загрузка...
 
Рекомбинантный интерлейкин 1 р (Беталейкин) в комплексной терапии неонатального сепсиса
Повернутись до змісту

Рекомбинантный интерлейкин 1 р (Беталейкин) в комплексной терапии неонатального сепсиса

И.А. Жаров, В.Г. Демихов, А.В. Новиков, Е.И. Дорофеева, О.Н. Журина, Е.В. Демихова, Е.Ф. Морщакова, А.Д. Павлов, А.С. Симбирцев

1 Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, Рязанский филиал, Областная детская клиническая больница, г. Рязань, ГосНИИ особо чистых биопрепаратов, Санкт-Петербург

Изучена эффективность рекомбинантного интерлейкина 1в человека (Беталейкина) в комплексной терапии неонатального сепсиса. В исследование включено 38 новорожденных детей. Беталейкин применялся в дозах 2,5 и 5 нг/кг/сут в течение 5 дней. Согласно полученным данным, применение Беталейкина при неонатальном сепсисе уменьшает интенсивность системной воспалительной реакции, приводит к более быстрому восстановлению нормальных показателей гемостаза, повышает функциональную активность лейкоцитов, хорошо переносится новорожденными детьми. (Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7, № 4. С. 63-66.)

Ключевые слова: неонатальный сепсис, рекомбинантный интерлейкин 1Д Беталейкин.

В последнее время отмечается значительное развитие перинатальной медицины. Происходит интенсивное внедрение в практику новых медицинских технологий, которые обеспечивают повышение качества диагностики, лечения и улучшение прогноза при различных патологических состояниях у новорожденных детей. Все это приводит к позитивным изменениям показателей младенческой смертности, которая с 1998 г. снизилась почти на 25 % [1, 7, 9].

При этом частота гнойно-воспалительных заболеваний (ГВЗ) различной локализации и летальность вследствие них продолжает оставаться высокой, причем основными причинами смерти практически во всех странах мира являются тяжелые пневмонии, менингиты и сепсис [8, 13, 15].

В структуре смертности новорожденных и детей раннего возраста, по данным Российской Федера-

ции, сепсис как причина смерти в течение нескольких десятилетий занимает 4-5-е место, составляя в среднем 4-5 случаев на 1000 живорожденных. Показатели летальности от сепсиса также довольно стабильны и составляют 30-40 % [3, 4].

Несмотря на внедрение новых медицинских технологий, рациональное использование новейших антибиотиков, лечение неонатального сепсиса (НС) остается сложной задачей [14].

Согласно современным представлениям о патогенезе, сепсис — это ациклическое заболевание, в основе которого лежит системный воспалительный ответ иммунокомпромиссного организма на бактериальную, как правило, условно патогенную (чаще госпитальную) инфекцию, приводящий к генерализованному повреждению эндотелия сосудистого русла, активации клеток крови, прежде всего, лейкоцитов, тромбоцитов, интоксикации, расстройствам гемостаза с обязательным диссеминированным внутрисосудистым свертыванием(ДВС) и дальнейшей полиорганной недостаточностью. Развитие НС определяется особенностями неспецифической реактивности новорожденных, обусловливающей повышенную чувствительность к инфекционным агентам. К ним относятся: сниженный хемотаксис, низкая бактерицидность фагоцитов, низкая экспрессия молекул НЪА класса II — незрелость механизмов презентации, в том числе дендритными клетками, низкая продукция 1Ъ-2 и №N7 Т-клетками, низкая продукция ТМЕа, GM-CSF, М-СБЕ, функция МК (естественных киллеров) подавлена (неидентифицированной популяцией клеток), низкие уровни ^М , ^А, низкое содержание Т-хелперов и другие [12].

Имеются данные о неблагоприятном прогностическом значении низкого сывороточного уровня интерлейкина 1в (1Ъ-1Р) в сочетании с клинико-лабораторным симптомокомплексом генерализованной бактериальной инфекции. Установлено, что, чем тяжелее клиническое состояние детей, больных сепсисом или тяжелой пневмонией, тем ниже у них уровень 1Ъ-1р в сыворотке крови [2].

