Таблица 10-7

Субстратная специфичность очищенных металлопротеиназ (ММП) in vitro [ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-7 и другие обозначены в первой строке таблицы только их цифровыми индексами - соответственно 1,2,3, 7 и т.д.]

Примечание: - саязующие домены гиалектанов; - описание белка см. в табл. 11-1; - агантихимотрипсин.

Гораздо позже установили, что его сродство к эластазе на 3 порядка выше, чем к трипсину. Иными словами, в условиях организма он выполняет фактически роль антиэластазы. Название, однако, менять не стали, тем более что этот ингибитор способен угнетать и многие другие сери новые протеиназы (плазмин, тромбин и т.д.), хотя и в меньшей степени. Врожденная недостаточность агАТ приводит к эмфиземе легких, проявляющейся уже в раннем возрасте из-за слабой защиты эластических волокон стенок альвеол от действия нейтрофильной эласта- зы. Эмфизема курильщиков тоже объясняется дефицитом а!-АТ, разрушение которого вызывают компоненты табачного дыма. Интересно отметить, что в опытах на мышах с недостаточностью ММП-12 принудительное «курение» сигарет не вызывало развития эмфиземы легких.

Сведения о субстратной специфичности наиболее изученных ММП, приведенные в табл. 10-7, нельзя считать исчерпывающими. Тем не менее, можно видеть, что многие ферменты этого семейства расщепляют не только компоненты волокнистых структур матрикса, но и коровые белки иных макромолекул основного вещества

гликопротеинов и протеогликанов. При этом металлопротеиназы в значительной степени дублируют друг друга. Так, фибронектин и агрекан могут расщепляться большинством ММП. Наиболее универсальны ММП-2, ММП-7 и, особенно, ММП-3, которые способны расщеплять почти все из перечисленных белков матрикса. Остальные металлопротеиназы имеют более узкий спектр субстратной избирательности. К ним относятся мембраносвязаниые ферменты (ММП-14, -15, -16 и -17), у которых активный центр находится во внеклеточном пространстве, а С-концевая часть молекулы пронизывает плазматическую мембрану и завершается коротким цитоплазматическим фрагментом.

Важно отметить, что многие ММП могут осуществлять деградацию не только структурных белков матрикса. Они разрушают также белковые ингибиторы сериновых протеиназ, - такие как щ-АТ (уязвим для большинства ММП), а2-антиплазмин и антитромбин III. А самая «всеядная» протеиназа (ММП-3) может расщеплять еще и а2~МГ, являющийся универсальным ингибитором для протеиназ всех 4 классов (в том числе коллагеназ!). Таким образом, многие ММП (если не все) участвуют не только в деградации матрикса, но и в регулировании этого процесса.

Регуляция протеолиза компонентов ВКМ чрезвычайно важна как для сохранения структур соединительной ткани, так и для их постоянного обновления.

В целом базальный уровень биосинтеза матриксных металлопротеиназ очень незначителен. Но он может резко возрастать в ответ на изменения в состоянии компонентов ВКМ и межклеточных контактов, а также под действием сигнальных молекул. Хранение запасов в секреторных гранулах - редкое явление: оно установлено только для ММП-8 (коллагеназа) и ММП-9 (желатиназа), которые обнаружены в секреторных гранулах нейтрофилов и эозино- филов, а также для ММП-7 (матрилизин), который накапливается в секреторных клетках эк- зокринных желез. В основном же регуляция функционирования ММП реализуется на уровне транскрипции с последующей активацией зимо- генов и возможностью угнетения эндогенными ингибиторами протеиназ. Инициирующая роль в транскрипции генов различных ММП установлена для ряда цитокинов (таких как ТФР-р, ИЛ-1 и ФНО). С другой стороны, многие из этих регуляторов могут разрушаться отдельными металлопротеиназами. Становится очевидной сложность системы взаимозависимых факторов, регулирующих процессы деградации матрикса. Пока известны лишь отдельные элементы этой системы. Однако ясно, что она способна чутко реагировать на баланс множества регуляторов и обеспечивать не только сохранность и обновление состава ВКМ, но и вносить важный вклад в реализацию таких процессов, как морфогенез клеток, дифференциация тканей, прорастание сосудов (ангиогенез), миграция клеток (в том числе злокачественных) и т.д.

