загрузка...
 
ЛЕЧЕБНЫЕ ЭФФЕКТЫ БИСФОСФОНАТОВ
Повернутись до змісту

ЛЕЧЕБНЫЕ ЭФФЕКТЫ БИСФОСФОНАТОВ

Естественным метаболитом ряда ферментативных реакций, в том числе идущих с участием АТФ, является пирофосфорная кислота. В основном она быстро гидролизуется пиро- фосфатазой, но, тем не менее, всегда обнаруживается в плазме крови и моче, хотя и в очень малых концентрациях. Было установлено, что пирофосфат (как и другие полифосфаты) способен связываться с кристаллами ГАП и тем самым предотвращать их дальнейший рост. В поисках средств, блокирующих эктопическую кальцификацию, попытались применить бисфосфонаты:

Замысел был простым и ясным: «подменить» легко гидролизуемую связь Р-О-Р в молекуле пирофосфата на очень стабильную связь Р-С-Р, устойчивую к расщеплению даже при пероральном приеме препаратов.

Как и пирофосфату, бисфосфонатам присуще высокое сродство к ионам Са2+, особенно если в качестве Ы| выступает гидроксильная группа Поэтому они легко сорбируются на поверхности минеральной фазы, препятствуя как росту кристаллов ГАП, так и их растворению. Иными словами, бисфосфонаты предотвращают кальцификацию посредством физико-химического механизма, «отравляя» кристаллы при сорбции на них. Позднее было установлено, что, вдобавок к этому антиминерализационно- му действию, бисфосфонаты обладают еще и способностью угнетать резорбцию костной ткани. Оказалось, что это свойство обусловлено наличием фрагмента Р-С-Р и совсем отсутствует у структур типа Р-С-С-Р или Р-М-Р. Оно сильно зависит от характера группы Я2 в молекуле бисфосфоната: антирезорбтивный эффект возрастает на 4 порядка, если в этом месте находится ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота.

Подавление костной резорбции бисфосфо- натами в основном обусловлено их воздействием на остеокласты. Принимаемые препараты легко покидают кровеносное русло и накапливаются на поверхности кристаллов ГАП путем сорбции за счет обеих фосфонатных групп и гидроксила в положении Ы]. Кислая среда, создаваемая остеокластами в зоне резорбции, приводит к растворению кристаллов ГАП и, как следствие, к десорбции связанного с ними лекарства. В итоге локальная концентрация свободного бисфосфоната в зоне резорбции очень сильно возрастает (до 1 ммоль/л, или 0,3% !), что способствует его проникновению в клетку (в основном посредством эндоцитоза, очень интенсивного у остеокластов). Здесь характер их действия зависит от структуры радикалов Ы.

Простые бисфосфонаты (наиболее похожие на пирофосфат) конкурируют с последним, включаясь в различные фосфотрансферазы, аминоацил-тРНК-синтетазы, фосфатазы, протеинкиназы (50%-ное угнетение некоторых из них обнаруживалось при концентрациях бисфосфоната, вполне достижимых в остеокластах, а именно: 0,2-3 мМ). Среди прочих эффектов наблюдалось прямое угнетение протонного насоса в остеокластах, а также появление неметаболизируемых аналогов АТФ (содержащих углерод вместо кислорода между двумя концевыми атомами фосфора).

Препараты же. содержащие гетероциклический азот, устойчивы к метаболическим превращениям. Но они оказались ингибиторами ряда ферментов мевалонатного пути и, следовательно, тормозят синтез холестерола и изо- преноидных липидов. Как оказалось, некоторые изопреноиды необходимы для посттранс- ляционной модификации ряда белков (в частности, «малых» ГТФаз). Дефицит этих белков, наступающий при торможении мевалонатного пути, ведет к нарушению резорбтивных (и иных) функций остеокластов, а в конечном счете - к их гибели путем апоптоза.

Различия в механизмах внутриклеточного действия двух групп бисфосфонатов, возможно, объясняют разницу и в других фармакологических эффектах (помимо антирезорбти вно- го). Так, некоторые из метаболизируемых препаратов обладают противовоспалительными свойствами, тогда как азотсодержащие бисфосфонаты оказывают провоспалительное действие и могут вызвать острофазный ответ.

Накопление метаболических расстройств в остеокластах при достаточно долгом применении бисфосфонатов ускоряет гибель клеток и, следовательно, уменьшает их общее количество, делая антирезорбтивный эффект более стабильным. Применяют бисфосфонаты при болезни Педжета, миеломатозе и других проявлениях чрезмерной остеокластной резорбции, в том числе при возрастном остеопорозе, особенно у женщин после наступления менопаузы.

Пример бисфосфонатов очень поучителен. Он показывает, что нет и не может быть такого лекарственного (или токсичного) вещества, действие которого направлено на одну-един- ственную мишень. Проблема создания средств химиотерапии сводится к повышению их избирательности до уровня, позволяющего достаточно ослабить побочные эффекты.


Глава 12 ЗУБЫ. СЛЮНА

Каждый зуб представляет собой твердое образование, основание которого (корень) фиксировано в челюстной кости, а свободная часть (коронка) обращена в полость рта. Она не только принимает на себя механические нагрузки, но и подвержена воздействию среды, сильно варьирующей по составу, физическим и химическим свойствам. Противостоять негативным последствиям этих воздействий - главное предназначение слюны, биохимические параметры которой целесообразно рассмотреть тоже в данной главе.

12.1. ТКАНИ ЗУБА

Преобладающую часть зуба составляет дентин. Этот специализированный вариант костной ткани в корневом отделе покрыт сравнительно тонким слоем цемента, еще более сходного с костью, а в области коронки - эмалью. Граничат эти покрытия в месте перехода коронки в корень, обозначаемом как шейка зуба. Обычно она находится на уровне края зубной альвеолы - особого углубления в челюстной кости, где располагается корень зуба. Пространство между ним и стенкой альвеолы заполнено периодонтальной связкой (периодонтом), которая амортизирует жевательные нагрузки.

