загрузка...
 
Лечебный эффект системной антицитокиновой терапии ингибитором ядерной гистондеацетилазы SAHA на модели ишемической-реперфузионной острой почечной недостаточности у мышей
Повернутись до змісту

Лечебный эффект системной антицитокиновой терапии ингибитором ядерной гистондеацетилазы SAHA на модели ишемической-реперфузионной острой почечной недостаточности у мышей

А.Г. Соловьев, V. Melnikov, L.L. Reznikov, П.Г. Назаров, C.A. Dinarello

Учреждение ГУЗ Городская Больница № 12 — Центр Гемокоррекции, Санкт-Петербург, Россия;

North-Eastern Ohio University college of Medicine, Kent, USA;

University of Colorado, School of Medicine, Denver, Colorado, USA;

Институт экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург, Россия

На ишимечески-реперфузионной модели острой почечной недостаточности (ОПН) у мышей разработана схема предупреждения ОПН с помощью введения препарата SAHA (ингибитора гистондеацетилазы субероиланилидгидроксамовой кислоты), надежно обеспечивающая хороший ренопротективный эффект. Эффект SAHA, вероятнее всего, обусловлен подавлением продукции провоспалительных ци- токинов (TNFa, IL-1 в, IL-18 и др.). Перспективным для разработки терапевтических антицитокиновых фармакологических схем кажется сочетание SAHA с ингибиторами ангиотензин-конвертирующего фермента (например, каптоприлом), блокаторами iNO-синтазы (пентоксифиллином, L-NAME) и др. Результаты исследования могут быть полезны при разработке стратегий лечения больных в сердечнососудистой хирургии, медицине катастроф (геморрагические, токсические шоки с гипотензией), неотложной токсикологии и инфекционно-токсических шоках, практике лечения синдрома полиорганной недостаточности в отделениях ОАРИТ. (Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7, № 2. С. 38-44.)

Ключевые слова: острая почечная недостаточность, цитокины, лечение, субероиланилидгидроксамовая кислота.

 

Острая почечная недостаточность (ОПН) была и остается одним из грозных осложнений в практике врачей различных специальностей и в значительной степени влияет на общий исход основного патологического процесса и смертность. Особую значимость это осложнение приобретает в практике врачей отделений интенсивной терапии. По данным медицинского страхования США (Medicare), на ОПН приходится 23,8 случаев на каждую 1000 всех поступлений в клиники США [30], смертность в течение 90 дней после выписки из стационара при этом остается высокой — 34,5 % при изолированной ОПН и 48,6 % при вторичной ОПН — как результат основного заболевания [18, 30]. Также установлено, что при ОПН, возникшей вследствие сепсиса, смертность значительно выше (74,5 % [(21]), чем при ОПН, возникшей как осложнение других состояний (45,2 % [21]). ОПН при критических состояниях возникает как компонент синдрома полиорганной недостаточности, но на данный момент также имеются доказательства того, что тяжесть подобных состояний не может быть объяснена исключительно исходными патологическими факторами. Т. е. ОПН — это состояние, которое, возникнув, может самостоятельно приводить к дальнейшим непочечным осложнениями, значительно снижающим выживаемость, и должно рассматриваться не как курабельное осложнение основного заболевания [16], а как самостоятельный синдром. Важную роль играет также предотвращение ОПН при сердечно-сосудистых операциях [10], трансплантациях почек, тяжелых эндотоксикозах.

В мировой медицинской литературе широко освещаются различные факторы, воздействие которых приводит к острому и хроническому повреждению почечной паренхимы (гломерулосклерозу, тубуло- интерстициальным повреждениям, аккумулированию экстрацеллюлярного матрикса и др.) [6, 14, 28].