Почти все ММП выделяются в матрикс в форме неактивных предшественников. Их И-концевой пропептид содержит радикал цистеина, образующий хелатное соединение с атомом цинка в каталитическом центре ММП. Ферментативное отщепление пропептида деблокирует этот цинк и переводит проферменты в активную форму (функционирование которой, как правило, требует присутствия ионов кальция). Как видно из табл. 10-7, многие из ММП катализируют такую активацию ряда своих партнеров. Этим усиливается надежность работы системы в целом. Лишь для ММП-1 описан феномен аутоактивации.

Помимо семейства ММП, важную роль играют также активаторы плазминогена. Эти ферменты инициируют протеолиз, приводящий к образованию плазмина, который, среди прочего, способен активировать металлопротеиназы. Кроме того, некоторые ММП могут напрямую превращать плазминоген в плазмин, а ММП-16 разрушает ингибитор плазминоген-активатора (см. табл. 10-7). Получается сложная сеть обратных связей, в которую вовлечено и отмеченное в таблице разрушение некоторыми ММП а2-антиплазмина и других ингибиторов сериновых протеиназ, а также а2-макроглобулина.

Еще одни аспект: внеклеточные протеиназы обеспечивают не только общую деградацию белков матрикса, но и участвуют в функционально важных реакциях ограниченного проте- олиза. Так, ММП-2 избирательно отщепляет пропептид от предшественника лизилоксидазы, преобразуя его в активный фермент. Кроме того, такой выборочный гидролиз может приводить к освобождению биологически активных пептидов, включенных в структуру многих белков матрикса (среди таких пептидов установлены различные факторы роста, эидоста- тин, ингибитор протеиназ типа Кунитца, факторы ФВ, хондрокальцин и другие).

Угрозу избыточной деградации компонентов ВКМ предотвращают эндогенные ингибиторы протеиназ. Будучи белковыми молекулами (обычно небольших размеров), они выделяются клетками в окружающую среду, где и осуществляют защиту от чрезмерного протео- лиза. В межклеточном пространстве наиболее важную роль играют ингибиторы активаторов плазминогена и, особенно, тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП). Последние специфически угнетают активный фермент, обратимо связываясь с его адсорбционным центром и блокируя при этом атом Zn2+ в каталитическом центре. Выявлено 4 белка семейства ТИМП. Все они содержат по 12 остатков цистеина, которые, образуя 8-8-мостики, формируют 6 петель полипептидной цепи. ТИМП-1 и -2 способны угнетать активность большинства ММП (кроме мембраносвязанных), но с очень разной степенью сродства Ингибиторы группы ТИМП не только подавляют активность ММП, но и обладают более широким биологическим действием. В частности, установлена их способность тормозить ангиогенез, противостоять метастазированию раковых клеток, а при избыточной выработке - даже приостанавливать рост злокачественных опухолей.

Имеющиеся в плазме крови эндогенные ингибиторы протеиназ тоже участвуют в защите от избыточного протеолиза компонентов ВКМ. Даже такой крупный ингибитор, как а2-МГ (>700 кДа), довольно обильно представлен во внеклеточной среде практически всех тканей, проявляя свои универсальные антипро- теолитические свойства.

Локальный баланс между выработкой активных ММП (и других протеиназ) и уровнем их эндогенных ингибиторов влияет на итоговую скорость деструкции матрикса Обеспечивая контролируемый протеолиз, внеклеточные протеиназы играют важную роль в процессах обновления коллагена и других белковых компонентов ВКМ. Интенсивность его сильно варьирует в разных тканях. Так, в опытах на животных показано, что в мышцах, коже и стенке кишки общий коллаген обновляется наполовину в среднем соответственно за 45, 74 и 244 дня. Чрезмерная продукция протеиназ клетками соединительной ткани лежит в основе таких патологических процессов, как ревматоидный артрит, остеоартрит, хронические кожные язвы, изъязвление кишечника, периодонтит, а также вносит свой вклад в процессы инвазии и мета- етазирования опухолевых клеток.