Срединная часть зуба (пульпарная камера) остается неминерализованной и заполнена пульпой. В области коронки эта камера имеет наибольшие размеры, а к верхушке корня сужается, переходя в корневой канал, заканчивающийся верхушечным отверстием (нередко формируются и добавочные корневые каналы).

Все перечисленные части зуба, кроме эмали, имеют мезенхимное происхождение, как и любая соединительная ткань. Эмаль же, хотя и тесно спаяна с дентином, имеет совсем иной генез, являясь продуктом деятельности особых клеток - амелобластов, происходящих из эпителия.

РАЗВИТИЕ ЗУБА

Зарождение зуба у человека происходит на

й неделе жизни эмбриона. Оно начинается с врастания многослойного эпителия ротовой полости в подлежащую мезенхиму. На 8-й неделе формируются локальные выпячивания эпителия (зубные почки), которые намечают положение будущих зубов. Пролиферируя, каждое такое выпячивание постепенно образует эпителиальный эмалевый орган. У временных зубов к концу 4-го месяца внутриутробной жизни он приобретает форму колокольчика, открытым краем врастающего вглубь мезенхимы. Скопление мезенхимных клеток, оказавшихся внутри «колокольчика», обозначается как зубной сосочек. С внешней стороны эмалевого органа мезенхимные клетки, сближаясь, образуют так называемый зубной мешочек. Изложенная последовательность, как и дальнейшие события, в главном одинаковы для всех зубов, но у постоянных развиваются с большой отсрочкой.

Имеете эмалевый орган, зубной сосочек и зубной мешочек составляют зубной зачаток. Их дальнейший гистогенез сопровождается дифференциацией клеток и завершается после рождения.

Вначале эпителиальные клетки эмалевого органа, расположенные на внутренней поверхности упомянутого «колокольчика», преобразуются в вытянутые преамелобласты, которые часто обозначают как несекреторные амело- бласты. Они тесно прилегают друг к Другу, составляя однорядный слой клеток с базальной мембраной, отделяющей их от зубного сосочка. Примыкающие к ней мезенхимные клетки сосочка под индуцирующим воздействием пре- амелобластов развиваются в преодонтобласты, а затем поляризуются, превращаясь в одонтоб- ласты. Последние формируют плотный слой клеток и собственную базальную мембрану, отделяющую его от остальной части зубного сосочка (будущей пульпы зуба). Противоположная сторона клетки образует ветвящийся на конце отросток, направленный к эмалевому органу. Именно через эту (апикальную) поверхность (и при участии отростков) одонтобласты секретируют органическую основу дентина (которая в дальнейшем подвергается минерализации).

Первое же проявление функциональной активности одонтобластов служит сигналом для быстрой (в течение суток-полутора) диф- ференцировки преамелобластов в зрелую форму (секреторные амелобласты). Она начинается с перемены полярности клеток: разрушается базальная мембрана, отделявшая их от одонтобластов; комплекс Гольджи и богатые рибосомами участки эндоплазматического ре- тикулума смещаются в ту сторону клеток, которая обращена к одонтобластам и где появляется множество секреторных пузырьков; этот (ставший апикальным) конец клетки вскоре приобретает несколько заостренную форму и обозначается как отросток Томса. Через его плазматическую мембрану амелобласты осуществляют секрецию компонентов строящейся эмали. Интенсификации этого процесса способствуют прорастание кровеносных сосудов со стороны зубного мешочка и развитие капиллярной сети вокруг слоя клеток, строящих эмаль. Тем самым, параллельно дифференци- ровке амелобастов, создается новый источник их питания, который приходит на смену прежнему потоку веществ из зубного сосочка, перекрываемому теперь слоем дентина.

Таким образом, смыкавшиеся ранее ряд преодонтобластов и ряд преамелобластов, созревая при участии механизмов взаимной индукции, начинают выделять навстречу друг другу компоненты соответственно дентина и эмали. По мере развития этого процесса упомянутые клеточные ряды все более отдаляются друг от друга.

Процесс превращения клеток-предшест- венников в одонтобласты и амелобласты возникает в области верхушки зубного сосочка и затем распространяется к его основанию в виде волны дифференциации. Скорость ее продвижения варьирует в разных зубах. Надежно она измерена только для резца крыс: около 0,5 мм в сутки. Есть основания полагать, что у человека эта величина гораздо меньше.

С приближением волны дифференциации клетки эмалевого органа, расположенные по краю «колокольчика», начинают прорастать по границе между зубным сосочком и зубным мешочком в виде тонкостенного цилиндрического футляра {эпителиальное корневое влага- лигце), который ограничивает пространство будущего корня зуба. Обычно это совпадает с периодом начала прорезывания зуба. Края растущего корневого влагалища огибают основание удлиняющегося зубного сосочка и сближаются к центру, оставляя, однако, место для будущего верхушечного отверстия (или нескольких - в многокорневых зубах). В отличие от внутреннего слоя эпителия собственно «колокольчика», эпителиальные клетки корневого влагалища не дифференцируются в амелобласты. Тем не менее, они сохраняют способность индуцировать трансформацию прилегающих к ним клеток зубного сосочка в одонтобласты, которые затем начинают вырабатывать дентин, постепенно формирующий основу корня зуба. Выполнив свою миссию, эпителиальные клетки корневого влагалища со временем редуцируются. Их место занимают мезенхимные клетки зубного мешочка, которые дифференцируются в цементобласты, наслаивающие слой цемента на корневую часть дентина.



загрузка...