Публикации последних лет ясно показывают, что развитие прогрессирующих почечных заболеваний более связано с патологическими событиями в ту- булоинтерстициальном компартменте независимо от того, какой индуцирующий фактор имел место, а развитие этих процессов не может быть объяснено исключительно ишемическими, склеротическими или токсическими влияниями. Возрастает уверенность в том, что прогрессирование почечных заболеваний в значительной степени связано с клеточными и/или воспалительными механизмами

и,       следовательно, более глубокое понимание этих механизмов может указать пути для повышения эффективности терапевтических вмешательств и, возможно, будет способствовать разработке новых подходов к лечению патологии почек.

По данным R. Schrier, W. Wang [24], главными повреждающими событиями в почечной паренхиме при сепсисе являются следующие.

Гипотензия ^ активация симпатической нервной системы и нейро-эндокринного ответа ЦНС (аргинин-вазопрессин или АДГ) ^ выброс катехоламинов и активация ренин-ангиотензин- альдостероновой системы, эндотелин 1 [1] ^ вазо- констрикция сосудов почек ^ ишемия.

Активация iNOS-синтазы, повышение синтеза эндотелиальной и внутриклеточной NO ^ системная артериальная вазодилатация и снижение артериального давления ^ снижение фильтрационного давления в почках и ишемия ^ активация NFkB и связанного с ним провоспалительного цитокинового каскада.

LPS индуцирует синтез TNFa и радикалов кислорода, которые, кроме того, что обладают собственным повреждающим действием, способны еще реагировать с NO с образованием токсичного пероксинитрида ^ повреждение канальцев, снижение уровня фильтрации в клубочках.

Цитокины, хемокины, адгезионные молекулы: при ангиоспазме в ранней стадии активируются каспазы ^ индукция синтеза IL-1 в, IL-18 ^ увеличение выработки адгезионных молекул, нейтрофильная инфильтрация и дальнейшая экспрессия цито- и хемокинов в рамках запущенного воспалительного процесса.

LPS и C-реактивный белок активируют систему комплемента и повышение содержания компонента комплемента C5a, обладающего прокоагулянтными свойствами, что приводит к микротромбозам и дальнейшему ишемическому повреждению.

Гиперкатехоламинемия ^ гипергликемия ^ нарушение функций лейкоцитов и макрофагов ^ воспаление.

Развитие ДВС синдрома (Disseminated Intra- vascular Coagulation Syndrome) ^ тромбоз сосудов микроциркуляции ^ ишемия.

Данные литературы широко освещают цито- киновые провоспалительные каскады, которые запускаются в результате названных процессов. Так, прессорный гормон ренин-ангиотензиновой системы ангиотензин 2 инициирует выработку IL-ip, TNFa, IL-8 [25], эндотоксины (LPS) также индуцируют еще и IL-12 [7] в клетках крови человека in vitro. LPS вызывает синтез IL-6, TNFa, эндотелина 1 [1], окиси азота (NO) эндотелиальной и активируемой NO-синтазами (e-NOS и i-NOS, соответственно) клетками почечного эпителия крыс in vitro [20]. Эндотелин 1 сам по себе способен активировать провоспалительную цитокиновую цепочку транскрипционного фактора NFkB, а также усиливать выработку свободных радикалов кислорода (ET-ROS) под влиянием эндотелина [11].

Многие авторы указывают на значительную повреждающую роль IL-18 [18, 22], IL-1P и NO [13] (как одного из индукторов синтеза TNFa и IL-1P [13]) при использовании ишемически-реперфузионной модели ОПН. Доказано, что LPS, TNFa и IL-1P вызвают апоптоз клеток почечных канальцев человека in vitro. Предлагается использовать оценку содержания IL-18 в моче человека в качестве диагностического критерия острого канальцевого некроза [22].

