загрузка...
 
ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА ПОЧЕК
Повернутись до змісту

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА ПОЧЕК

Почки характеризуются прежде всего высоким уровнем энергетического метаболизма. До 10% всего кислорода, поглощаемого человеком в состоянии покоя, утилизируют именно почки. По уровню потребления кислорода на единицу массы ткани они прейосходят даже мозг. Соответственно - высокий уровень митохондриального окисления, основным субстратом которого являются метаболиты глюкозы. ГБФ-путь расщепления ее до С02 и воды наиболее интенсивно протекает в клетках дистальных канальцев (корковое вещество почек) и в собирательных трубочках (наружная часть мозгового вещества почек). В клетках проксимальных канальцев (кора почек) интенсивно осуществляется окисление жирных кислот и кетоновых тел до С02 и воды, тогда как в клетках петли Генле (мозговое вещество почек) доминирует глико- литический распад глюкозы до лактата.

Интенсивная выработка АТФ в почечной ткани необходима для обеспечения процессов активного транспорта веществ против градиента концентрации. До 80% АТФ, генерируемого в клетках почечных канальцев, расходуется на работу №+,К+'АТФазы.

Почечная ткань с ее высоким уровнем метаболических процессов характеризуется высокой активностью многих ферментов. Некоторые из них специфичны для почек. К ним относится глицин-амидинотрансфераза, которая осуществляет первую реакцию на пути синтеза креатина. Этот фермент имеется и в печени, но наличие почечной формы фермента позволяет не просто дублировать другие ткани, но и реализовать межтканевое разделение труда Тот же креатин может первую стадию биогенеза проходить в почках, затем с током крови поступать в печень, где протекает вторая стадия, и. наконец, образовавшийся креатин с током крови достигает мозга и мышечных органов, включая миокард, где служит материалом для формирования креатинфосфата, столь нужного этим тканям.

Некоторые ферменты распределены в почках очень неравномерно. Так, высокоактивная в них лактатдегидрогеназа в корковом веществе представлена в основном изоформами ЛДП и ЛДГ2, а в мозговом - ЛДГ5 и ЛДГд. При острой почечной недостаточности в крови повышается активность первых изоферментов - ЛДГ1 и ЛДГ2.

В отличие от ЛДГ изоферменты аланин- аминопептидазы (их тоже 5) являются органоспецифичными, т.е., в каждом типе клеток представлены не всем спектром, а только одним из изоферментов. В частности, в почках присутствует изофермент 3, тогда как в печени и поджелудочной железе - соответственно изоферменты 1 и 2 (остальные два изофермента выявлены в разных отделах кишечной стенки). Обнаружение аланинаминопептидазы-3 в сыворотке крови и в моче является специфическим признаком поражения почечной ткани.

ГОМЕОСТАТИЧЕСКАЯ РОЛЬ ПОЧЕК

Почки являются совершенно необходимым дополнением крови в реализации ею функции стабилизации содержания различных компонентов в циркулирующих жидкостях тела Кровь выравнивает состав внутренней среды не только и не столько перемешиванием поступающих в нее отовсюду веществ. Обязательным подспорьем становятся имеющиеся ресурсы для удаления из организма избыточной воды, электролитов, конечных продуктов метаболизма особенно азотсодержащих (мочевина, креатинин, мочевая кислота и другие). Главным таким ресурсом являются почки. Помимо перечисленного, они способны выводить из организма также медикаментозные и иные чужеродные вещества (в случае достаточной растворимости их в воде).

Для ряда веществ выведение с мочой является не просто удалением избытка чего-то. Обладая способностью контролировать интенсивность выведения таких веществ из организма, почки в значительной мере выполняют функцию регулятора Особенно важна роль почек в регулировании экскреции солей, воды, а также доноров протона или его акцепторов (при соответствующей избыточности тех или других).

РЕГУЛЯЦИЯ ВОДНО-СОЛЕВОГО БАЛАНСА

Способность хорошо растворимых солей к гидратации обеспечивает тесную взаимосвязь экскреции воды и электролитов, особенно таких, как преобладающий в плазме натрий. Это играет очень важную роль во многих отношениях, в том числе и в поддержании необходимого уровня осмотического давления в жидкостях тела.

Различают два аспекта в регуляции водносолевого обмена. С одной стороны - это регулирование объема жидкости в организме и, прежде всего, в кровяном русле. Оно имеет самое прямое отношение к регуляции артериального давления. С другой стороны - это необходимость отдельно реагировать на нехватку ведущих электролитов или их избыток.