1Ь-1р, представитель семейства цитокинов, обладает широким спектром биологической активности и является одним из основных эндогенных медиаторов развития защитных реакций организма. Он синтезируется клетками в ответ на проникновение инфекционных агентов и повреждение тканей. Одно из главных свойств 1Ъ-1р заключается в способности стимулировать функции лейкоцитов и лимфоцитов многих типов в процессе развития воспаления и иммунного ответа. Кроме того, 1Ъ-1р активирует нейроэндокринную систему, кроветворение в костном мозге, фибробласты и эндотелиальные клетки и обладает ранозаживляющим действием [10, 11].

Несмотря на бурное развитие биотехнологии и появление новых препаратов рекомбинантных цитокинов, в настоящее время не достаточно полно разработаны принципы иммунокорригирующей терапии при тяжелых ГВЗ у новорожденных детей [5, 6]. Одним из препаратов направленного действия является Беталейкин — лекарственная форма рекомбинантного 1Ъ-1р человека, получаемого по генноинженерной технологии.

Патогенетическим обоснованием целесообразности применения Беталейкина в терапии НС является его потенциальная способность повышать функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, индуцировать дифференцировку предшественников иммунокомпетентных клеток, усиливать пролиферацию лимфоцитов, активировать продукцию цитокинов и увеличивать антителообразование [11].

Цель настоящего исследования — оценка эффективности применения препарата Беталейкин (регистрационное удостоверение Р № 000222/01 — 2001 от 25.02.2001) производства ГосНИИ ОЧБ (Санкт-Петербург) в комплексной терапии НС. Исследование проведено в соответствии с решением Этического Комитета НИИ детской гематологии (г. Москва).

Материалы и методы

В простое контролируемое рандомизированное исследование включено 38 новорожденных детей с НС, обусловленным тяжелой врожденной пневмонией. В качестве критериев НС использовали критерии диагноза НС [12]: сепсис диагностировали у детей с одним из факторов высокого риска + 4 клинических и 4 лабораторных признака SIRS (systemic inflammatory response syndrome — симптомокомплекс системного воспалительного ответа). При наличии у ребенка клинически очевидного очага инфекции или бактериемии, диагноз «сепсис» ставили при трех клинических и трех лабораторных признаках SIRS. Критериями исключения из протокола исследования являлись: врожденные пороки развития, несовместимые с жизнью; тяжелые формы гемолитической болезни новорожденных; гиповолемический шок (до восстановления объема циркулирующей крови).

Дети контрольной и основных групп родились у матерей с отягощенным соматическим и акушерско-гинекологическим анамнезом. Настоящая беременность протекала на фоне угрозы прерывания на различных сроках, гестозов, урогенитальных заболеваний различной этиологии, анемии, хронической фетоплацентарной недостаточности.

Важными факторами, определяющими развитие ранней неонатальной бактериальной инфекции у детей, были длительный безводный промежуток, патологический характер околоплодных вод, гестационный возраст менее 32 недель, хроническая внутриутробная и/или интранатальная гипоксия.

Состояние при рождении у всех детей было расценено как тяжелое или крайне тяжелое, обусловленное наличием дыхательной недостаточности II—III степени, неврологической симптоматики. Всем детям был оказан полный комплекс первичной и реанимационной помощи в соответствии с приказом Минздрава РФ №372 от 28.12.95.

Все дети с первых часов жизни получали респираторную терапию, соответствующую тяжести дыхательной недостаточности, стартовую схему антибактериальной терапии, посиндромную терапию.

Все дети по тяжести состояния были переведены из родильных домов в Областную детскую клиническую больницу г. Рязани: 20 детей (60,6 %) в анестезиолого-реанимационное отделение (АРО), 13 детей (39,4 °%) в отделение патологии новорожденных детей.

При проведении микробиологического мониторинга наиболее часто выявлялись S. pneumoniae (20 °%), S. epidermidis (12,5 %), S. gallinarum (9 °%), S. faecalis (10 °%), Ps. aeruginosae (18,7 %), Candida (11 %), отмечалось преобладание Гр + флоры над Гр- флорой.

Дети контрольной группы (n = 15) получали стандартную интенсивную терапию НС без применения иммунокорригирующих препаратов. Новорожденным первой основной группы (1-я основная) (n = 10) и второй основной группы (2-я основная) (n = 8),
наряду с общепринятой комплексной терапией, дополнительно назначался Беталейкин.

