Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины МЧС России, Санкт-Петербург; Медицинский факультет СПбГУ
Синдром Гуда (тимома с наличием иммунодефицита) — редкий комбинированный В- и Т-клеточ- ный первичный иммунодефицит у взрослых, для которого характерна гипогаммаглобулинемия и сниженное число (в ряде случаев — отсутствие) В-лимфоцитов. Показаны оперативное удаление тимомы и постоянная заместительная терапия внутривенным введением иммуноглобулинов для предупреждения рецидивирующих тяжелых бактериальных инфекций.(Цитокины и воспаление. 2006. Т. 5, № 1. С. 11-15.)
Синдром Гуда (тимома с наличием иммунодефицита) является редким комбинированным В- и Т-клеточным первичным иммунодефицитом у взрослых. Клиническими характеристиками синдрома является повышенная восприимчивость к бактериальным инфекциям и инкапсулированным микроорганизмам, оппортунистическим вирусным и грибковым инфекциям [9]. Наиболее выраженной характеристикой этого первичного иммунодефицита является гипогаммаглобулинемия и сниженное число (в ряде случаев — отсутствие) В-лимфоцитов. Пациенты с этим первичным иммунодефицитом подвергаются оперативному удалению тимомы и нуждаются в постоянной заместительной терапии внутривенным введением иммуноглобулинов [9].
Иммунодефицит был впервые описан в 1954 г. доктором Робертом Гудом (R.Good), который наблюдал случай тимомы и гипогаммаглобулинемии у взрослого [4]. Синдром был классифицирован Международным комитетом иммунологических сообществ по первичным иммунодефицитам при ВОЗ как отдельный вид первичного иммунодефицита [12]. Выяснилось, что частота встречаемости гипогаммаглобули- немии при тимомах составляет 6-11 %, а синдром Гуда диагностируется в 7 % случаев у взрослых больных с первичными иммунодефицитами, характеризующимися нарушением образования антител [3, 15].
Причина и патогенез этого заболевания не ясны, хотя предполагается, что первичный дефект локализован на уровне костного мозга («арест» пре-В-лим- фоцитов, нарушение созревания эритроидных и миелоидных предшественников у ряда пациентов).
Пациенты с подобным иммунодефицитом попадают в поле зрения клиницистов обычно между 30 и 40 или 40 и 50 годами жизни. В наиболее полном обзоре литературных данных [16] средний возраст пациентов составил 56 лет (29-75 лет), а средний возраст диагностирования тимомы и гипогамма- глобулинемии — 62 года (41-79 лет). По мнению исследователей, временной интервал между возникновением инфекционного синдрома и диагностированием тимомы приблизительно такой, как в случаях установления диагноза болезни Брутона [9]. Единичные случаи синдрома Гуда описаны у детей. Встречается синдром с одинаковой частотой у женщин и мужчин. Иммунодефицит может предшествовать выявлению тимомы или манифестировать после установления ее наличия [9, 13, 16].
Часто заболевание протекает бессимптомно, а тимома диагностируется случайно при рентгенографии грудной клетки: выявляется опухолевое образование в переднем средостении. Иногда пациенты предъявляют жалобы, связанные с давлением на близлежащие ткани достигшей больших размеров опухоли (кашель, боли в грудной клетке, дисфагию, диспноэ, дисфонию) [9]. Синдром верхней полой вены, синдром Горнера, объемное образование в области шеи могут быть первыми проявлениями заболевания [9]. Тимома может быть выявлена в ходе рутинного обследования у пациентов с миастенией (myasthenia gravis) старше 40 лет. Подозрение на синдром Гуда может возникнуть в случае необычного течения инфекций, являющихся результатом стойких нарушений в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета и ассоциированных с тимомой [16]. Наиболее часто встречающимися заболеваниями у этих пациентов являются рецидивирующие легочные (синопульмонарные) инфекции, вызванные инкапсулированными микроорганизмами. Клиническая картина инфекционных заболеваний идентична Х-сцепленной агаммаглобулинемии (X-linked agammaglobulinemia — XLA) и общему вариабельному иммунодефициту (common variable immune deficiency — CVID). Пациенты страдают бактериальными инфекциями мочевого тракта и кожными инфекциями, описаны случаи микоплазменного артрита [1, 16].