В то же время специфическая антицитокиновая терапия, направленная на снижение воспаления по тому или иному пути, демонстрирует неплохой эффект. Так, защита почек была достигнута применением IL-10 при ишемическом и токсическом (цис- платин) повреждении почек у мышей [8], блокадой рецептора эндотелина 1 с помощью антагониста CPU0213 [4, 11] на модели острого повреждения толстой кишки (сепсис) у крыс, блокадой TNFa, IL-18, IL-1p. Ренопротективный эффект был также достигнут блокадой iNO-синтазы и ICAM-1 пенто- ксифиллином [29], что привело к депрессии синтеза TNFa и IL-1P у мышей. Красноречивые результаты по лечению ОПН у мышей были получены после упреждающего ишемическое повреждение применения растворимого рецептора TNFa (TNFsRp55)

или анти-^-18 сыворотки [18]. Дефицитные по каспазе-1 [18] или лишенные нейтрофилов нормальные [19] мыши были в значительной степени устойчивы к ишемическому повреждению без всякого лечения. Заслуживают также внимания опыты по блокированию провоспалительного действия ренин-ангиотензин-альдостероновой системы in vivo и in vitro. В частности, каптоприл блокирует TNFa-индуцированный синтез IL-1P моноцитами человека [2, 25], а сочетание препаратов лизино- прила (ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента (ACEi)) и L-аргинина снижало уровень эндотелина 1 и имело клинический эффект при пассивном нефрите Хейманна [31].

Поскольку большинство патологических событий в паренхиме почек при эндотоксикозе (LPS-модель), токсическом воздействии (HgCl2 или цисплатин) и ишемии так или иначе связано с активацией провоспалительных цитокиновых каскадов, мы
предположили, что рациональная неспецифическая антицитокиновая терапия должна эффективно предупреждать развитие ОПН. В качестве модели повреждения почек была выбрана ишемически- реперфузионная модель ОПН у мышей, поскольку ишемия является компонентом повреждающего воздействия при сепсисе, а также может встречаться изолированно. Другими словами, ишемия — более «универсальный» повреждающий фактор. Анти- цитокиновым агентом был выбран препарат SAHA (suberoylanilide hydroxamic acid).

SAHA и его свойства. Процессы регуляции экспрессии генов в ядре регулируются парой групп ферментов: гистонацетилтрансферазой (HACs) и гистондеацетилазой (HDACs) [17], которые отвечают за состояние ядерных белков гистонов, т. е. за доступность генетической информации к считыванию в РНК. Ингибирование тех или иных HDACs приводит к нарушению транскрипции небольшого количества генов и, как следствие, к остановке роста, дифференциации и/или апоп- тозу опухолевых клеток различной природы [17]. В 2001 г. в Мемориальном центре исследований рака Слоан-Кеттеринга в Нью-Йорке была синтезирована целая группа сложных гибридных полярных молекул с активностью как индукторов дифференциации опухолевых клеток, так и их апоптоза [5]. Все эти соединения обладали мощным свойством ингибировать HDACs. SAHA — один из новых препаратов этого класса, и сейчас идет его широкое тестирование в качестве противоопухолевого препарата [5, 23] в экспериментальных и клинических условиях.

Учитывая механизм его фармакологического действия, следует ожидать от SAHA множества разных эффектов, помимо цитостатического действия. В частности, многими отмечается его неспецифический антицитокиновый эффект in vivo и in vitro. Так, SAHA блокирует LPS-индуцированный синтез TNFa, IL-10, IL-6 и IFNy у мышей [15]; в зависимости от дозировки, снижает синтез NO в культуре макрофагов мышей, стимулированных сочетанным воздействием TNFa и IFNy [15]; LPS-стимулированная культура периферических мононуклеаров крови человека также отвечала значительным снижением синтеза всего каскада провоспалительных интерлейкинов TNFa, IL-1 в, IL-12, IFNy, IL-18 в присутствии SAHA в дозе

200 нМ.

