Сложный характер процессов формирования, роста и ремоделирования костной ткани требует четкого управления как очередностью вовлечения разных клеток, так и уровнем их активности (включая финальный апоптоз). Ведущая роль в гормональной координации всех этих процессов установлена для гормона роста, половых гормонов, глюкокортикостероидов и гормонов щитовидной железы. Однако влияние их на скелетные ткани известно в основном по внешним проявлениям гипо- или гиперфункции соответствующих желез. Конкретные механизмы почти не изучены. Ясно лишь, что реализуются они в конечном счете на уровне генома, - путем включения или подавления биосинтеза соответствующих белков, в том числе факторов ауто- и паракринной регуляции. Более всего исследованы три группы таких белков: группа р трансформирующих факторов роста (ТФР-р), инсулиноподобные факторы роста и костные морфогенетические протеины (ВМР). Молекулярные механизмы действия каждого из таких белков, вся неоднозначность взаимоотношений между ними, «соперничества» за влияние на клетку, - все эти проблемы еще очень далеки от разрешения.
Поэтому до сих пор главными остаются успехи в изучении той части гормонального контроля костной ткани, которая затрагивает процессы минерализации (ибо отслеживать судьбу минералов в организме несравненно легче, чем динамику минорных белков).
Около 1% кальция, содержащегося в костях, свободно обменивается с ионами Са24 внеклеточной жидкости. Именно эта доля составляет ту фазу, через которую проходит Са2+ в ходе обызвествления или резорбции костной ткани. Поэтому регуляция уровня кальция в крови столь важна для протекания процессов минерализации и деминерализации кости.
Ведущим звеном этой регуляции является специальный рецептор клеточных мембран, который чувствителен к изменениям концентрации ионов Са2+ во внеклеточной среде и через О-протеин сопряжен с фосфатидилинозитол- кальциевой системой транедукции. Он обнаружен в паращитовидных железах и почках, но отсутствует в легких, печени, плаценте, сердечной и скелетной мышцах. Реагируя на повышение содержания Са2+ в среде, этот рецептор обеспечивает задержку секреции паратгормона, но стимулирует выделение кальцитонина. Обратное происходит при снижении уровня Са2+ в плазме.
Паратгормон - небольшой белок, состоящий из 84 АО. Его главными мишенями являются клетки скелета и почек, обладающие специфическим рецептором, который через О-протеин сопряжен преимущественно с аденилатциклазой. В костной ткани действие гормона стимулирует дифференциацию остеокластов из клеток-предшественников. Это приводит к усилению процессов резорбции, из-за чего возрастает поступление Са2+ (а, следовательно, и фосфата) в общий кровоток. Разрушается и остеоид, о чем свидетельствует увеличение почечной экскреции гидроксипролина. Кроме того, гормон стимулирует канальцевую реабсорбцию Са2+ и снижает почечный порог для фосфата, усиливая выведение последнего с мочой. Все эти эффекты способствуют повышению концентрации Са2+ в плазме крови и снижению содержания в ней фосфата.
Недостаточность выработки паратгормона обычно является следствием дефекта особой пропептидазы, которая отщепляет К-концевой гексапептид, превращая предшественник в активный гормон. Его дефицит, как и врожденная неполноценность рецепторов паратгормона, приводит к гипокальцием ни и гиперфосфате- мии, что часто сопровождается мышечными судорогами. Избыточная продукция паратгормона (гиперпаратиреоз), напротив, ведет к ги- перкапьциемии, увеличению почечной экскреции фосфата и снижению его концентрации в крови; костная масса постепенно уменьшается. Известны мутации, при которых активность рецептора паратгормона не подавлена, а усилена. Такие состояния почти неотличимы от проявлений гиперпаратиреоза.
Кальцитонин - это пептид, состоящий из 32 АО. Он вырабатывается не только пара- щитовидными, но и щитовидной и вилочковой железами. Секреция его протекает постоянно и изменяется пропорционально концентрации Са2+ в плазме крови. Воздействуя на специфические рецепторы, кальцитонин, в противоположность паратгормону и кальцитриолу, подавляет «рекрутирование» и активацию остеокластов. Вместе с тем, он содействует пролиферации и функционированию остеобластов. Наступающее усиление остеогенеза требует повышенной доставки Са2+ и фосфата. Стимулируя включение этих ионов в минеральную фазу, кальцитонин тем самым приводит к снижению их уровня в крови. Инъекции этого гормона ускоряют заживление переломов кости и эффективны при лечении остеопороза, приводя к постепенному увеличению костной массы.
