Белорусская Медицинская академия последипломного образования, г. Минск, Республика Беларусь
Проведен сравнительный анализ продукции цитокинов при физиологической и осложненной гестозом беременности. Установлено, что течение гестоза сопряжено с нарушением цитокинового баланса. Рассматриваются вопросы применения вариабельности ритма сердца (ВРС), определяемого в ходе холтеровского мониторирования, для решения клинических задач. Комплексное исследование ритма сердца матери и системной гемодинамики позволяет определить состояние материнского организма во время беременности. (Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7, № 4. С. 33-36.)
Ключевые слова: беременность, про- и противовоспалительные цитокины, вариабельность
сердечного ритма.
Беременность вызывает физиологические адаптационно-приспособительные изменения, направленные на создание оптимальных условий для роста и развития плода. В результате увеличения объема циркулирующей крови, массы тела беременной, появления дополнительной плацентарной системы кровообращения происходит повышение нагрузки на сердечно-сосудистую систему. С наступлением беременности наблюдаются структурные изменения в иммунной системе, которые принято трактовать как вторичные (транзиторные) физиологические, или естественные иммунодефициты.
Физиологическое течение беременности ассоциировано с формированием иммунологической толерантности к аллоантигенам плода. В этот период включается естественный механизм подавления ответа на антигены чужеродного организма, не допускающий реакции отторжения зародыша. Мнение исследователей о роли цитокинов однозначно: защита плода от повреждающего материнского иммунного ответа основана на сложном механизме с участием цитокинов. Здоровье новорожденного во многом определяются характером течения гестационного процесса и функционированием иммунной системы матери [3].
Цитокин-опосредованная супрессия обусловлена доминированием №2/^3 цитокинов. При беременности в норме супрессия специфического звена иммунной системы компенсируется активацией системы неспецифического иммунитета. Предполагается, что стимуляция гуморального иммунного ответа в ранние сроки беременности является одним из механизмов компенсации угнетения в эти сроки клеточного иммунитета и направлена на защиту от инфекционных антигенов [6].
Нарушение адекватной перестройки цитоки- нового баланса может служить причиной осложненного течения беременности. Доминирование активности Th1-цитокинов в I триместре приводит к преждевременному прерыванию беременности; в более поздние сроки многие авторы связывают с ним развитие гестоза. Гестоз чаще выявляется у первородящих женщин, что подтверждает особую роль адаптационных, компенсаторных механизмов в развитии патологии: организм, не знакомый с программой беременности, хуже к ней адаптируется. Наличие неблагоприятного фона в виде соматической, гинекологической патологии, психосоциальных факторов приводит к срыву адаптационных механизмов и формированию симптомокомплекса гестоза [4]. Вместе с тем, рядом авторов показано, что течение гестоза может
быть сопряжено не только с увеличением Thl-ци- токинов, но и с повышенной продукцией №2-ци- токинов, а также с одновременным возрастанием уровня Thl- и №2-цитокинов [1, 8]. Таким образом, данные, характеризующие продукцию цитокинов при осложненном течении беременности, носят неоднозначный характер.
Целью нашего исследования явилось определение особенностей функционирования иммунной системы матери и адаптационных изменений кардиогемодинамики при физиологической и осложненной гестозом беременности.
Проведено двухкратное клинико-иммунологическое обследование 37 беременных женщин группы высокого риска развития гестоза в первом (10-14 недель беременности) и третьем (29-32 недель беременности) триместрах.
В группу риска по развитию гестоза беременные были отнесены с учетом возраста (юные первородящие — 2 % беременных), экстрагенитальной патологии (36 %), отягощенного акушерского анамнеза (25 %), наличия профессиональных вредностей (37 %). На момент обследования беременные не имели хронических заболеваний в стадии обострения, острых инфекционных заболеваний и эндокринной патологии, клинических признаков гестоза у женщин не выявлялось.
У 25 (67,6 %) женщин беременность протекала без симптомов гестоза (контрольная группа), у 2 (5,4 %) пациенток произошел самопроизвольный выкидыш в I триместре, у 10 (27 %) выявлен гестоз легкой и средней степени тяжести (основная группа) в сроках 37-40 недель.
Диагноз «гестоз» ставили на основании выявления хотя бы одного из трех «классических» симптомов, а также при их различных сочетаниях:
1) повышения артериального давления: систолического на 30 и выше мм рт. ст. и/или диастолического на 15 и выше мм рт. ст. по сравнению с исходными значениями при двух и более последовательных измерениях с интервалом > 4 ч (American College of Obstetricians and Gynecologists, 1990); 2) протеинурии > 300 мг/сутки, 3) наличия отеков, сохраняющихся после ночного сна, а также на фоне неадекватной прибавки в весе [5].