За сутки взрослый человек потребляет обычно 1-2 л воды в жидком виде и примерно

7 л - в составе плотных пищевых продуктов. Кроме того, около 0,3 л воды образуется в самом организме в реакциях биологического окисления продуктов распада углеводов, жиров и белков.

Основную массу из этих 2-3 л воды выводят почки. Довольно значительная часть - в среднем 0,9 л - удаляется с выдыхаемым воздухом и испарением с поверхности кожи (нечувствительное потение - регеркайо шБепБЙэШБ). Выведение с фекалиями иичтожио (около ОД л в сутки).

Если не считать усиленного потения при физической работе и при лихорадке, то под


держание водного баланса организма осуществляется именно почками. Оии способны как уменьшать количество выводимой воды при ее дефиците, так и увеличивать объем конечной мочи в случае чрезмерного потребления жидкости. Ведущую роль в этом играют механизмы нейро-гормонапьной регуляции. Главными звеньями ее являются антидиуретический гормон, атриопептид, ренин и апьдостерон.

Антидиуретический гормон (АДГ) представляет собой нонапептид цис-тир-фал- глн-асн-цис-про-арг-гли, в котором радикалы циетеина соединены дисульфидной связью, а С-концевой глицин амидирован. Синтезируется нейронами паравентрикулярных ядер гипоталамуса в виде предшественника, поступающего путем аксонального транспорта в заднюю долю гипофиза. Здесь он подвергается ограниченному протеолизу с освобождением активного гормона, накапливаемого в нейросекреторных гранулах.

Уменьшение растяжения предсердий из-за недостаточного наполнения их венозной кровью приводит к стимуляции предсердных волюмо- рецепторов, которая по афферентным путям передается в гипоталамус, приводя к усилению выработки АДГ. Наряду с этим существует и центральный механизм, реализуемый через ос- морецепторы гипоталамической области. С их участием секреция АДГ усиливается в ответ иа повышение осмотического давления плазмы крови (аналогичный ответ вызывают никотин, морфин, боль, страх). Уменьшение секреции АДГ наступает при снижении осмотического давления плазмы («разведение» крови), а также под влиянием этанола и атриопептида (см. ниже). АДГ называют также гормоном жажды.

Главный эффект АДГ опосредован У2-ре- цепторами, которые сопряжены с аденилатцик- лазной системой сигнальной трансдукции. Их стимуляция способствует сборке субъединиц аквапорина типа II, формирующих трансмембранные каналы для воды в стенках дистальных канальцев и собирательных трубочек. В результате происходит мощное усиление обратного всасывания жидкости. Оно обеспечивает заключительное концентрирование ультрафильтрата, объем которого снижается с поступающих сюда примерно 20 л до 1-1,5 л окончательной мочи.

Другой мишенью для АДГ являются Vi-рецепторы гладкомышечного слоя сосудистой стенки. Их возбуждением активируется фосфоинозитидный путь трансмембранной сигнализации, благодаря чему возрастает коицен- 2+

трация ионов Са в цитозоле и, как следствие, повышается тонус гладких мышц (подробности этого изложены в разделе 3.3.4). Наступающее сужение артериол ведет к повышению АД. В почках этот системный эффект проявляется ускорением кровотока в прямых артериолах мозгового вещества, облегчающим удаление из ин- терстиция в кровь той воды, которая интенсивно поступает в него под воздействием АДГ на У2-рецепторы. Усиление транспорта реабсорби- руемой жидкости в кровь способствует увеличению объема плазмы (и повышению АД).

О весомости вклада АДГ в регуляцию водного баланса организма свидетельствует тот факт, что нарушение продукции этого гормона или неполноценность У2-рецепторов становятся причиной развития несахарного диабета (diabetes insipidus), когда суточное выведение мочи может достигать 20 л, причем эта моча гипотонична и не обогащена глюкозой.

Атриопептид чаще обозначают как на- трийуретический фактор предсердий (НУФ). Нередко его называют гормоном. Синтезируется он миоэндокринными клетками предсердия (преимущественно правого) в виде довольно крупного белка. Путем ограниченного протеолиза этот предшественник превращается в активный пептид, который насчитывает 33 АО и накапливается в специальных везикулах. Некоторые фрагменты его дальнейшего гидролиза сохраняют гормональные свойства атриопептида.

Секрецию НУФ вызывает чрезмерное растяжение предсердий, наступающее при увеличении объема притекающей в них крови. Воздействия АДГ или катехоламинов также стимулируют освобождение атриопептида.