Материалы и методы

Определение содержания интерлейкинов производили методом жидкостной электрохемилюминесценции (ЭХЛ) [9]. Очищенные моноклональные мышиные антитела против измеряемого цитокина метили биотином (Igen Inc., USA). Другие мышиные антитела к тому же цитокину (R&D Systems, USA), реагирующие с другим эпитопом, метили хелатом рутения (II) по методике производителя измерительного прибора Origen Analyzer (Igen Inc. USA). 25 мкл биотинилированного антитела (1 мг/мл в ЭХЛ-буфере [9] инкубировали 30 мин при комнатной температуре с 25 мкл суспензии покрытых стрептавидином парамагнитных бус (1 мг/мл, Dynal, USA). Затем к смеси добавляли 25 мкл супернатанта, исследуемого на содержание цитокина, или стандартных концентраций рекомбинантного цитокина. Наконец, добавляли 25 мкл рутенилированных антител (1 мкг/мл в ЭХЛ-буфере), пробирки встряхивали в течение 2 ч или ночи при комнатной температуре. Реакцию гасили добавлением 200 мкл фосфатного буфера и измеряли на приборе Origen Analyzer (Igen Inc., USA).

Протокол ишемии-реперфузии почек. Данный протокол принят и одобрен комитетом по этике и гуманному отношению и использованию лабораторных животных Health Science Centre University of Colorado, USA. Самцы мышей линии C57BL/6 массой 20-25 г получали общую анестезию и наркоз внутрибрюшинным введением препарата Авертин (Avertin, 2,2,2-tribromoethanol; Sigma-Aldrich, USA). Выполняли срединный разрез, выделяли почечную сосудистую ножку и клампировали симметрично с двух сторон на 22 мин микрососудистым зажимом. Время для ишемии выбирали с целью вызвать обратимую ОПН и избежать смерти животных. Затем зажимы снимали, почки оценивали на предмет восстановления кровотока — реперфузии, брюшную стенку глухо ушивали двухслойным швом, внутрибрюшинно вводили антибиотик пенициллин в дозе согласно массе тела. Контрольной группе операцию проводили так же, но сосудистые ножки не пережимали (группа ложнооперированных животных). Экспериментальной группе вводили SAHA в/б и per os в разных дозах в пределах от 10 до 100 мг/кг. Время и путь введения подбирали предварительно. В течение 24 ч реперфузионного периода животные находились в инкубаторе при температуре 29 °С. Образцы крови получали трансторакальным пунктированием сердца через 24 ч после операции. Креатинин и азот мочевины крови (BUN) определяли на автоматическом анализаторе Astra Autoanalyzer (Beckman Instruments Inc., USA) в соответствии с инструкцией производителя.

Гистологическое исследование. Фиксированные 4 % параформальдегидом и импрегнированные парафином, образцы почек нарезали микротомом толщиной 4 мкм, прокрашивали гематоксилином и эозином, а также по Шиффу, используя стандартные методики. Гистологические изменения, соответствующие острому канальцевому некрозу, количественно оценивали исходя из следующих критериев: подсчет процента канальцев, демонстрирующих канальцевый некроз (потеря щетинистой каемки, отслойка, расширение канальца: 0 = нет, 1 = < 10 %, 2 = 11-25 %, 3 = 26-45 %, 4=46-75 %, 5 = > 76 %). При увеличении х 200 на каждом стекле оценивали 5-10 полей. Полученный показатель в баллах (ATN- score, или индекс острого некроза канальцев) отражает степень анатомического повреждения почечной паренхимы.

Иммуногистохимия. Иммуногистохимическое исследование проводили на фиксированных параформальдегидом и импрегни- рованных парафином срезах почек. Препараты обрабатывали в соответствии с протоколом авидин-биотинового иммунопе- роксидазного метода. Парафиновые срезы депарафинировали, регидратировали, активность эндогенной пероксидазы ингибировали, препараты инкубировали с 3 % сывороткой крови
осла в забуференном фосфатами физиологическом растворе (ЗФР) в течение 1 ч. Затем препараты инкубировали с козьими поликлональными анти-IL-ie антителами (разведение 1:50). После инкубирования с вторичными биотинилированными антителами препараты обрабатывали авидин-биотин-перокси- дазным комплексом (все реагенты от Santa Cruz Biotechnology Inc.). Связанную с антителами пероксидазу визуализировали с помощью хромогена 3,3'-диаминобензидина. Снимки делали с помощью оптического микроскопа высокого разрешения и цифровой камеры Nikon (Nikon Instruments Inc., USA).