Определение цитокинов провоспалительных (IFNa), ^/противовоспалительных (IL-4, IL-10) и иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG в сыворотке периферической крови проводили им- муноферментным методом с использованием тест-систем ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург) и ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск).
Наряду с общеклиническими и лабораторными методами исследования проводили суточное мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ) женщин, регистрировали профиль артериального давления в обычном для обследованных двигательном режиме, проводили эхокардиографию, а также кар- диотокографическое, ультразвуковое и допплерометрическое исследование плода. Суточное мониторирование ЭКГ проводили по общепринятой методике. Для оценки циркадной динамики частоты сердечных сокращений (ЧСС) использовали циркадный индекс (ЦИ — отношение средней ЧСС в период бодрствования к средней ЧСС в период ночного сна), который относится к показателям временного (Time Domain) анализа вариабельности ритма сердца (ВРС) при Холтеровском мониторировании. Примененное комплексное обследование сердечного ритма соответствует рекомендациям по «стандартам измерения, физиологической интерпретации и клиническому использованию Рабочей группы Европейского Кардиологического общества и Североамериканского общества стимуляции и электрофизиологии» (1996).
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 6.0.
Результаты исследований показали, что сохранение динамического равновесия в системе цитокинов играет важную роль для нормального развития беременности. Несмотря на наличие экстрагени- тальной патологии, ранних токсикозов, у женщин в контрольной группе отмечалось однонаправленное изменение концентрации про- и противовоспалительных цитокинов на протяжении гестации.
В первом триместре беременности значимых изменений в содержании цитокинов по группам не выявлено. В третьем триместре в основной группе наблюдалось увеличение концентрации IFNa по сравнению с контрольной группой. В то же время, концентрация противовоспалительного цитокина IL-4 снижалась. Анализ изменений уровня про- воспалительных и противовоспалительных ци- токинов при осложненной беременности показал преобладание активности провоспалительных цитокинов. Следует отметить, что сопутствующая инфекция тоже могла способствовать активации провоспалительных цитокинов и изменять цито- киновый баланс. Поэтому при постановке на учет в женской консультации (8-10 недель беременности) при выявлении сопутствующей урогенитальной инфекции женщинам проводилась обязательная санация. После контрольного обследования, в случае отсутствия сопутствующей инфекции, у женщин проводился забор крови для определения цитокинов. Следовательно, сдвиг баланса в сторону провоспалительных цитокинов при осложненной беременности в большей степени обусловлен наличием прегестоза, чем сопутствующей патологией. Особенности иммунных реакций не имеют специфического характера, но изменение показателей в данном случае может говорить о нарушении адаптационных механизмов и возможности развития гестоза. Преобладание активности провоспалительных цитокинов на фоне снижения содержания №2-цитокинов предшествовало клинической манифестации гестоза и может служить прогностическим критерием.
При анализе индексов соотношения отдельных про- и противовоспалительных цитокинов у бере-
менных с развившимся впоследствии гестозом значимых различий по сравнению с контрольной группой выявлено не было.
Изучение содержания иммуноглобулинов классов ^А, ^М, IgG в сыворотке крови матери выявило, что наибольшим изменениям подвержено содержание IgG. У беременных женщин с развившимся впоследствии гестозом в начале третьего триместра отмечается увеличение концентрации IgG и ^М при снижении уровня ^А в сравнении с женщинами контрольной группы.
Изменение ритма сердца — универсальная оперативная реакция организма в ответ на изменения внешней и внутренней среды. В основе ее лежит обеспечение баланса между симпатической и парасимпатической нервной системой.
На этом основываются многочисленные методы изучения вариабельности ритма сердца.
Исследование суточных изменений сердечного ритма показало большую вариабельность изучаемого показателя (табл. 3). Следует отметить, что в целом показатели сердечного ритма вконтрольной и основной группах сравнения не выходят за пределы описанных в литературе данных [2].