В последнее время открыты пептиды, очень сходные с кальцитонином. Часть из них интенсивно синтезируется в мозгу или в (3-клетках поджелудочной железы. Поэтому в целом эффекты кальцитонинового семейства (сосудорасширяющее действие, противоинсулиновое действие на утилизацию глюкозы мышцами) выходят далеко за рамки влияния на костную ткань и метаболизм кальция и фосфата.
Гормональная регуляция процессов остеогенеза и резорбции кости осуществляется очень интенсивно. Об этом свидетельствует, в частности, высокий темп обновления выделяемых в кровь кальцитонииа и паратгормона: период их полусушествования составляет соответственно всего лишь 2-15 и 20-30 мин.
Несмотря на отмеченный выше антагонизм калыдитонина и паратгормона, оба они сходны в том, что содействуют активации витамина Р. Как известно, в организме человека обычная (пищевая) форма этого витамина (холекальци- ферол; вит. Оз) превращается в активную путем двукратного гидроксилирования (рис. 5-41). Первое из них протекает в печени и ведет к образованию 25-гидроксивнтамина 03 (калъциди- ол), которым представлен почти весь витамин, циркулирующий в крови. В почках этот продукт вновь окисляется, давая 1,25-дигидроксивита- мин И3 (кальцитриол), являющийся наиболее эффективным производным витамина О. Последнюю реакцию катализирует 1-гидроксилаза кальцидиола. Выработку этого ключевого фермента в почках и стимулируют как паратгормон, так и кальцитонин (к аналогичному эффекту приводит также снижение концентрации кальция и/или фосфата в плазме крови).
Указанная гидроксилаза угнетается избытком своего продукта - кальцнтриола. Этот механизм саморегуляции позволяет смягчать чрезмерность биогенеза кальцнтриола в случаях избыточности паратгормона или кальцито- нина. Но есть и еще один регуляторный механизм, независимый от упомянутого. Он заключается в том, что кальцнтриол обладает стимулирующим действием на биосинтез 24-гид- роксилазы в почечных и ряде других клеток, включая остеобласты. Окисляя кальцитриол до
24,25-тригидроксивитамина Оз, фермент тем самым инициирует деградацию боковой цепи витамина с полной утратой его биологической активности. Такое дублирование способов защиты от избыточности активного метаболита (в данном случае - кальцнтриола) является лишь одним из примеров повышения надежности биохимических систем, особенно типичного для регуляторных процессов. В прикладном аспекте этот пример свидетельствует, в частности, о сложности создания фармакологических препаратов, которые могли бы «перекрывать» сразу все пути, ведущие к одному и тому же конечному результату.
Кальцитриол, будучи витамином (точнее, активированным витамином), по механизму своего действия принципиально сходен со стероидными гормонами. Как и они, главные свои эффекты дигидроксивитамии Оз реализует на уровне генома, взаимодействуя с внутриклеточным рецептором кальцитриола (ВРК). Это довольно крупный белок (50-60 кДа) с двумя пространственно разделенными доменами. Один обладает высоким сродством к кальцит- риолу (но малой емкостью связывания, что очень важно для регуляторных белков). Другой домен обеспечивает прямое взаимодействие с определенными участками ДНК, расположенными в 5'-концевом регионе генов, являющихся мишенями для комплекса ВРК-кальцитриол. К настоящему времени выявлено более 50 генов, регулируемых активной формой витамина Оз. К ним относятся, в частности, гены, кодирующие остеопонтин, остеокальцин, а также один из интегринов (интегрин сфз, который необходим для связывания остеокластов с поверхностью кости). Опосредуя усиление транскрипции определенных генов капьцитриолом, ВРК, в свою очередь, контролируется различными регуляторными воздействиями. Так, паратгормон и сам кальцитриол стимулируют биосинтез этого рецептора, тогда как эффект глюкокортикостероидов различен в клетках разного типа.