загрузка...
 
Лекція 3 НАРКОТИЧНІ АНАЛГЕТИКИ
Повернутись до змісту

Лекція 3 НАРКОТИЧНІ АНАЛГЕТИКИ

Наркотичні аналгетики - це лікарські засоби природного, синтетичного і напівсинтетичного походження, які впливають на ЦНС і проявляють виражену болезаспокійливу активність. Препарати цієї групи викликають розвиток психічної і фізичної залежності.

Класифікація препаратів

І Агоністи опіатних рецепторів.

1 Препарати рослинного походження:

морфін;

кодеїн;

омнопон;

порошок і екстракт опію.

2 Препарати тваринного походження:

похідні енкефалінів і ендорфінів.

3 Синтетичні і напівсинтетичні засоби:

етилморфін;

меперидин;

промедол;

фентаніл;

трамадол;

піритрамід.

ІІ Синергоантагоністи:

пентазоцин;

налорфін;

бупренорфін;

буторфанол.

ІІІ Антагоністи:

налоксон;

налтрексон.

Опій - це молочний сік незрілих головок снодійного маку, який застиг на повітрі. До його складу належить близько 20 алкалоїдів, із них близько 10-20% морфіну. Приблизно стільки ж складають інші алкалоїди (кодеїн, папаверин, наркотин та ін.). Морфін уперше був виділений у кристалічному вигляді в 1803 році фармацевтом Сертюртром. Промисловий синтез цього алкалоїду виявився нерентабельним і тому й зараз його отримують із опію. Крім того, фармацевтична промисловість випускає очищений від баластних речовин препарат опію - омнопон, який містить близько 50% морфіну.

Усі алкалоїди опію за хімічною будовою поділяють на дві групи:  похідні фенантрену (морфін, кодеїн, тебаїн) і похідні ізохіноліну (папаверин, наркотин, носкапин). Похідні фенантрену характеризуються вираженою  нейротропністю, знеболювальним і протикашльовим ефектами, розвитком наркоманії.  Для похідних ізохіноліну характерна спазмолітична дія на гладенькі м`язи.

Механізм дії

Біль сприймається спеціальними ноцицептивними (больовими) рецепторами - ноцицепторами, які утворені закінченнями аферентних нервових волокон, що розміщені в шкірі, м`язах, суглобових капсулах, внутрішніх органах і т.п. Спричинені больовими подразненнями імпульси надходять по мієлінізованих волокнах групи А (поверхневий біль) і по безмієлінових волокнах групи С (глибокий біль) до задніх рогів спинного мозку, де передаються на “вставні” нейрони. Звідси у складі спинномозковоталамічного шляху протилежного боку імпульси досягають таламуса, де формується відчуття болю. Подальший шлях проведення больових імпульсів - довгастий мозок, середній мозок, ретикулярна формація, гіпоталамус, таламус, лімбічна система, кора головного мозку. Кінцеве формування больової реакції відбувається у вищих центрах кори головного мозку. Активація лімбічної системи надає негативного емоційного забарвлення болю. Формуванню больової реакції в організмі людини контролює так звана антиноцицептивна система. Ця система дозволяє «відстрочити» переживання, пов`язані з болем, і дозволяє виграти деякий час для врятування організму (продовжити боротьбу, втечу та ін.). Доведено, що активація центральної речовини середнього мозку, ядер шва, гігантоклітинного ядра ретикулярної формації і соматосенсорної зони кори великого мозку призводить до зниження больової чутливості. Ці структури здійснюють гальмівний вплив на рівні вставних нейронів спинного мозку за участю  серотонінергічних і пептидергічних (енкефалінергічних та ін.) нейронів.

