загрузка...
 
Цитокинэкспрессирующие вакцины для иммунизации против злокачественной опухоли, резистентной к многим воздействиям
Повернутись до змісту

Цитокинэкспрессирующие вакцины для иммунизации против злокачественной опухоли, резистентной к многим воздействиям

А.А. Штиль, Дж. Тернер, У. Далтон, У. Йю

 Онкологический научный центр РАМН, Москва; Онкологический центр им. Ли Моффита, Тампа, США

Прогрессия злокачественных новообразований сопровождается селекцией клеток на устойчивость к действию физиологических систем контроля роста и дифференцировки. Сочетание такой первичной (наблюдаемой до начала лекарственного воздействия) устойчивости с резистентностью, приобретаемой в процессе химиотерапии, обусловливает неотвечае- мость опухолевых клеток на многие воздействия. Следовательно, множественная резистентность клеток (МРК) — сложный феномен, вызываемый сочетанным действием нескольких биологических механизмов. Необходимо выяснить, какие механизмы гибели продолжают функционировать в клетках с МРК: активация этих механизмов позволит преодолеть данный фенотип. В качестве экспериментальной модели МРК мы использовали линию высокозлокачественной мышиной миеломы MPC11, первично устойчивую к Fas-лиганду, фактору некроза опухоли (TNF) и TNF-ассоциированному апоптозиндуциру- ющему лиганду. Эти клетки были отобраны на устойчивость к противоопухолевому препарату доксорубицину; отбор сопровождался гиперэкспрессией трансмембранного транспортера Р-гликопротеина — механизма, защищающего клетки от многих токсинов, в т.ч. химиопрепаратов. В результате селекции получены сублинии с фенотипом МРК (МРС11/МРК). Эти сублинии сохраняли высокую злокачественность при прививке сингенным мышам BALB/c. Иммунизация мышей облученными клетками MPC11, трансфецированными кДНК гранулоцит- макрофаг-колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и IL-12, приводила к пролиферации цитотоксических Т-лимфо- цитов (ЦТЛ) и отторжению прививаемых клеток MPC11 и МРС11/МРК. Перекрестный иммунитет против родительских клеток и сублиний с МРК возникал и при иммунизации мышей облученными клетками МРС11/МРК, трансфецированными кДНК указанных цитокинов: такая вакцинация приводила к отторжению прививки клеток MPC11 и МРС11/МРК. В соответствии с данными опытов in vivo, ЦТЛ, полученные при иммунизации трансфецированными родительскими клетками или сублиниями с МРК, лизировали кокультивируемые in vitro мишени (MPC11 и МРС11/МРК) с одинаковой эффективностью. Лизис (некроз) клеток-мишеней был обусловлен секрецией гранзима В и перфорина и не зависел от системы Fas-ре- цептор-лиганд.

Таким образом, генно-инженерная вакцина на основе GM- CSF и IL-12 позволяет иммунизировать организм против высокозлокачественной сингенной опухоли, резистентной к многим агентам, включая ряд противоопухолевых лекарств. Указанная стратегия может быть применена для борьбы с резидуальной опухолью после курсов химиотерапии: клетки с МРК сохраняют чувствительность к некрозиндуцирующим воздействиям.



загрузка...