Катаболизм углеводных фрагментов гликопротеинов и протеогликанов матрикса осуществляется с участием различных эндо- и эк- зогликозидаз. В значительной степени это происходит в лизосомах, которые обладают богатым набором и гликозидаз, и протеиназ. В итоге макромолекулы расщепляются до мономеров (моносахаридов и аминокислот), которые поступают в цитоплазму и подвергаются либо повторному использованию, либо распаду до конечных продуктов.

При исследовании катаболизма 1Ч-связан- ных олигосахаридов удалось выявить два способа их отщепления от корового белка. Один из них - обычный, осуществляемый ЭНДО-р- (К-ацетил)глюкозаминидазой, гидролизующей связь между двумя остатками ацетил ирован но- го глюкозамина, ближайшими к аспарагину белковой молекулы. Другой способ необычен для гидролаз. Он заключается в амидазном отщеплении Ы-гликаназой всего олигосахаридного фрагмента от аспарагина корового белка. Под действием этого фермента происходит не только гидролиз связи между углеводом и амидной группой аспарагина, но и выделение аммиака, в результате чего в белковой цепи появляется остаток аспарагиновой кислоты вместо бывшего аспарагина. Это меняет свойства белка и делает его более доступным для протеолитической деградации. Находясь в эндоплазматической сети, И-гликаназа может, таким образом, осуществлять «контроль качества» синтезируемого гликопротеина, удаляя ошибочно присоединенные олигосахариды и тем самым облегчая протеолиз «неправильного» белка.

Для деградации гиалуронана - единственного из гликозамииогликанов, не состоящего в ковалентной связи с белками, - тоже требуются особые гликозидазы. Общее их обозначение - гиалуронидазы. Известно три группы таких ферментов.

В организме млекопитающих гиалуронидазы (особенно активные в яичках и сперматозоидах) обладают гексозаминидазным действием, расщепляя связи между дисахаридны- ми звеньями, т.е., [X1 ^4)-гликозидные связи между (1М-ацетил)глюкозамином и О-глюкуро- новой кислотой (см. табл. 10-3). При этом очередность атаки на разные участки полимера не регламентирована, но конечными продуктами становятся тетра- и гексаеахариды. Они, в свою очередь, являются субстратами для двух разных экзогликозидаз — (3-глюкуронидазы и (3-(]М-аце- тил)глкжозаминидазы. Действуя поочередно, они отщепляют соответственно глюкуронат или ацетилглюкозамин от нередуцирующего конца (т.е., не обладающего свободным полуацеталь- ным гидроксилом). Аминидазный тип расщепления присущ и гиалуронидазе змеиного яда.

Некоторые бактериальные гиалуронидазы тоже обладают гексозаминидазной спецификой, но реализуют более глубокое разложение полимера - до дисахаридных единиц. Как и у млекопитающих, оии в той или иной степени могут расщеплять еще и цепи хондроитин- и дерма- тансульфатов. Способность «разжижать» межклеточное вещество помогает микроорганизмам преодолевать соединительнотканные барьеры.

Особая гиалуронидаза вырабатывается в слюнных железах пиявок. Как и фермент млекопитающих, она гидролизует гиалуроновую кислоту тоже до тетра- и гексасахаридов, но разрывает связи не между дисахаридными единицами, а внутри них, т.е., расщепляет |3(1—>3)- гликозидные связи между глюкуроновой кислотой и (К-ацетил)глюкозамином.

Следует отметить, что в плазме крови человека гиалуронидаза содержится в крайне малых количествах. Ее угнетению эндогенными ингибиторами придают ведущую роль в увеличении концентрации гиалуронана, которое отмечается при таких острых состояниях, как шок, ожоговая болезнь, септицемия. Считается, что накопление этих сильно гидратированных молекул позволяет стабилизировать объем крови и тем самым противоборствовать развитию циркуляторного коллапса.

Таким образом, гликоконъюгаты могут расщепляться как непосредственно в матриксе, так и внутри клеток, куда они поступают путем эндоцитоза. Последнее особенно типично для макромолекул, связанных с клеточной поверхностью. В частности, это установлено для ге- парансульфатных протеогликанов, которые после поглощения клетками подвергаются скоординированному воздействию разных про- теиназ и гликозидаз. Начальные этапы их ферментативного гидролиза протекают вне лизо- сом (при нейтральных значениях pH), а образовавшиеся фрагменты расщепляются до мономеров в лизосомах с участием кислых гидролаз (включая экзогликозидазы и сульфатазы). Недавно появились данные, что раковые клетки могут секретировать гепараназу, которая гидролизует связи между глюкуроновой кислотой и (N-ацетил)глюкозамином. Разрушая гепаран- сульфатные цепи, этот фермент ослабляет «прикрытие» ими молекул коллагена-1У от воздействия протеиназ, что ведет к повышению проницаемости базальной мембраны, в том числе - для метастазирующих клеток.