Статистический анализ. Ненормально распределенные данные анализировали непараметрическим тестом Манна — Уитни, сравнение между группами производили тестом ANOVA с поправкой Newman-Keuls. Программное обеспечение StatviewTM 512 + (BrainPower, Inc. Calabasas, CA) для Apple Mac.

достигал цели только при дозе 100 мг/кг. Предположительно, объяснением может служить наличие реактивного перитонита у оперированных мышей

 

 

 

Результаты и обсуждение

Модель развития ОПН у мышей после ишемии- реперфузии почек и характер описана и охарактеризована в работе [18]. На рис. 1 показана схема эксперимента по мышей (рис. 1а) и результаты измерения содержания креатинина сыворотки крови у оперированных животных (рис. 1б).

Пик нарушения функции почек приходится на первые 24-48 ч после реперфузии и является обратимым в течение 7 суток. Это помогло определиться со временем для констатации ОПН: забор материала осуществляли через 24 ч. Нами была проведена оптимизация эксперимента по времени и по пути введения препарата SAHA.

Лечебная схема в виде введения препарата SAHA в момент клампирования почечных сосудов или через 30 мин после клампи- рования результатов не дала. Эффект от SAHA наблюдался только при заблаговременном введении препарата за 30 мин до планируемой ишемии. Сравнение разных путей введения дало следующие результаты. Внутривенный путь не рассматривался как технически трудно осуществимый у мышей в условиях данной операции. Использовали внутрибрюшинный (i.p.) и пероральный пути введения (p.o.). SAHA вводили в дозах 10, 30, 100 мг/кг. Расчетную дозу препарата разводили в 250 мкл стерильного ЗФР.

Подпись: 0,0Ренопротективный эффект SAHA зависел от дозы и пути введения. Более эффективным следует признать пе- роральный путь введения препарата, который обеспечил значимое снижение содержания креатинина при меньшей дозе. Эффективной дозой, статистически значимо защищающей почки от ишемии, была уже доза 10 мг/кг (p.o.), в то время как внутрибрюшинный путь введения


и,       следовательно, нарушение проницаемости брюшины. Однако вопрос о причинах меньшей эффективности внутрибрюшинного пути введения SAHA по сравнению с пероральным требует дальнейших исследований.

Результаты гистологического исследования почек мышей с ОПН в виде индекса острого канальцевого некроза (Acute Tubular Necrosis, или ATN-score) представлены на рис. 3.

Как видно из рис. 3, несмотря на то что функцию почек удалось защитить введением SAHA (индекс канальцевого некроза достоверно снижался под влиянием SAHA по сравнению с нелеченным контролем), анатомические признаки частичного некроза почечных канальцев все же оставались, поскольку индекс некроза не падал до уровня ложнооперированных животных.

С чем связан защитный эффект SAHA в наших экспериментах? По результатам работ V. Melnikov, T.

Ecder et al. (2001), ведущую роль в ишемическом повреждении паренхимы почек играет IL-18. Это было доказано в опытах нейтрализации IL-18 антисывортокой [18]. В нашей работе мы попытались установить присутствие

 

 

 

 

а — ОПН без лечения (позитивный контроль). Синим светится IL-18. Заметно что IL-18 собирается в просветах канальцев.

б — ОПН + SAHA 100 мг/кг i. p. Явное снижение синего окрашивания, характерного для IL-18.


больше IL-18, чем у ложнооперированных мышей. У мышей, предварительно получивших SAHA (группа 3), содержание IL-18 достоверно ниже, чем в предыдущей группе. Наши данные свидетельствуют о том, что SAHA статистически значимо снижает продукцию IL-18, с чем, по-видимому, и связан ренопротективный эффект препарата. Рис. 5 показывает характер гистохимической окраски IL-18 на гистологических среза паренхимы почек у мышей с ОПН без лечения и после введения SAHA. Можно видеть, что IL-18 накапливается в эпителии и просвете канальцев. У мышей, получивших SAHA, интенсивность люминесценции IL-18 существенно ниже.