Обе группы пациентов были сравнимы по клинико-анатомическим характеристикам.

Лечение Беталейкином начинали сразу после обоснования диагноза НС и предварительного забора крови для исследования. Беталейкин вводили в/в капельно, ежедневно 1 раз в сутки, в течение 60 минут. Первое введение препарата проводили в разовой дозе 1 нг/кг под непосредственным контролем врача. Перед введением разовую дозу препарата растворяли в 1 мл стерильного изотонического 0,9 %-ного раствора натрия хлорида или воды для инъекций и доводили общий объем раствора до 10 мл 0,9 % раствором натрия хлорида. В случае отсутствия выраженных побочных реакций (повышение температуры > 39 °С) последующие введения препарата проводили в дозе 2,5 нг/кг в 1-й основной группе и в дозе 5 нг/кг во 2-й основной группе. Курс лечения составлял 5 дней.

У новорожденных детей обеих групп исследовали формулу крови и сывороточные уровни IL-8, TNFa, показатели иммунограммы (CD3, CD4, CD8, CD20, HCT-тест, IgA, IgM, IgG), маркеры ДВС-синдрома (продукты деградации фибрина и фибриногена (ПДФ), D-димеры), оценивали клинические данные до начала терапии Беталейкином и на 3-5-е сутки после окончания курса иммунотерапии.

На каждого пациента в основной и контрольной группах заполняли учетную форму. Для статистической обработки полученных результатов использовали программу Statistica 6.0 for Windows. Достоверность уровня различий сравниваемых величин оценивали с помощью критериев Манна — Уитни в независимых группах и критерия Вилкоксона в зависимых группах.

Результаты и обсуждение

Подпись: Таблица 1В контрольной группе детей на фоне стандартной терапии НС отмечалось ухудшение состояния новорожденных детей, проявляющееся в нарастании симптомов инфекционного токсикоза (серость, бледность, мраморность кожных покровов, нарушение микроциркуляции, цианоз носогубного треугольника, пероральный цианоз, гепатолиенальный синдром, проявления ДВС-синдрома, изменения в гемограмме).

После применения Беталейкина отмечалось уменьшение системной воспалительной реакции, выражавшееся в снижении сывороточных уровней провоспалительных цито- кинов (TNFa и IL-8) (табл. 1).

Уменьшение интенсивности системной воспалительной реакции было отмечено и в контрольной, и в основной группах пациентов с НС. Однако статистически значимое снижение уровней IL-8 и TNFa наблюдалось только в группе детей, получавших Беталейкин (р < 0,05 в 1-й основной группе, p < 0,02 для ^-8 и p < 0,01 для TNFa во 2-й основной группе).

Применение Беталейкина в комплексной терапии НС приводило к достоверно более быстрому восстановлению показателей гемостаза (снижение уровней маркеров ДВС-синдрома) по сравнению с контрольной группой пациентов. Так, уровень ПДФ в контрольной группе составил 7,6 ± 1,36 мкг/л (р > 0,05), в 1-й основной — 7 ± 1,55 мкг/л (р < 0,02), во 2-й основной — 7 ± 1,71мкг/л (р < 0,01): D-димеров в контрольной группе — 1,23 ± 0,27 мкг/л (р > 0,05), в 1-й основной — 0,9 ± 0,31 мкг/л (р < 0,01), во 2-й основной — 0,8 ± 0,47 мкг/л (р < 0,05) (табл. 2).

У пациентов, получавших Беталейкин, отмечено достоверное повышение функциональной активности лейкоцитов, по данным HCT-теста (рис.).

Во 2-й основной группе после окончания курса лечения Беталейкином наблюдалось достоверное уменьшение количества нейтрофильных грану- лоцитов (с 57,4 ± 5,22 до 47,6 ± 3,46 %, p < 0,05) и повышение количества моноцитов (с 6,5 ± 1,18 до

± 1,36, p < 0,01).

Показатели летальности в контрольной и в 1-й основной группах составили 4 (26,7 %) и 1 (10 %), соответственно. Во 2-й основной группе летальных случаев зарегистрировано не было (р < 0,05).