Все изложенное показывает, что внеклеточный матрикс — не инертная среда для клеток, а очень динамичная система, которая во взаимодействии со «своими» клетками непрерывно обновляется и способна к ремоделированию - определенной перестройке морфологических структур при изменении функциональных нагрузок. Резидентные клетки способны улавливать даже небольшие сдвиги в комбинации, концентрации и распределении компонентов матрикса, динамично отвечать на них и на основе этого очень точно поддерживать гомеостаз и ремоделирование. При этом интенсивность метаболизма компонентов ВКМ сильно варьирует в разных тканях. Так, гиалу- ронан кожи обновляется наполовину примерно за 1 сутки, а в гораздо более инертной хрящевой ткани - за 1-3 недели (т.е., тоже довольно быстро). В экстремальных условиях и при повреждении скорость метаболизма тех или иных компонентов ВКМ может резко возрастать.

Глава 11 СКЕЛЕТНЫЕ ТКАНИ

К числу скелетных тканей относят хрящевые и костные структуры. С другими вариантами соединительной ткани их роднит и общность происхождения (из мезенхимы), и одна из ведущих функций (опорная), а главное - большое сходство в строении макромолеку- лярных компонентов ВКМ. К особенностям же скелетных тканей относятся ограниченность набора клеточных элементов (при почти полном отсутствии клеток защиты), а также значительное преобладание и высокая плотность межклеточного вещества, обеспечивающая твердость ткани и ее механическую прочность (в костях эти свойства усилены минерализацией).

ХРЯЩЕВАЯ ТКАНЬ

По существу, единственным типом клеток в хрящевой ткани является хондроцит. Дифференцируясь из мезенхимы в ходе формирования хондрогенных островков у эмбриона, хон- дроциты вырабатывают и секретируют все структурные компоненты собственного ВКМ. В растущем хряще клетки обладают особенно высокой синтетической активностью, за что их часто называют хондробластами. В зрелой ткани метаболическая активность хондроцитов невелика и направлена на поддержание структурной организации хряща.

При делении хондроцитов в процессе создания хряща дочерние клетки постепенно отдаляются друг от друга из-за наращивания слоя матрикса, секретируемого каждой из них. Это явление получило название «интерстициальный рост» (рост ткани «изнутри»). Благодаря ему хондроциты в конечном счете располагаются поодиночке, занимая свои «персональные» полости (лакуны).

Каждое хрящевое образование (за исключением суставного хряща) окружено слоем плотной соединительной ткани, содержащей коллаген типов I и III, протеогликаны, гликопротеины и специализированные фибробласты. Этот слой, обозначаемый как перихондрий, или надхрящница, появляется параллельно с возникновением и развитием хрящевых закладок (островков). В нем формируются нервы и кровеносные сосуды, которые, однако, не прорастают вглубь хряща. Надхрящница играет роль корсета, сдерживающего возможные изменения формы конкретного хряща. Вместе с тем, фибробласты ее внутренней стороны могут превращаться в хондроциты, которые, секрети- руя хрящевой матрикс, обеспечивают аппозиционный рост (рост хряща путем наслоения его снаружи). У взрослых эта способность сохраняется в латентном состоянии, чтобы быть востребованной для репарации хряща в случае его повреждения.

Соотношение главных внеклеточных компонентов и некоторые их структурные особенности различны в разных видах хрящевой ткани. Соответственно этому хондроциты гиалинового хряща, волокнистого хряща и эластического хряща рассматривают как отдельные фенотипы клеток.

Наиболее распространен в теле млекопитающих гиалиновый хрящ. Из него формируются суставные поверхности костей (суставной хрящ)-, концы ребер; хрящи крупных бронхов, трахеи, носа, некоторые хрящи гортани.

