Препарат Олифен является патентованным антигипоксант- ным средством коррекции работы дыхательной цепи клеток, используемым при пероральном и внутривенном введении. Активность Олифена при аэрозольно-ингаляционном пути введения ранее не изучалась. Антигипоксическое действие жидких и сухих аэрозолей Олифена исследовали по совокупности биохимических и клинических показателей (выживаемость LD50 , митотический индекс клеток костного мозга, потенциал и проницаемость мембран эритроцитов, гематологические показатели, рН, продукты ацидоза в плазме) на животной модели острой нормобарической гипоксии в сеансах предварительной внутрилегочной обработки мышей аэрозолями Олифена в дозах 0,3 мг и кратностях 1, 3, 5. Схема исследования: предварительная обработка мышей респирабельным аэрозолем Олифе- на, последующий (через 1 ч) гипоксический эксперимент в камере с концентрацией О2 4,2 ± 0,05 %. Обработка аэрозолем в концентрации 0,2—0,3 мг/л осуществляли в камерах объемом 5 и 30 л на 6 и 10 мышей. Сухой аэрозоль Олифена получали распылением тонкодиспергированного на струйной мельнице порошка Олифена с размером частиц менее 8 мкм. Эксперименты выполнены на белых беспородных мышах весом 20 г. При оценках общей аспирационной дозы препарата (D) коэффициент задержки частиц (К) в органах дыхания для данного вида животных составлял 0,88 при степени полидисперсности аэрозоля Sg= 0,65 ( < 1,0) и массовом медианном аэродинамическом диаметре частиц (d50) 3,0 мкм. Время экспозиции животных составляло 10, 30 и 60 мин при массовой концентрации аэрозоля (Cm) 0,25 мг/л. Общие аспирационные дозы препарата, полученные животными, — 0,05; 0,145 и 0,3 мг. Препарат вводили 1 раз в день в течение 1,3 и 5 дней. Пероральный путь введения использовали в качестве альтернативной модели сравнения.
В ходе исследований было показано, что препарат Олифен легко образует тонкодисперсные дисперсии, которые пригодны для респирабельного распыления. Ингаляционное введение жидкого и сухого аэрозоля Олифена обеспечивает системное поступление препарата в кровь, оказывая заметное влияние на состояние мембран эритроцитов. Биохимические показатели и интенсивность процессов пролиферации клеток костного мозга соответствуют картине неспецифической регуляции гемопоэза в экстремальных условиях. После 1-часовой обработки мышей аэрозолем Олифена в концентрации 0,23 мг/л физиологическое последействие препарата, оцениваемое по изменению мембранного потенциала и проницаемости клеток эритроцитов, сохраняется в течение 3 ч. Аэрозольный путь доставки субстанции Олифена в виде сухого аэрозоля является умеренно-эффективным. Антигипоксантная активность препарата в сравнении с соответсвующими показателями в контрольной группе имеет незначительные отличия по медиане выживаемости; антигипоксантная активность незначительно отличается по медиане выживаемости, увеличиваясь в опытной группе животных с 9 до 12 мин по сравнению с подобными данными в контрольной группе (7 мин). При одинаковых дозах введения жидкокапельная и порошковая доставка Олифена вызывает одинаковую физиологическую реакцию животных. Ингаляции респи- рабельного Олифена повышали среднее количество оксигемогло- бина на 1 клетку и снижали ацидоз.
Наибольшая эффективность антигипоксантного действия достигается при однократном введении препарата в общей дозе
0,3 мг. Многократное введение высоких доз препарата приводит к снижению выживаемости животных, что может быть связано с его низкой растворимостью в дыхательном тракте и с возможным существованием токсического эффекта.
^-1 как средство экстренной терапии острых лучевых поражений человека: результаты экспериментальных исследований, проблемы, перспективы
М.В. Кончаловский, А.Е. Баранов ГНЦ Института биофизики, Москва
Наряду с применением при иммуногемодефицитных состояниях, сопровождающих развитие и процесс лечения разных патологий, в первую очередь онкологического и радиационного генеза, может быть использован как средство экстренной терапии острых (аварийных) лучевых поражений человека. Применение ^-1 в данном аспекте может быть уподоблено использованию антидота при отравлении. При этом обоснование целесообразности и условий применения в указанном качестве ложится на эксперимент, так как в клинике нет подходящих и распространенных патологий, способных служить моделью острого лучевого поражения.
При многолетних исследованиях противолучевой эффективности генноинженерного ^-10, Беталейкина (Бл, производство НИИ особо чистых биопрепаратов, С.-Петербург) в клиническом отделе Института биофизики показано, что Бл оказывает выраженное противолучевое действие на мышей и собак при условии его экстренного (в пределах 3 ч, преимущественно через 0,2—1 ч) введения в организм после общего тотального облучения в смертельных дозах и даже превышающих ЛД — 95/30. Бл повышал выживаемость собак на фоне мощной антибиоти- котерапии в острый период (контроль) на 31 % (16 — в опыте, 16 — в контроле) при дозе 370 сГр (в воздухе) и на 25 % (24/19) при дозе 405 сГр, при которой антибиотики уже были полностью неэффективны. Анализ кинетики гибели собак показал, что Бл оказал положительное влияние на всех леченных животных, но группа с Бл распадалась на 2 подгруппы, с меньшим и большим эффектом. Не исключено, что первая из подгрупп представлена недостаточно кондиционными собаками. Предполагается наличие латентной инфекции у таких животных. Неблагоприятными для проявления лечебного действия Бл исходными показателями являлись напряженность грануло- или лим- фопоэза, неустойчивость стула, отсутствие положительной динамики массы. Некондиционность мышей, также влияющая на эффективность Бл, особенно по тесту 30-суточной выживаемости, проявлялась в выраженности гибели до 10-х и после 20-х сут. Бл проявлял свое положительное действие на гемопоэз облученных собак в период восстановления, что находило свое выражение в повышении самого низкого уровня числа клеток крови и более раннем начале подъема их числа. При дозе 370 сГр наблюдали сдвиг очередности начала восстановления разных ростков с выходом на первый план эритропоэза — в отличие от лейкопоэза в контрольной группе. При дозе 405 сГр раньше всего начиналось восстановление моноцитов, затем — нейт- рофилов, лимфоцитов и тромбоцитов, наконец, ретикулоцитов, а в контроле — даже на фоне антибиотиков — восстановление отсутствовало и только наблюдалась кратковременная стабилизация на очень низком уровне со стороны лимфоцитов и тромбоцитов. Указанная картина кинетики различных типов клеток крови под влиянием однократного раннего введения Бл согласуется с представлением об инициировании им выхода в цикл клеток стволового пула и стимуляции производства других ци- токинов клетками костномозговой стромы. В клинике на пациентах с лейкозами показаны: гемостимулирующее действие
дневных курсов Бл, удовлетворительная купируемость (при необходимости) его пирогенного и гипотензивного эффектов, возможность применения больших доз — 50 нг/кг при в/в и 100 нг/кг при п/к введении. Есть все основания рекомендовать Бл для экстренного применения при аварийных облучениях человека.