Достоверных различий по длительности пребывания в стационаре, продолжительности лечения в АРО, длительности катетеризации центральных вен, продолжительности антибактериальной и ин- фузионной терапии не было выявлено.

Единственным побочным действием применения Беталейкина было повышение температуры тела на фоне его введения. В 1-й основной группе

 

 


повышение температуры тела отмечалось в 77,1 % случаях, во 2-й основной — в 100 %. Средняя температура тела составила: в 1-й основной группе 37,2 ± 0,09 °С, во 2-й основной — 37,3 ± 0,06 °С. Пределы колебаний температуры тела на фоне введения Беталейки- на составили соответственно 36,4-38,6 °С в 1-й основной группе и 36,7-38 °С во 2-й основной группе. Гипертермии, потребовавшей медикаментозного купирования, не было зафиксировано ни в одном случае.

Проведенное исследование показало выраженную терапевтическую эффективность Беталейкина в комплексном лечении неонатального сепсиса, о чем свидетельствуют:

уменьшение интенсивности системной воспалительной реакции;

более быстрое восстановление нормальных показателей гемостаза;

повышение функциональной активности лейкоцитов;

значительное снижение летальности.

 

 

 

ЛИТЕРАТУРА

 

 

 

Володин Н.Н. Новые технологии в решении проблем перинатальной медицины // Педиатрия. — 2004. — № 3. — С. 56-60.

Дегтярева М.В., Володин Н.Н., Бахтикян К.К. и др. Особенности продукции цитокинов, субпопуляционного состава лимфоцитов и функционального состояния нейтрофилов при неонатальных пневмониях и способы иммунокоррекции // Мед. иммунол. — 2000. — Т. 2, № 1. — С. 69-76.

Здоровье детей России / Под ред. А.А. Баранова. — М., 1999. — С. 66-126.

Игнатьева З.Л., Каграманов В.И. Динамика процессов воспроизводства населения Российской Федерации в современных условиях: Медико-демографический анализ. — М., 1997. — С. 49-70.

Останин А.А., Леплина О.Ю., Тихонова М.А. и др. Цитокин-опосредованные меха- измы развития системной иммуносупрессии у больных с гнойно-хирургической патологией // Цитокины и воспаление. — 2002. — Т. 1, № 1. — С. 38-45.

Останин А.А., Пальцев А.В., Леплина О.Ю. и др. Опыт использования экстракорпоральной иммунотерапии в лечении хирургических больных с гнойно-септическими заболеваниями // Мед. иммунол. — 2000. — Т. 2, № 1. — С. 43-51.

Савельева Г.М. Пути снижения перинатальной заболеваемости и смертности // Вестн. Росс. ассоц. акуш.-гин. — 1998. — № 2. — С. 3-5.

Самсыгина Г.А., Герасимова Н.В., Першина Г.Д. Этиология гнойно-воспалительных заболеваний у новорожденных // Междунар. ж. мед. практики. — 2000. — № 4. — С. 28-30.

Самсыгина Г.А., Дементьева Г.М., Талалаев А.Г. Здоровье плода и новорожденного: современное состояние и прогноз // Педиатрия. — 1999. — № 5. — С. 4-6.

Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека // Иммунология. — 1998. — № 3. — С. 9-17.

Симбирцев А.С., Кетлинский С.А., Гершанович М.Л. Новые подходы к клиническому применению Беталейкина — рекомбинантного интерлейкина-1р человека // Terra Medica. — 2000. — № 1. — С. 3-5.

Шабалов Н.П., Иванов Д.О. Неонатальный сепсис: клиника, диагностика и лечение // Мед. акад. ж. — 2001. — Т. 1, № 3. — С. 81-88.

Horbar J., Badger G., Carpenter J. et al. Trends in mortality and morbidity for very low birth weight infants, 1991-1999 // Pediatrics. — 2002. — Vol. 110, № 1, pt. 1. — P. 143-151.

Hyde T.B., Hilger T.M., Reingold A. et al. Trends in incidence and antimicrobial resistance of early-onset sepsis: population-based surveillance in San Francisco and Atlanta // Pediatrics. — 2002. — Vol. 110, № 4. — P. 690-695.