Волокна в гиалиновом хряще составляют 20-25% массы ВКМ; это несколько меньше, чем в сухожилиях и дерме. Основную часть составляет коллаген типа II, специфичный для хрящевых тканей вообще. Его строение типично для фибриллярных коллагенов, но С-конце- вой пропептид представляет собой хондро- кальцин, — структуру, обладающую собственной биологической активностью (в частности, способностью связывать ионы кальция). В качестве минорного компонента выявлен коллаген типа XI, который, как полагают, участвует в регулировании бокового роста фибрилл кол- лагена-И, из-за чего волокна в хряше сравнительно тонкие (до 25 нм в диаметре). Пространственная ориентация их соответствует преобладающему направлению механических напряжений. В небольшом количестве содержится также коллаген-IX, молекулы которого ассоциированы с поверхностью волокон колла- гена-П и, кроме того, электростатически взаимодействуют с гликозаминогликанами своим глобулярным N-кониевым участком. Еще один минорный компонент - коллаген типа VI - отличается разнообразием доменов (см. табл. 10-2) и наличием RGD-центров связывания с клетками. Это позволяет ему обеспечивать прикрепление хондроцитов к коллагеновым волокнам II/XI и осуществлять контакты с другими компонентами ВКМ. Наконец, коллаген типа X: он появляется только в участках деградации гиалинового хряща, возникающих в ходе преобразования его в кость.

Гликопротеины гиалинового хряща представлены, как и в других вариантах соединительной ткани, в основном фибронектином. Но есть и такие гликопротеины, которые специфичны для хрящевых тканей. Наиболее изучены из них следующие.

Матрилин (синоним - хрящевой матрикс- ный белок). Состоит из трех одинаковых субъединиц (размерами ~50 кДа), которые соединены S-S-мостиками и обладают на обоих концах доменом подобия фактору ФВ типа А, образующим большую (до 200 АО) петлю, скрепленную дисульфидной связью. Каждая субъединица содержит также N-олигосахарид и участки, подобные ЭФР. Они представляют собой последовательности из 30-40 АО, обычные для многих белков разного функционального предназначения; все 6 имеющихся здесь остатков цистеина вовлечены в образование внутридоменных 8-8-связей. Некоторые варианты ЭФР-домена обладают зоной фиксации ионов Са2+, содержащей радикалы глутамата и аспартата. Матрилин легко связывается с коллагенами и протеогликанами. Не обнаруживается в суставном хряще и в межпозвонковых дисках.

Матриксный С1а-протеин (МОР) созвучен матрилину только по названию. Как отмечено в табл. 11-1, он очень невелик (менее 80 АО) и содержит (в 1М-концевой половине) 5 радикалов у-карбоксиглутаминовой кислоты (обозначаемой как С/а). Они возникают в ходе посттранс- ляционной модификации остатков глутамата, реализуемой посредством их карбоксилирова- ния в у-положении с участием ферментов, зависимых от витамина К (раздел 2.6.3). Кроме того, у самого 1Ч-конца этого белка расположены почти подряд три радикала фосфосерина. Матриксный в/я-протеин ассоциирован с другими макромолекулами и содержится ие только в хрящевой, но и в костной ткани. Полагают, что он задерживает процессы формирования кости.

Тромбоспондин - адгезивный гликопроте- ии, опосредующий взаимодействия клеток с клетками и с матриксом. Гомотример, в котором субъединицы связаны 8-8-мостиками. Известны 4 варианта субъединиц (100-130 кДа). В каждом из них содержится несколько ЭФР- подобных участков идо 10 повторов, именуемых тромбоспондиновыми доменами (Т8Р-1 и Т8Р-3). Некоторые имеют также 1КЛ)-центр контакта с клетками, а на 14-конце - гепарин- связывающий фрагмент и домеи фактора ФВ типа С. Тромбоспондин способен и к ассоциации с коллагеном-У, ламинином, остеонекти- ном, плазминогеном, фибриногеном, а также с одной из сериновых протеиназ (угиетая ее ферментативную активность). Он обнаружен в самых разных органах и, как считают, участвует в угнетении ангиогенеза.