В отличие от XLA и CVID, оппортунистические инфекции у этих пациентов ассоциируются также с нарушениями клеточного иммунного ответа. В частности, ци- томегаловирусный колит и ретинит, кандидоз слизистых оболочек и кожи являются характерными чертами синдрома Гуда. У этих пациентов описаны оппортунистические инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, вирусом герпеса 8, 6 типа (varicella zoster), пневмоцистные пневмонии, вызываемые Pneumocystis carinii [9, 16]. Почти 50 % пациентов с синдромом Гуда страдают диареей. У ряда пациентов с диареей идентифицируются следующие возбудители: инкапсулированные бактерии, Giardia lamblia и цитомегаловирус. В большинстве случаев никаких патогенов выделить не удается [9, 16]. Считают, что имеет место воспалительный энтероколит той же этиологии, который наблюдается в случаях CVID. У пациентов с синдромом Гуда часто выявляются аутоиммунные заболевания — миастения, эритроцитарная аплазия, пернициозная анемия, диабет, идиопатическая тромбоцитопе- ния [7, 9, 12].
Более чем у 50 % пациентов выявляется анемия, причем ее характер может быть различным (апластическая, гемолитическая, пернициозная) [6, 11, 14, 16]. Около 55 % пациентов страдают лейкопенией и около 20 % тромбоцитопенией. Нейтропения встречается в 18 % случаев. Некоторые авторы отмечают отсутствие эозино- филов в периферической крови и костном мозге, другие — моноклональную гаммапатию [6, 14, 16].
Данные о частоте выявления микроорганизмов, ассоциированных с инфекциями, у пациентов с синдромом Гуда представлены в табл. 1 [по данным 16].
Наиболее значимые иммунологические нарушения, выявляемые у пациентов с синдромом Гуда, представлены в табл. 2 [6, 9, 10, 16].
Образование в переднем средостении, как говорилось выше, выявляется при рентгенографии грудной клетки в переднезадней проекции. Снимок в боковой проекции позволяет очертить границы образования. В свою очередь, проведение компьютерной томографии позволяет оценить протяженность тимомы и клиническую стадию опухолевого заболевания [9].
Кроме этого, компьютерное сканирование помогает выявить бронхоэктазы, идентифицировать пациентов, которые нуждаются в постоянном наблюдении торакальными хирургами, постуральном дренаже и профилактическом лечении антибиотиками, а в ряде случаев более интенсивной заместительной терапии иммуноглобулинами [8, 9]. Гистологическое исследование тимом при синдроме Гуда обычно выявляет т. н. веретенообразно-клеточный вариант. Карцинома тимуса при этом синдроме встречается крайне редко. Выявляются и другие гистологические варианты тимом, такие как эпителиально-клеточные или смешанные эпителиально-лимфоидные опухоли.
Лечение тимомы — хирургическое, причем определяющим в долговременном прогнозе для пациента является полноценное удаление клеток тимомы [2, 8, 9]. Третья и четвертая стадии заболевания требует проведения послеоперационной рентгенотерапии или комбинированной рентгенотерапии и химиотерапии. Недостаточность образования антител купируется заместительной терапией — внутривенным введением иммуноглобулинов. Ретроспективное наблюдение за пациентами с синдромом Гуда, получающими заместительную терапию иммуноглобулинами, проведенное P.E. Tarr с коллегами, указывает на резкое снижение бактериальных инфекций легких и ЛОР-органов у 23 из 30 больных [16]. Внутримышечное введение иммуноглобулинов в качестве заместительной терапии дает значимо худшие результаты [9, 17].