Stoll B.J., Hansen N., Fanaroff A.A. et al. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: the experience of the NICHD Neonatal Research Network // Ibid. — 2002. — Vol. 110, № 2, pt. 1. — P. 285-291.

 

 

 

Recombinant interleukin 1? (Betaleukin) in complex therapy of neonatal sepsis

I.A. Zharov1, V.G. Demikhov1, A.V. Novikov, E.I. Dorofeeva, O.N. Zhurina, E.V. Demikhova,

E.F. Morschakova, A.D. Pavlov, A.5. Simbirtsev 1 Federal Research and Clinical Center of Children Hematology, Oncology and Immunology, Ryazan Branch, Ryazan District Children Clinical Hospital, Ryazan, State Research Institute of Highly Pure Biopreparations,

St. Petersburg

Efficiency of human recombinant interleukin 1? (Betaleukin) application in complex therapy of neonatal sepsis was studied. 38 newborn patients were included in the research. Betaleukin was administered by intravenous drop infusion, at doses of 2,5-5,0 ng/kg daily over 5 days. According to the obtained data, application of Betaleukin reduces severity of systemic inflammatory reaction, leads to fast restoration of normal hemostasis parameters, raises functional activity of leukocytes and decreases mortality in neonatal sepsis patients. (Cytokines and Inflammation. 2008. Vol. 7, № 4. P. 63-66.)

Key words: neonatal sepsis, human recombinant interleukin 1?, Betaleukin.


НОВЫЕ КНИГИ

CYTOKINES AND THE BRAIN Editors: Christopher Phelps and Elena Korneva

Included in series «NeuroImmune Biology», Vol. 6 ELSEVIER

Hardbound, 608 pages, publication date: MAY-2008 ISBN-13: 978-0-444-53041-7 ISBN-10: 0-444-53041-X Price: GBP 110, EUR 155, USD 190

[«Цитокины и мозг». Серия «Нейроиммунобиология». Т. 6. — Elsevier, 2008. — 608 с. Редакторы серии: I. Berczi, A. Szentivanyi Редакторы тома: C. Phelps, E. Korneva]

Книга «Цитокины и мозг» посвящена последним достижениям в области нейроиммунологии. Том вышел в издательстве Elsevier под редакцией проф. К. Фелпса и известного отечественного ученого академика РАМН Е.А. Корневой, что является знаком признания мирового научного сообщества выдающегося вклада Е.А. Корневой в эту область, которая не только своим развитием и успехами, но самим возникновением обязана ее пионерским работам 60-х годов, открывшим новые пути нейроиммунных взаимоотношений и, вместе с тем, новые пути в науке. Читатель найдет в книге живой и интересный очерк (I. Berczi, A. Szentivanyi), посвященный истории появления этой области знания и роли отечественных ученых в ее развитии. За работы последних лет Е.А. Корнева удостоена в 2008 году премии имени Принца А.П. Ольденбургского.

 

 

 

 

 

Подпись: Ц И Т О ..К И Н Ы


В книге представлены наиболее значимые работы хорошо известных научных лабораторий и школ, комплекс которых характеризует состояние проблемы «Цитокины и мозг» и раскрывает ряд новых, ранее неизвестных эффектов и механизмов действия цитокинов в мозге в норме и в условиях патологии.

Хотя в работах, относящихся к первой фазе становления нейроиммунобиологии (иммунофизиологии, нейроиммуномодуляции, психонейроиммунологии) раскрыты многие механизмы взаимодействия нервной и иммунной систем (I. Berczi, A. Szentivanyi), изучение роли цитокинов в физиологии и патофизиологии ЦНС только начинается.

Важный раздел нейроиммунофизиологии - гематоэнцефа- лический барьер (ГЭБ) и цитокины - представлен В. Бенксом (W. Banks). Большинство цитокинов проникают через ГЭБ в растворенном или нерастворенном виде - это активный транспорт. Другие присутствуют в мембранах эндотелия и других клеток, формирующих ГЭБ. Цитокины проникают через этот барьер или секретируются эндотелиальными клетками сосудов мозга. Это интерлейкины 1, 3, 6, 8, TNF и другие. Их транспорт или секреция могут быть подавлены или стимулированы, что происходит избирательно. Например, в норме IL-2 и IL-10, TNF и некоторые другие цитокины не проникают через ГЭБ, но при патологии они проходят через барьер.