Олигомерный матриксный белок хряща выявлен в зоне, примыкающей к хондроцитам (территориальный матрикс). Этот гликопротеин построен из 5 одинаковых субъединиц (-80 кДа), объединенных дисульфидными мостиками. Каждая из них содержит 1ШВ~центр связывания с клетками, многократные повторы тромбоспондиновых доменов Т8Р-3 и серию ЭФР-подобных фрагментов (часть из которых обладает сродством к ионам Са2+). Врожденные дефекты этого белка приводят к дезинтеграции хряшевой ткани в зонах роста трубчатых костей и могут проявляться разными сочетаниями карликовости, брахидактилии, деформации костей, разболтанности суставов.

Таким образом, для хрящевых гликопротеинов очень характерно разнообразие участков «узнавания», благодаря чему эти белки играют важную роль в кооперации макромолекул ВКМ и в их взаимодействии с клетками.

Протеогликаны содержатся в гиалиновом хряще в большем количестве, чем в других ведущих вариантах соединительной ткани. Преобладает здесь агрекан, который составляет до 10% сухого веса. Богатые лейцином малые протеогликаны (табл. 10-5) по общей массе в 5-100 раз уступают гиалектанам, но по молярной концентрации вполне сопоставимы с агре- каном (из-за большой разницы в размерах молекулы). Функциональная роль малых протеог- ликаиов обусловлена наличием участков связывания с коллагенами (в хряще — типа II), благодаря чему эти белки могут вносить свой вклад в ограничение бокового роста коллагеновых фибрилл, столь важное для гиалинового хряща.

Обилие протеогликанов в хрящевой ткани приводит к высокому содержанию сульфата- рованных гликозаминогликанов. По их суммарному уровню гиалиновый хрящ превосходит все другие варианты соединительной ткани. Преобладают в нем хондроитинсульфаты, но немало также дерматан- и кератансульфа- тов. Следует отметить, что в суставном хряще кератансульфаты II отличаются определенными особенностями структуры. В частности, некоторые из глюкозаминовых звеньев содержат в качестве «боковой веточки» остаток (3(1—>3)- фукозы. Кроме того, гликановую цепь нередко венчает добавочное звено в виде (Ы-аце- тил)нейраминовой кислоты (рис. 1-25), которая соединена а-гликозидной связью с 3-м или 6-м углеродным атомом концевой галактозы.

Высокое содержание агрекана имеет особое функциональное значение для гиалинового хряща Состоящий на 90% из гликозаминогли- кановых цепей (преимущественно хондроитин- сульфатных) с их высокой гндрофильностью и обилием отрицательных зарядов (группы -СОСГ и ~S03~), этот гиалектан образует крупные надмолекулярные комплексы с гиалуронаном, которым гиалиновый хрящ тоже богат. Как уже отмечалось, такой комплекс возникает благодаря сорбции множества молекул агрекана на длинной цепи гиалуроновой кислоты. Сорбция эта происходит за счет связующих доменов, расположенных в N-концевом домене агрекана. Но в хрящевой ткани есть еще один белок, который специфичен для нее и получил название «связующий белок». Он представляет собой сравнительно небольшой гликопротеин (менее 350 АО), стабилизированный пятью S-S-связя- ми. Его полипептидная цепь в 7 раз короче ко- рового белка агрекана и, почти повторяя N-koh- цевой отрезок последнего, состоит только из иммуноглобулинового домена и двух гиалуро- нан-связывающих участков. Это позволяет ему соединяться с полисахаридом ие одним своим концом (как гиалектаны), а обоими. Иными словами, становится возможным прикрепление «связующего белка» к разным молекулам гиа- луронана, благодаря чему надмолекулярные комплексы гиалуроновой кислоты с молекулами агрекана объединяются в еще более крупные образования — суперагрегаты. Они включены в ячейки прочной, но растяжимой сети, сформированной волокнами коллагена. Тем самым высокая степень гидратации макромолекул дополняется удержанием воды в ячеистых структурах. Эта интерстициальная вода участвует в обеспечении эластичной упругости ткани, а благодаря своей несжимаемости придает хрящу определенную жесткость. В целом содержание воды в хряще составляет 65-75% (протеогликанов - от 5 до 10%). Высокие нагрузки вытесняют интерстициальную воду в соседние участки матрикса, а после снятия внешнего давления происходит обратный процесс. Это качество особенно важно для суставного хряща, позволяя смягчать воздействие перемежающихся нагрузок на сустав. Кстати, и коллагеновые волокна в суставном хряще гораздо толще обычного, достигая в диаметре более 100 нм.

