоксидантный потенциал которого благоприятствует увеличению продолжительности жизни людей и снижению частоты раковых заболеваний.



загрузка...