Долговременный прогноз заболевания хуже, чем у пациентов с Х-сцепленной агаммаглобулинемией или общим вариабельным иммунодефицитом [5, 17]. В общем отчете за 20 лет Центра Великобритании по первичным иммунодефицитам с дефектом образования антител указы- промежуток — 9 дней). Повторные курсы антибиотиков привели к дисбактериозу III степени. В течение мая-июля 2004 г. потерял 23 кг веса. При проведении колоноскопии снят диагноз неспецифического язвенного колита. В июне 2004 г. отмечает появление кашля с мокротой. Рентгенограмма, а вслед за ней компьютерная томограмма, сделанные в июне 2004 г., подтверждают наличие опухолевого образования в переднем средостении — тимомы. 30 июля 2004 г. за рубежом проведена экстирпация тимомы. Последующая рентгено- и химиотерапия не проводилась в связи с отсутствием прорастания опухоли за пределы капсулы. У пациента в преддверии оперативного лечения выявлен гепатит В. С июля 2004 по июнь 2005 гг. неоднократные, тяжелые инфекционные заболевания (гаймориты, пансинуситы, бронхиты и пневмонии). Периодически — повторения диареи. Несмотря на проведение в стационарах массивной внутривенной антибиотикотерапии, заместительной инфузионной терапии, эффект был кратковременным. Был заподозрен синдром Гуда, в связи с чем проведено иммунологическое обследование. Данные иммунологического обследования представлены в табл. 3 и 4.Обследование было проведено 04.07.05 в момент обострения пневмонии с выраженным кашлем с мокротой, на фоне антибиотикотерапии.
У пациента отмечался лейкоцитоз и, как следствие, абсолютный лимфоцитоз. Было резко увеличено число Т-лимфоцитов, за счет Т-киллеров (CD8), что характерно также для пациентов с болезнью Брутона (XLA). В связи с одновременным снижением доли CD4- лимфоцитов соотношение CD4/
CD8 было значительно меньше единицы. Число натуральных киллеров (CD16, CD56) не было нарушено. Популяция клеток-предше- ственников натуральных киллеров (CD16+CD56+) была чуть снижена. Количество клеток, несущих маркер CD25, в том числе и регуляторных клеток с фенотипом CD4+CD25+, не снижено. Отмечалось увеличение числа клеток с маркером готовности к апоптозу (CD95) — более чем в 2 раза. Число
ных классов иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG, IgE). Повышенный уровень секреторного иммуноглобулина ^А (sIgA) сложно объяснить, если учесть, что сывороточный IgA у пациента отсутствует и что появление sIgA связано с образованием димера из двух молекул IgA. Можно предположить, что следовые количества IgA целиком используются для образования sIgA и защиты слизистых (пациент страдает диареей и рецидивирующими заболеваниями легких). Циркулирующие иммунные комплексы практически не выявлялись (см. табл. 4).
При оценке параметров цитокинового звена отмечалось снижение индуцированной продукции ^-2, ГЬ-1р, ^-6 и №Ма, отвечающего за противовирусную защиту (у пациента кроме гепатита В диагностирована CMV-инфекция). Продукция остальных изученных цитокинов (спонтанная, индуцированная) и уровень их в сыворотке находились в диапазоне референтных значений (IL-4,TNFа, ГРЫу).
Исследованные функции нейтрофильных грану- лоцитов (спонтанные, индуцированные адгезия и бактерицидность, число фагоцитирующих клеток, индекс и завершенность фагоцитоза) были снижены. Выявленные нарушения следует считать, по-видимому, вторичными в связи с имевшими место рецидивирующими инфекциями. Пролиферативная активность клеток периферической крови в 72-часовой реакции бластной трансформации — спонтанная и с митогенами (PHA— 15 мкг/мл и PWM— 5 мкг/мл), оцененная методом ДНК-цито- метрии, в отличие от данных литературы, сохранена.
Повторное иммунологическое обследование пациента М. было проведено через три дня после внутривенного введения одной дозы препарата Интраг- лобин на фоне продолжающейся антибиотикотера- пии. Характеристика клеточных субпопуляций осталась неизменной после проведенной заместительной терапии иммуноглобулинами. Данные исследования уровней иммуноглобулинов после введения Интраглобина представлены в табл. 4.