Продемонстрировано вовлечение интерлейкинов, интерфе- ронов и хемокинов в механизмы модуляции функции нервной системы. Эти данные особенно важны, поскольку демонстрируют роль цитокинов в механизмах взаимодействия нейронов и реализации синаптической передачи, т. е. обнаружены принципиально новые формы медиации и механизмы нейроиммунного взаимодействия (T.A. Ignatowski and R.N. Spengler), в том числе в ситуациях с их нарушениями, которые играют существенную роль в развитии многих неврологических заболеваний (T. Florio,

Schettini)

Стало очевидным, что и стромальные элементы ткани мозга участвуют в регуляции функций нейронов (M. Wiranowska,

Plaas).

Становится все более ясной роль рецепторов к цитокинам на мембранах клеток мозга, плотность распределения и аффинность которых важна для функционирования нейронов, значимых для механизмов развития дисфункций нервной и иммунной систем, включая развитие нарушений, обусловленных стрессом.

Изменения процесса трансдукции сигналов от рецепторов клеточных мембран к ядру продемонстрированы в этой книге при различных видах стресса (L. Chaskiel, J.P. Konsman; B. Conti et al., T. Takao et al.; L.E. Goehler; M. Prinz et al.; Е. Рыбакина, Е. Корнева).

Сформулированы представления не только об изменении функциональной активности нейронов при действии цитоки- нов, но и об их влиянии на определенные функции - пищевое поведение, процесс запоминания, активность работы системы иммунологической защиты (Y. Oomura), регуляциию цикла сон-бодрствование (J.M. Krueger et al.), координацию активности гипоталамогипофизарно-адреналовой системы (T. Takao et al.). Показаны эффекты действия цитокинов на поведение животных, роль латерализации функций мозга в регуляции процесса продукции цитокинов и характере обусловливаемых ими эффектов (A. Aubert, J. Renault; P.J. Neveu).

Особое место в этих исследованиях занимает работа из лаборатории K. Bulloch, в которой рассматривается роль половых гормонов, в частности, эстрогена, в процессе регенерации ткани мозга и восстановлении его функций, а также участие цитокинов в этом процессе (A. Gottfried-Blackmore et al.), что особенно важно в связи с возрастающим интересом к возможности применения стволовых клеток для лечения последствий повреждений мозга.

Анализ литературы, собственные данные и позиции авторов позволяют полагать, что эстрогены и стимулируемые ими цито- кины найдут применение в будущем для оптимизации процесса лечения пациентов при введении им стволовых клеток.

Спектр направлений, которые развиваются в настоящее время в сфере изучения участия цитокинов в функциях мозга, свидетельствует о высокой перспективности исследования роли и механизмов действия цитокинов в мозге и могут быть охарактеризованы как начальные, но значимые шаги на этом пути.

Хотя функции глиальных клеток, обеспечивающих иммунный ответ в ткани мозга, исследуются сравнительно давно, развитие новых методических возможностей, как и новый уровень понимания этих процессов, свидетельствуют о целесообразности рассмотрения этого направления в данной книге.

Подчеркнута лишь относительная иммунологическая привилегированность мозга, поскольку молекулы большого и малого комплексов гистосовместимости представлены даже на нейронах. Не только глиальные клетки, но и нейроны продуцируют цитокины, репертуар которых велик. В условиях патологии в мозг проникают и иммунокомпетентные клетки, в том числе Т-лимфоциты.

С другой стороны, введение антигена в ткань мозга в эксперименте не приводит к развитию адекватного иммунного ответа, но вызывает комплекс реакций врожденного иммунитета, в том числе продукцию цитокинов.

IL-1p в норме представлен в клетках мозга и его экспрессия возрастает при парентеральном введении LPS. IL-1p регулирует выживание нейронов, участвует в реализации нейроэндокринного ответа при стрессе, что является следствием его экспрессии в нейроэндокринных клетках ядер гипоталамуса (C. Phelps, Li-Tsun Chen).

Синтез IL-1p de novo клетками гематоэнцефалического барьера при инфекциях обусловливает изменения поведения при развитии инфекционного процесса.