Рецепторы атриопептида относятся к числу гуанилатциклаз плазматической мембраны (см. раздел 2.2.3) и выявлены в гладких мышцах почечных сосудов и других артериол, в центральной нервной системе, коре надпочечников, клетках эндотелия. Этим объясняется разнообразие эффектов, вызываемых воздействием НУФ. Главнейшие из них сводятся к увеличению клубочковой фильтрации (из-за расслабления гладкой мускулатуры почечных арте- риол) и к торможению реабсорбции ионов натрия в эпителии концевых отделов нефрона. Те же результаты достигаются и более опосредованными эффектами НУФ, а именно - его способностью тормозить секрецию альдостероиа в коре надпочечников и угиетать выделение ренина в юкстагломерулярном аппарате. Все это, вместе взятое, приводит к усилению выведения с мочой ионов натрия (а с ними - и воды).

Ренин подробно описан в разделе 8.6.4 в качестве одного из важнейших звеньев системы вазоактивных пептидов. Синтезируемый клетками юкстагломерулярного аппарата почек в виде проренина, он еекретируется в кровь ре- цептор-опосредованным механизмом в ответ на падение АД, уменьшение объема плазмы крови или снижение в ней концентрации ионов Na+.

Хотя его часто называют гормоном, в действительности ренин является ферментом, который. появившись в крови, открывает череду протеолитических реакций (см. рис. 8-10), приводящую к возникновению ангиотензина II. Помимо мощного сосудосуживающего действия, этот октапептид стимулирует реабсорбцию Na+ и воды в дистальных канальцах, а также - что особенно важно - выработку альдостерона в коре надпочечника. Кроме перечисленного, ангиотензин II является одним из участников формирования чувства жажды, которое приводит к освобождению АДГ нейрогипофизом.

Важным регуляторным свойством ангиотензина II является его способность тормозить освобождение ренина по принципу отрицательной обратной связи.

Альдостерон синтезируется клетками zona glomerulosa коры надпочечников (схема его биогенеза представлена на рис. 7-32). В отличие от многих других гормонов, этот мине- ралкортикостероид не накапливается в клетке, а еекретируется по мере выработки (как и один из его предшественников - 11-дезоксикортикос- терон, гораздо меиее активный). Помимо ангиотензина II, продукцию альдостерона стимулируют снижение концентрации Na+ в плазме крови и повышение в ней уровня ионов калия.

Как и для ряда других гормонов, мишенями минералкортикоидов являются особые внутриклеточные рецепторы, именуемые специфическими факторами транскритщи (см.

раздел 2.4.2). Избирательно взаимодействуя с рядом таких факторов, альдостерон реализует свое регуляторное воздействие на экспрессию соответствующих генов. В клетках дистальных канальцев и собирательных трубочек это приводит к усилению биогенеза белков апикальных натриевых каналов и Т^а^К^АТФазы базолатеральной мембраны. Тем самым альдостерон способствует усилению обратного всасывания ионов натрия (и воды). Одним из последствий является возникновение электрического потенциала с отрицательной заряженно- стью той стороны апикальной мембраны, которая обращена в просвет мочевых путей. Это способствует поступлению ионов К и протонов в окончательную мочу. В итоге экскреция калия может даже превосходить величину его ультрафильтрации в клубочках.

Основные направления гормональной регуляции водно-солевого баланса проиллюстрированы схемой на рис. 14-1. Она наглядно демонстрирует не только неразрывность механизмов контроля за выведением воды и натрия, но и важную роль регулирования водно-соле- вого баланса в обеспечении должного уровня АД. В частности, конкретизация этой роли на молекулярном уровне открыла новую эпоху в разработке современных средств химиотерапии гипертонической болезни.

Тонкое регулирование выведения воды и электролитов обеспечивает возможность широкого диапазона колебаний плотности мочи (1,005-1,025 и даже до 1,032).

Основным электролитом и плазмы крови, и мочи является №+, суточное потребление которого может варьировать от 1,2 до 6,9 г. И почти все это количество (точнее, около 95%) выводится в норме с мочой (остальные 5% удаляются с фекалиями и потом). В отличие от этого, калий доминирует во внутриклеточной жидкости. Суточное поступление его в организм составляет не менее 1 г, а выведение более чем на 90% осуществляют почки (остальное удаляется через кишечник). Как уже отмечалось, переход ионов К (как и СО в окончательную мочу в значительной степени зависит от траисмембраииых потоков №+.

Остальные электролиты поступают в организм в гораздо меньших количествах, чем или даже К+, а их экскреция не зависит от темпов удаления иатрия. В гормональной регуляции почечного выведения фосфата участвует паратгормон, а ионов - еще и кальцито- иин. Экскрецию иоиов Са + контролируют оба этих гормона, в также кальцитриол. Молекулярные механизмы функционирования перечисленных регуляторов и их взаимосвязи были рассмотрены в разделе 11.6.



загрузка...