Доза введенного препарата Интраглобин позволила повысить уровень сывороточного иммуноглобулина IgG, но не до нижней границы нормы. Последующее клиническое наблюдение в течение 2 недель выявило признаки улучшения состояния пациента — уменьшился кашель, слабость. В клиническом анализе крови снизился лейкоцитоз. Мониторинг значений иммуноглобулинов показал, что через 2 месяца после проведения заместительной терапии концентрации иммуноглобулина IgG составила 3,91, ^А — 1,2, а ^М — 0,33 мг/мл.
Учитывая характер заболевания, частота повторных внутривенных введений иммуноглобулинов будет определяться клинической симптоматикой, а заместительная терапия является пожизненной для данного пациента.
Good R.A. Agammaglobulinaemia — a provocative experiment of nature // Bull. Univ. Minn. — 1954. — Vol. 26. — P. 1-19.
Hermaszewski R.A., Webster A.D. Primary hypogammaglobulinaemia: a survey of clinical manifestations and complications // Q. J. Med. — 1993. — Vol. 86, № 1. — P. 31-42.
Jeandel C., Gastin I., Blain H. et al. Thymoma with immunodeficiency (Good's syndrome) associated with selective cobalamin malabsorption and benign IgM-kap- pa gammapathy // J. Intern. Med. — 1994. — Vol. 235, № 2. — P. 179-182.
Jeunet F.S., Good R.A. Thymoma, immunological deficiencies and haematological abnormalities // Birth Defects. — 1968. — Vol. 4. — P. 192-203.
Johnson S.B. Eng T.Y., Giaccone G., Thomas C.R. Thymoma: update for the new millennium // Oncologist. — 2001. — Vol. 6, № 3 — P. 239-246.
Kelleher P., Misbah S.A. What is Good's syndrome? Immunologic abnormalities in patients with thymoma // J. Clin. Pathol. — 2003. — Vol. 56, № 1. — P. 12-16.
Okamoto Y., Douek D.C., McFarland R.D., Koup R.A. Effects of exogenous interleukin-7 on human thymus function // Blood. — 2002. — Vol. 99, № 8. — P. 2851-2858.
Primary immunodeficiency diseases.Report of an IUIS scientific committee. International Union of Immunological Societies // Clin. Exp. Immunol. —
— Vol. 118, suppl. 1 — P. 1-28.
Raschal S., Siegel J.N., Huml J., Richmond G.W. Hypogammaglobulinaemia and anemia 18 years after thymoma resection // J. Allergy Clin. Immunol. — 1997. — Vol. 100, № 6, Pt. 1. — P. 846-848.
Soppi E., Eskola J., Roytta M. et al. Thymoma with immunodeficiency (Good's syndrome) associated with myasthenia gravis and benign IgG gammapathy // Arch. Intern. Med. — 1985. — Vol. 145, № 9. — P. 1704-1707.
Souadjian J.V., Enriquez P., Silverstein M.N., Pepin J.M. The spectrum of diseases associated with thymoma. Coincidence or syndrome? // Arch. Intern. Med. — 1974. — Vol. 134, № 2. — P. 374-379.
Tarr P.E., Sneller M.C., Mechanic L.J. et al. Infection in patients with immunodeficiency with thymoma (Good syndrome).Report of 5 cases and review of the literature // Medicine (Baltimore). — 2001. — Vol. 80, № 2. — P. 123-133.
Wang M.H., Wong J.M., Wang C.Y. Graft-versus-Host disease-like syndrome in malignant thymoma // Scand. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 35, № 6. — P. 667-670.
N.M. Kalinina, V.G. Pischik, N.I. Davidova All-Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, Emercom of Russia, St. Petersburg; Medical Department of St. Petersburg State University
Good's syndrome (thymoma with immunodeficiency) is a rare combined B and T cell immunodeficiency in adults. The most consistent immunological abnormalities are hypogammmaglobulinaemia and reduced or absent B cells. This disorder should be treated by resection of the thymoma and immunoglobulin replacement to prevent bacterial infections. (Cytokines and Inflammation. 2006. Vol. 5, № 1. P. 11-15.)
Обследование было проведено 04.07.05 в момент обострения пневмонии с выраженным кашлем с мокротой, на фоне антибиотикотерапии.