Как выяснилось, цитокины, продуцируемые астроцитами, активируют процессы переработки информации и синаптической интеграции в нейронах (M. Penkova et al.). Показана роль астроглии и выделяемых ею цитокинов в развитии заболеваний нервной системы, а также их участие в механизмах нейроим- мунного взаимодействия (A. Suzumura).

Цитокины, как сигнальные молекулы, участвуют в процессах нейроиммунного взаимодействия, например, IL-1 р и IFNa стимулируют электрическую активность эфферентных нервов селезенки и снижают активность NK. Эти цитокины, продуцирующиеся и клетками мозга, могут быть ключевыми субстанциями, обусловливающими развитие стресс-индуци- рованной иммуносупрессии (T. Katafuchi).

Расшифрован ряд механизмов участия симпатоадреналовой системы и норадреналина в механизмах взаимодействия нервной и иммунной систем при воспалении, например, роль норэпи- нефрина, выделяемого лимфоцитами, в модификации активности иммунологических процессов (Y. Kannan-Hayashi et al.).

При различных видах стресса и патологии ЦНС в мозге происходит продукция цитокинов, которая значима и для процесса развития заболевания и для формирования исхода.

Одной из новых, мало изученных сторон этой проблемы является исследование участие IL-2 в реализации реакций мозга на стрессорные и антигенные воздействия. Ген IL-2, как ген быстрого ответа, экспрессируется в глиальных клетках и нейронах мозга в норме (в небольшом количестве). Интенсивность экспрессии мРНК IL-2 возрастает при действии названных выше факторов, что свидетельствует об участии IL-2 в реализации реакций мозга на стресс и антигенное воздействие. Существенно, что уровень экспрессии гена IL-2 может быть модулирован с помощью лекарственных препаратов (E. Korneva, T. Kazakova).

Благодаря материалам, представленным J. Correale et al., обоснована позитивная роль «воспалительных» клеток в развитии регенераторных процессов, в том числе, при инсультах.

Известно, что развитие аутоиммунных патологических процессов в мозгу, в частности, рассеянного склероза, связано с повышением количества провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-12, TNFa и IFN) в крови и ЦНС.

Нуждается в дальнейшем развитии исследование механизмов участия и позитивной роли IL-6, IL-18 и остеопонтина в этом процессе. Уже начато изучение недавно открытых интерлейкинов IL-17, IL-23 и IL-27 в патогенезе рассеянного склероза.

Дисбаланс продукции и соотношения названных выше цито- кинов в мозге обусловливает изменение баланса Th1/Th2 клеток, соотношения CD122/CD28/B7 и др., что, при определенных условиях, может вести к развитию аутоиммунных заболеваний, в том числе и демиелинизирующих (S. Ketlinskiy, N. Kalinina).

Хотя изучение участия цитокинов мозга в развитии депрессии не привело к очевидным выводам, эти исследования подчеркивают важность и необходимость их продолжения (A.S. Dunn).

Исследуются и изменения баланса цитокинов при болезни Альцгеймера, а терапия этого заболевания производится с учетом необходимости коррекции нарушений интенсивности экспрессии цитокинов и их соотношения (W. Summers).

Цитокины в мозге - новая и современная линия исследований в области нейроиммунобиологии, в которой механизмы взаимодействия нервной и иммунной систем, как и патогенез иммунопатологических заболеваний и расстройств, рассматривается с учетом роли цитокинов в этих процессах.

Обобщение исследований, выполненных в этом направлении, открывает новую страницу в нейроиммунобиологии и свидетельствует о его высокой перспективности.

Несмотря на интенсификацию работ в этой области, совершенно очевидно, что основная масса событий и явлений пока не изучена, но уже определился путь их исследования.

Хочется надеяться, что прогресс исследований в этом аспекте приведет к открытию пока неизвестных механизмов нарушения нейроиммунного взаимодействия и пониманию инициирующих звеньев патогенеза аутоиммунных заболеваний мозга, что расширит возможности их лечения.

Е.А. Корнева

действительный член Российской Академии медицинских наук Институт экспериментальной медицины РАМН

Санкт-Петербург

 

 




загрузка...