Как уже отмечалось, процесс перестройки костей протекает постоянно: он не только сопутствует первичному формированию костной ткани в период роста организма, но и продолжается всю жизнь. В детском и юношеском возрасте новообразование кости происходит значительно интенсивнее, чем ее резорбция. У взрослых обновление ткани резко замедляется и в пожилом возрасте может составлять всего лишь от 2 до 5% костной массы в год. При этом развивается некоторое преобладание резорбции над выработкой новой ткани. Особенно заметна эта разница у женщин после наступления менопаузы. В результате избыточной потери костной ткани развивается ее разрежение — остеопороз.
Очаги ремоделирования постоянно появляются по всему скелету, причем, независимо друг от друга ни во времени, ни пространственно. Каждый из них возникает дискретно на трабекулярной поверхности или в остеоне. Все это свидетельствует, что инициация ремоделирования контролируется локально, - скорее всего, факторами аутокринной и паракрииной регуляции, генерируемыми в костной ткани в ответ на различные воздействия, в том числе механические. У взрослого человека ежегодно появляется около 3 млн новых локусов перестройки кости.
В каждом таком локусе процесс протекает циклично - сначала локальная резорбция костной ткани остеокластами, после чего остеобласты заполняют возникшие дефекты путем синтеза нового остеоида и его минерализации.
Первая фаза цикла ремоделирования начинается с «рекрутирования» и активации остеокластов. Ведущую роль в этом играет один из неколлагеновых белков кости - остео- понтин (см. табл. 11-1). Он распределен в минерализованном матриксе кости и дистрофически измененного хряща, но обладает свойством специфической ассоциации с пограничными слоями скелетных тканей. В частности, он содержится в эндостапьной мембране, которая отделяет кость от покрывающего ее слоя покоящихся остеобластов. Посредством своего
ЬЮО-центра остеопонтин способен соединяться с рецепторным участком интегринов - важной группы трансмембраниых белков, опосредующих связь между внешними сигналами и ответами клетки на них. Доказано, что локальные механические напряжения в кости, действуя через белковые молекулы матрикса, стимулируют покоящиеся остеобласты к выработке ос- теопонтина, который привлекает кпетки-пред- шественницы к локусу резорбции и способствует их диффереицировке до остеокластов. Такой же способностью «вербовать» остеокласты обладает и другой неколлагеновый белок минерализованного матрикса - остеокапьцин.
Важным фактором начальной стимуляции остеокластов являются локальные изменения pH окружающей их среды. Установлено, что при pH выше 7,30 эти клетки совсем не склонны к резорбции кости, а при pH 7,00 почти достигают максимума своей функциональной активности. Наибольший прирост скорости резорбции наступает при снижении pH среды от 7,25 до 7,15. В этом узком диапазоне резор- бтивная способность клетки возрастает в 6 раз! Явно сигмоидный характер описанной зависимости свидетельствует, что слабые колебания pH среды могут эффективно «включать» или «выключать» работу остеокластов.
Мобилизованные клетки фиксируются на костной поверхности. По периферии области примыкания возникает особенно плотное соединение клеточной мембраны с костью. Оно идет в виде полосы, отграничивающей зону контакта остеокласта с костью от остальной части плазматической мембраны. Главный вклад в создание этой пограничной полосы вносят молекулы остеопонтина, которые своим 1КЛ)~ центром связаны с мембраной остеокласта и, с другой стороны, являются интегральной частью минерализованного матрикса. Активированные остеокласты и сами начинают вырабатывать остеопонтин, усиливая прочность своего прикрепления к кости. Заметный вклад в «прияко- ривание» клеток вносит и близкий аналог остеопонтина, тоже обладающий ЬЮО-центром, - костный сиалопротеин II (см. табл. 11-1).
Таким образом, остеокапьцин, остеопонтин и костный сиалопротеин II играют двойственную роль, участвуя не только в формировании минерализованного матрикса (как это описано выше), но и в его разрушении. Все эти три белка обнаруживаются в зоне резорбции. Особенно много здесь остеопонтина, но совсем отсутствует остеонектин, хотя он распространен по всей минерализованной фазе матрикса.
После фиксации остеокласта та часть плазматической мембраны, которая прилегает к костной поверхности, образует многочисленные складки. Тем самым резко увеличивается поверхность, через которую клетка выделяет протоны и гидролитические ферменты в зону резорбции - узкое пространство под клеткой, герметично отгороженное упомянутой выше пограничной полосой. Источником протонов в цитоплазме является карбоангидраза, катализирующая обратимую реакцию гидратации диоксида углерода (уравнение [ 11-8]).
Образующиеся при диссоциации угольной кислоты протоны выбрасываются в зону резорбции под действием специальной Н+-АТФазы плазматической мембраны. Этот протонный насос подкисляет среду, а в других (базолатеральных) участках мембраны остеокласта имеются транспортные системы (включая №+/К+-АТФазу, калиевые каналы, №+/Н+-антипортер, Са2+-АТФазу, НС03“/СГ- обменник), призванные компенсировать потерю протонов клеткой и поддерживать ее электрохимический баланс. На ведущую роль протонного насоса указывает тот факт, что избирательный ингибитор Н+-АТФазы (бафиломицин А1) полностью блокирует деградацию костного матрикса остеокластами.