Волокнистый хрящ отличается от гиалинового не только наличием, но и резким преобладанием коллагена типа 1, тогда как доля коллагена-11 невелика (<10%). Располагаются коллагеновые волокна очень упорядоченно, нередко - параллельными пучками, в соответствии с направлением силовых нагрузок. Основное вещество матрикса, представленное главным образом протеогликанами, занимает сравнительно небольшой объем, будучи сосредоточенным преимущественно около хондроцитов. Все эти особенности обеспечивают высокую механическую прочность волокнистого хряща, который локализуется в местах прикрепления сухожилий и связок к костям или гиалиновым хрящам, а также в лонном симфизе и межпозвонковых дисках.

Эластический хрящ характеризуется обилием эластина, составляющего 10-30% сухой массы ткани. Плотная сеть ветвящихся эластических волокон толщиной от 0,2 до 5 мкм обеспечивает упругую гибкость соответствующих хрящей средних бронхов, гортани, надгортанника, евстахиевой трубы, наружного слухового прохода, ушной раковины. Доля основного вещества в эластической хрящевой ткани относительно невелика. Сравнительно немногочисленные коллагеновые волокна, как и эластические, вплетаются в перихондрий.

Метаболические особенности хрящевой ткани приспособлены к отсутствию в ней капиллярной сети. Ближайшие кровеносные сосуды проходят в окружении хряща, главным образом - в перихоидрии. Снабжение ткани питательными веществами (включая кислород и минеральные вещества) и удаление продуктов метаболизма осуществляется только диффузией через толщу ВКМ. В итоге парциальное давление кислорода в матриксе хряща (не более 5-8 мм рт. ст.) в несколько раз ниже, чем в межклеточном веществе мягких тканей. Поэтому энергообеспечение хондроцитов осуществляется в основном за счет гликолиза. Из- за слабого поступления питательных веществ интенсивность метаболизма в зрелом хряще вообще очень невелика. В суставной хрящ, который не обладает перихондрием, диффузия различных веществ осуществляется как со стороны синовиальной жидкости, так и из подлежащей субхондральной кости.

Низкому уровню скорости обменных процессов в зрелом хряще соответствует и низкая активность ферментов катаболизма. Так, в хон- дроцитах найдены все ферменты, требуемые для деградации гликозаминогликанов (за исключением гиалуронидазы). Однако разрушать углеводные цепи протеогликанов эти гли- козидазы способны только после расщепления коровых белков. Необходимые для этого мат- риксные металлопротеиназы находятся здесь в латентном состоянии, да и набор их гораздо беднее, чем в большинстве других видов соединительной ткани. Тканевые ингибиторы протеиназ представлены 3-4 вариантами, спектр угнетающего действия которых охватывает все хрящевые протеиназы, включая специфичную для этой ткани ММП-8.

Регуляторные воздействия на хрящевую ткань оказывают многие гормоны. Конечный эффект их проявляется в стимуляции роста (гормоны щитовидной железы, гормон роста, андрогены) либо в его подавлении (кортикостероиды, эстрогены). Важный вклад вносят также различные факторы роста и другие цито- кины. Наиболее обширна группа небольших белков, обозначаемых как костные морфогенетические протеины (их число достигает 20). Несмотря на название, они функционируют не только в костной и хрящевой тканях, но и в других. Свое действие эти цитокины реализуют через специальные рецепторы двух типов, взаимодействующих с лигандами, а затем и между собой. Действуя согласованно и, очевидно, в определенной последовательности, морфогенетические белки участвуют в формировании хрящевой, костной и других тканей, влияя на процессы клеточной пролиферации, дифференциации, морфогенеза и апоптоза. Все эти белки отнесены к семейству трансформирующего ростового фактора-p (ТФР-Р), т.к. они очень близки ему по строению и по проявлениям свойств локального регулятора.

Подавляющая часть хрящевой ткани, формирующейся в ходе развития организма, подвергается затем преобразованию в костную. Иными словами, почти каждый хрящ создается лишь в качестве модели (заготовки) будущей кости. Общая масса хрящевой ткани, остающейся у взрослого человека, составляет около 2% от массы тела.