Представленные данные свидетельствуют о том, что ишемическое поражение почек in vivo у мышей связано с участием IL-18. Разработанная нами неспецифическая антицитокиновая терапия ОПН с помощью введения SAHA (были отработаны путь, доза и время введения по отношению к моменту нанесения ишемического повреждения — превен- тивность введения) надежно обеспечивает хороший ренопротективный эффект. Разумеется, это не значит, что повреждение мы связываем только с IL-18. Исходя из данных литературы, SAHA неспецифически блокирует синтез большинства провоспалительных цитокинов, в том числе TNFa и IL-1p. Вероятнее всего, показанный нами ренопро- тективный эффект SAHA обусловлен комплексным подавлением продукции множества цитокинов.

Дальнейшие исследования помогут уточнить, какие еще механизмы повреждения устраняет SAHA при ишемическом повреждении почек. К интересным наблюдениям может привести исследование свойств SAHA на других моделях ОПН — септической (индуцированной LPS), токсической (вызванной глицерином, цисплатином). Перспективным для разработки терапевтических антицитокиновых фармакологических схем представляется сочетание SAHA и таких препаратов как каптоприла (ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента) [25], блокаторов iNO-синтазы — пентоксифиллина [27], L-NAME [26], факторов транскрипции (NFkB), эндотелина 1 или его рецепторов [3]. Результаты нашего исследования могут быть полезны при разработке стратегий лечения больных в сердечно-сосудистой хирургии, медицине катастроф (геморрагические, токсические шоки с гипотензией), неотложной токсикологии и инфекционно-токсических шоках, практике лечения синдрома полиорганной недостаточности в отделениях ОАРИТ.

Авторы выражают благодарность участникам данного проекта. Исследование проводилось при непосредственном научном и финансовом участии профессора Dr. Charles A. DinareLLo. Неоценимую практическую помощь также оказали Dr. Wei Wang, Dr. Giamila Fantuzzi, Danica Ljubanovic, Tania Azam, Joseph Sen- nello, Ariel Werman. Работа выполнена при поддержке исследовательского гранта ISN (международного общества нефрологов) и гранта РФФИ 06-04-49629.

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

 

 

 

Knotek M., Rogachev B., Wang W. et al. Endotoxemic renal failure in mice: Role of tumor necrosis factor independent of inducible nitric oxide synthase // Kidney Int. — 2001. — Vol. 59. — P. 2243-2249.

Kribben A., Edelstein C.L., Schrier R.W. Pathophysiology of acute renal failure // J. Nephrol. — 1999. — Vol. 12, Suppl. 2. — S142-151.

Leoni F., Zaliani A., Bertolini G. et al. The antitumor histone deacetylase inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid exhibits antiinflammatory properties via suppression of cytokines // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. — 2002. — Vol. 99. — P. 2995-3000.

Levy E.M., Viscoli C.M., Horwitz R.I. The effect of acute renal failure on mortality. A cohort analysis // Jama. — 1996. — Vol. 275. — P. 1489-1494.

Marks P.A., Rifkind R.A., Richon V.M., Breslow R. Inhibitors of histone deacety- lase are potentially effective anticancer agents // Clin Cancer Res. — 2001. — Vol. 7. — P. 759-760.

Melnikov V.Y., Ecder T., Fantuzzi G. et al. Impaired IL-18 processing protects caspase-1-deficient mice from ischemic acute renal failure // J. Clin. Invest. —

— Vol. 107. — P. 1145-1152.

Melnikov V.Y., Faubel S., Siegmund B. et al. Neutrophil-independent mechanisms of caspase-1- and IL-18-mediated ischemic acute tubular necrosis in mice // J. Clin. Invest. — 2002. — Vol. 110. — P. 1083-1091.

Nakamura A., Johns E.J., Imaizumi A. et al. Role of angiotensin II-induced cAMP in mesangial TNF-alpha production // Cytokine. — 2002. — Vol. 19. — P. 47-51.