Массивная секреция кислоты в зону резорбции снижает pH вплоть до 4,0. Это ведет к растворению кристаллов ГАП и, кроме того, создает оптимальную среду для работы кислых гидролаз (включая коллагеназы), выделяемых сюда лизосомами и расщепляющих как белковые, так и гликановые компоненты внеклеточного матрикса. К числу лизосомальных ферментов относится и кислая фосфатаза (тартрат- резистентная), в больших количествах вырабатываемая остеокластами. Осуществляя гидролитическое отщепление фосфатных групп, имеющихся в ряде неколлагеновых белков матрикса, она облегчает разрушение их протеиназами. Определенную роль играет и неферментативное расщепление пептидных связей под действием супероксидного анион-радикала, который активно генерируется в зоне резорбции.
Удаление продуктов, возникающих в результате растворения кристаллической фазы и деградации остеовда, осуществляется путем трансцитоза мембранных везикул. Это позволяет остеокластам сохранять постоянство своего состава, в том числе поддерживать нормальную внутриклеточную концентрацию Са2+.
Фаза резорбции продолжается около 10 дней. При этом совокупное действие кислой среды и разнообразных ферментов приводит к разрушению внеклеточного матрикса непосредственно под остеокластом, в результате чего образуется углубление на поверхности кости, постепенно превращающееся в лакуну (выход из которой «закупорен» остеокластом). Продукты деградации костного вещества, появляющиеся в процессе резорбции, могут поступать в кровь не только посредством везикулярного транспорта через остеокласты, но и механизмом «разгерметизации» лакун. По мере увеличения зоны разрушенной кости остеокласт приостанавливает свою резорбтивную деятельность и перемещается в глубину образовавшейся лакуны, где снова прикрепляется к кости и возобновляет процедуру ее рассасывания. Группа остеокластов, чередуя периоды движения с периодами резорбции, может проделывать глубокие ходы в компактной кости, направленные обычно под тем или иным углом к ранее существовавшим остеонам.
Фаза резорбции завершается переходным периодом, когда наступает апоптоз остеокластов, затем хемотаксис остеогенных клеток, их пролиферация и дифференцировка в зрелые остеобласты. Управление этими переходными процессами осуществляется факторами локальной регуляции, освобождаемыми из резорби- руемой кости. В частности, трансформирующий фактор роста (ТФР) содействует апоптозу остеокластов и хемотаксису остеобластов. Способностью привлекать клетки, являющиеся предшественниками остеобластов, обладают также фрагменты молекул коллагена-1 и остеокальцина. Пролиферацию и дифференциацию регулирует большая группа ростовых факторов, «хранимых» в костном матриксе и освобождаемых при его остеоклаетном разрушении: костные морфогенетические протеины (ВМР), остео- индуктивный фактор (кератокан-см. табл. 10-5), тромбоцитарный и инсулиноподобные факторы роста, а также вырабатываемый фибробластами гепарин-связываюший фактор роста.
Вторая фаза цикла ремоделирования осуществляется привлеченными остеобластами в обычной последовательности: сначала формируется остеоид, затем он подвергается минерализации. Весь процесс заполнения дефекта новой костью, производимый бригвдой мобилизованных остеобластов, может продолжаться до трех месяцев. Новообразованная ткань не копирует прежнюю структуру. Она соответствует требованиям укрепления участков, наиболее уязвимых для механических нагрузок на кость. В частности, в компактной кости новые остеоны не повторяют хода прежних и потому оказываются окруженными вставочными костными пластинками, - остатками тех остео- нов, которые существовали в данном участке до ремоделирования.
У взрослых людей интенсивность ремоделирования такова, что ежегодно скелет обновляется в среднем на 10%. Однако в губчатой кости этот процесс идет гораздо быстрее, поскольку инициируется он всегда на костной поверхности, которая в компактной кости несравненно меньше (на единицу массы).
Некоторое отставание репарации кости от быстро текущей резорбции приводит к тому, что постоянно около 0,76% массы скелета приходится на долю «недолеченных» дефектов. При ускорении процесса ремоделирования эта доля заметно возрастает.
Феномен ремоделирования имеет важное значение не только как механизм корректировки структуры костей применительно к изменениям характера механических нагрузок. Не менее важно и то, что этот отлаженный («привычный») процесс поддерживает постоянную готовность к быстрому исправлению травматических повреждений кости (включая переломы). Наконец, структурная перестройка кости является необходимым звеном в обеспечении кругооборота кальция (и фосфата). Хотя в костях сосредоточено примерно 99% всего кальция организма (и около 85% фосфата), эти ионы не хранятся инертным грузом, а в определенном темпе изымаются в общий кровоток и заменяются вновь поступающим материалом. У взрослого человека этот ежесуточный кругооборот составляет 0,2-0,6 г кальция и 0,3-0,9 г фосфата, т.е., очень малую долю от их количества во всем скелете (в среднем около 1 кг и 1,5 кг соответственно). Благодаря этому минерализованная ткань выступает как мощный резервуар, за счет которого можно регулировать потоки кальция и фосфата с целью поддержания оптимального уровня этих ионов в жидкостях тела.
Скорость отложения кальция в костях, как и скорость его обновления, достигает максимума непосредственно перед наступлением половой зрелости; в дальнейшем оба показателя экспоненциально снижаются с возрастом. Вместе с тем, в расчете на массу тела наивысшие темпы и отложения кальция, и мобилизации его из костей наблюдаются в младенческом возрасте, особенно у недоношенных детей.
Важную роль скелет играет и в регулировании гомеостаза и Ыа+: почти половина каждого из этих ионов сосредоточена в костях, подвергаясь непрерывному обновлению, в том числе путем сорбции и десорбции на поверхности кристаллов.