При анализе данных суточного мониторирова- ния ЭКГ беременных женщин группы риска, не осложненной гестозом беременности, выявлено, что на период обследования у них сохраняется суточный ритм сердечных сокращений с понижением частоты в ночные часы и повышением в дневное время. Значение циркадного индекса (ЦИ) в группе сравнения составило 1,27 ± 0,07 (1,20-1,34), что не выходит за пределы описанных в литературе данных. На стабильность величины ЦИ не влияют индивидуальные учащения ЧСС, возникающие за относительно короткие периоды (10-20 мин) и не сравнимые с суточным объемом анализируемой выборки (более 100000 сердечных сокращений за 24 часа).
У женщин с развившимся на поздних сроках гестозом выявлено снижение ЦИ (1,14 ± 0,04, 1,10-1,18, р < 0,05), отсутствовало выраженное различие средней частоты пульса за дневной и ночной периоды, отмечалась «монотонность» циркадного ритма, наблюдалось недостаточное снижение ЧСС в ночное время. На фоне усиления симпатических влияний отмечено уменьшение показателей гМБББ (31,8 ± 3,4), т. е. была повышена функция концентрации ритма. Отмечалась достоверная корреляция ЦИ с ночным уровнем ЧСС.
По данным эхокардиографии, в основной группе преобладал гиперкинетический тип гемодинамики (фракция выброса составляла 83,1 ± 1,7), в то время как в контрольной группе он не определялся (фракция выброса — 69,2 ± 2,1). На начальных стадиях гестоза (прегестоза) эффективность кардиогемо-
сосудистого сопротивления в сочетании с про- теинурией и отеками (гестоз).
Установить сниженные показатели физиологической гиперволемии и дисбаланс цитокинов, т. е. признаки, нетипичные для физиологической беременности, еще недостаточно. Дело в том, что на процессы адаптации к беременности оказывают влияние биологические факторы, прежде всего, индивидуальные, генетически закрепленные особенности нейрогуморальной регуляции. Среди генетических факторов имеет значение функциональный полиморфизм генов провоспалительных цитокинов (TNF, IL-6), обусловливающий индивидуальные колебания уровней их синтеза и секреции [7, 9]. Поэтому необходимо дифференцировать индивидуальные различия адаптивных изменений и неспецифические признаки патологических процессов на доклинической стадии, выделять ранние симптомы неблагополучия и формировать индивидуальную тактику ведения беременности.
Используя приведенные выше данные литературы и предварительные результаты собственных исследований, можно сделать вывод о возможности использования анализа дисбаланса цитокинов, вариабельности ритма сердца, показателей кардиогемодинамики матери для оценки компенсаторных возможностей организма, адаптации к беременности в целях прогнозирования течения беременности. Речь идет не о разработке каких-либо новых специальных, до настоящего времени не применявшихся средств, а о рациональном использовании уже существующих методов. При этом в зависимости от степени нарушения адаптации должны применяться и соответствующие методы профилактики. К числу оздоровительных мероприятий, связанных с непосредственными воздействиями на организм, находящийся в состоянии напряжения, относится регулирование отдыха, досуга и двигательной активности.
ALuvihare V.R., Kallikourdis M., Betz A.G. Regulatory T-ceLLs mediate maternal tolerance to the fetus // Nat. Immunol. — 2004. — Vol. 5, № 3. — P. 266-271.
Asselin-Paturel C., Boonstra A., Dalod M. et al. Mouse type I IFN-producing cells are immature APCs with plasmacytoid morphology // Nat. Immunol. — 2001. — Vol. 2, № 12. — P. 1144-1150.
Osman I., Young A., Ledingham M.A. et al. Leukocyte density and proinflammatory cytokine expression in human fetal membranes, decidua, cervix and myometrium before and during labour at term // Mol. Hum. Reprod. — 2003. — Vol. 9, № 1. — P. 41-45.
Varner M.W., Esplin M.S. Current understanding of genetic factors in preterm birth // BJOG. — 2005. — Vol. 112, suppl. 1. — P. 28-31.
The evalution of cytokine profile in pregnant women
O.A. Kashtalyan, M.S. Prystrom The Belorussian Medical Academy of Postgraduate Education, Minsk
The aim of this study was to investigate cytokine production in normal pregnancy and in gestosis (pregnancy-induced hypertension). It was found that the pregnancy-induced hypertension was accompanied with impaired cytokine balance. The use of the 24-hour heart rate variability data detected with the Holter monitoring for clinical purposes is discussed. Comprehensive studies of heart rhythm in pregnant women and evaluation of systemic hemodynamics help to determine the condition of maternal organism during pregnancy. (Cytokines and Inflammation. 2008. Vol. 7, № 4. P. 33-36.)