Neveu H., Kleinknecht D., Brivet F. et al. Prognostic factors in acute renal failure due to sepsis. Results of a prospective multicentre study. The French Study Group on Acute Renal Failure // Nephrol. Dial Transplant. — 1996. — Vol. 11. — P. 293-299.

Parikh C.R., Jani A., Melnikov V.Y. et al. Urinary interleukin-18 is a marker of human acute tubular necrosis // Am. J. Kidney Dis. — 2004. — Vol. 43. — P. 405-414.

Richon V.M., Zhou X., Rifkind R.A., Marks P.A. Histone deacetylase inhibitors: development of suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) for the treatment of cancers // Blood Cells Mol Dis. — 2001. — Vol. 27. — P. 260-264.

 

Schrier R.W., Wang W. Acute renal failure and sepsis // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 351. — P. 159-169.

Soloviev A.G., Reznikov L.L., Nazarov P.G., Dinarello C.A. Pro-inflammatory cytokine-inducing properties of human angiotensin II and mechanism of anticytokine properties of ACE inhibitor captopril. — Cytokines & Inflammation. — 2006. — Vol. 5, № 3. — P. 40-45.

Vieira J.M.Jr., Rodrigues L.T., Mantovani E. et al. Statin monotherapy attenuates renal injury in a salt-sensitive hypertension model of renal disease // Nephron. Physiol. — 2005. — Vol. 101. — P. 82-91.

Wang W., Zolty E., Falk S. et al. Pentoxifylline protects against endotoxin-induced acute renal failure in mice // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. — 2006. — Vol. 291. — F1090-1095.

Wolf G., Butzmann U., Wenzel U.O. The renin-angiotensin system and progression of renal disease: from hemodynamics to cell biology // Nephron. Physiol. —

— Vol. 93. — P. 3-13.

Wu X., Richards N.T., Johns E.J. et al. Influence of ETR-p1/f1 antisense peptide on endothelin-induced constriction in rat renal arcuate arteries // Br. J. Pharmacol. — 1997. — Vol. 122. — P. 316-320.

Xue J.L., Daniels F., Star R.A. et al. Incidence and mortality of acute renal failure in Medicare beneficiaries, 1992 to 2001 // J. Am. Soc. Nephrol. — 2006. — Vol. 17. — P. 1135-1142.

Zoja C., Benigni A., Camozzi D. et al. Combining lisinopril and l-arginine slows disease progression and reduces endothelin-1 in passive Heymann nephritis // Kidney Int. — 2003. — Vol. 64. — P. 857-863.

 

 

 

The therapeutic effect of systemic anti-cytokine therapy with histone deacetylase SAHA in the ischemia - reperfusion model of acute renal failure in mice

A.G. Soloviev, V. Melnikov2, L.L. Reznikov3, P.G. Nazarov4, C.A. Dinarello3

State Hospital No. 12 - City Centre for Haemocorrection, St. Petersburg, Russia;

North-Eastern Ohio University College of Medicine, Kent, USA;

University of Colorado, School of Medicine, Denver, Colorado, USA;

Institute of Experimental Medicine RAMS, St. Petersburg, Russia

A scheme for preventing acute renal failure was developed in ischemia-reperfusion acute renal failure in mice by administration of SAHA (suberoylanilide hydroxamic acid), characterized by prominent reno- protective effect. Effect of SAHA is likely to be due to proinflammatory cytokines (TNFa, IL-1a, IL-18 and others) production inhibition. The authors believe that combinations of SAHA with angiotensin converting enzyme inhibitors (e.g. captopril) or with iNO synthase blockers (pentoxyphylline, L-NAME) may be promising in development of novel schemes of systemic anti-cytokine therapy. The results of the study may be used in development of the treatment strategies in cardiovascular surgery, emergency medicine (hemorrhagic shock, toxic shock with hypotension), urgent toxicology, in multi-organ failure syndrome treatment. (Cytokines and Inflammation. 2008. Vol. 7, № 2. P. 38-44.)

Key words: acute renal failure, cytokines, treatment, suberoylanilide hydroxamic acid.

 



загрузка...