Існує велика кількість ендогенних речовин, що проявляють знеболювальну дію. До них відносять ендорфіни, енкефаліни, динорфіни, ендоморфіни. Ці сполуки взаємодіють зі специфічними так званими «опіатними» рецепторами, збуджуючи їх. Локалізовані ці рецептори в ділянках мозку, які беруть участь у проведенні і сприйнятті болю (спинний мозок, стовбур мозку, таламус, гіпоталамус, лімбічна система, гіпокамп, кора головного мозку). Опіатні рецептори локалізуються переважно на пресинаптичних мембранах. Установлена така їхня локалізація на постсинаптичних мембранах поза синапсами. Виділяють 4 основні типи опіатних рецепторів: m- (мю), d- (дельта), k- (капа) і s- (сигма). Активаторами цих рецепторів відповідно є: мет-енкефалін, лей-енкефалін, динорфіни і невстановлені сполуки. Посилений викид ендогенних антиноцицептивних пептидів спостерігається тільки при виникненні сильних больових відчуттів.

Функціональне значення опіатних рецепторів:

m1-рецептори гальмують проведення болю на супраспинальному рівні, підвищують тонус гладеньких м`язів, викликають міоз, седацію, ейфорію і психічну залежність;

 m2-рецептори пригнічують дихання, спричиняють розвиток фізичної залежності;

d-рецептори регулюють проведення больових імпульсів, емоційну поведінку, активність судинорухового центру;

k-рецептори гальмують проведення болю на рівні спинного мозку, спричиняють седацію, слабкий міоз, а також беруть участь у розвитку лікарської залежності;

s-рецептори спричиняють розвиток дисфорії, галюцинацій, стимулюють дихання, серцево-судинну систему і гладенькі м`язи шлунково-кишкового тракту.

Таким чином, у організмі існує складна антиноцицептивна система. Однак при надмірно виражених  больових відчуттях доводиться застосовувати знеболювальні засоби.

Механізм дії наркотичних аналгетиків пов`язаний з пригніченням ноцицептивної інформації та посиленням ролі антиноцицептивної системи. При цьому підвищується функціональна активність коркових утворень, що обумовлює підвищення контролю, гальмування ноцицептивних рецепторів. Крім того, посилюються різні види чутливості, що також сприяє пригніченню больового відчуття.

Наркотичні аналгетики взаємодіють з опіатними рецепторами.

Встановлено, що агоністи опіатних рецепторів активують усі типи рецепторів. Агоністи-антагоністи, як правило,  активують k- і

s-рецептори і блокують m- і d-рецептори. Антагоністи блокують усі типи опіатних рецепторів.

m-рецептори функціонально зв`язані з аденілатциклазою. Під впливом наркотичних анальгетиків активність цього ферменту зменшується. В результаті гальмується вхід кальцію до клітин і взаємодія його з синаптичною мембраною. Одночасно активується функція калієвих каналів, що спричиняє розвиток гіперполяризації мембрани. Крім того, зменшується викид “медіаторів болю” в синаптичну щілину. Як “медіатори болю” виступають ендогенні пептиди (речовина Р, холецистокінін, соматостатин). Результатом цього є порушення передачі больових імпульсів і розвиток аналгетичної дії наркотичних аналгетиків.

Основним місцем, де реалізується аналгетична дія наркотичних аналгетиків, є сіра речовина середнього мозку та проміжного мозку. Крім того,  препарати пригнічують передачу больового сигналу на рівні желатинозної субстанції задніх рогів спинного мозку і частково - в підкіркових структурах (таламусі, гіпоталамусі, гіпокампі, мозковому мигдалику) і корі головного мозку.

Фармакологічні ефекти

Знеболювальна дія.

Розвиток ейфорії, притуплення емоцій, страху, тривоги, напруження, психічного дискомфорту. Підвищення настрою, радісне сприйняття навколишнього середовища й особистих перспектив у відриві від дійсності. У хворих, які вперше отримують наркотичні аналгетики, ейфорія спостерігається досить рідко. Бажання відновити ці відчуття є причиною розвитку психічної і фізичної залежності людини від препарату. 

Седативна і слабка снодійна дії. Поверхневий сон супроводжується яскравими, приємними, іноді фантастичними сновидіннями.

Морфінова абстиненція відсутня у ненаркоманів і, як правило, дуже тяжко проходить у наркоманів. Вона проявляється загостренням больової чутливості, тривожністю, страхом, негативними емоціями, вегетативними розладами (порушення серцевого ритму, тахікардія, нудота та ін.). Ейфорія слабо виражена при прийманні таких препаратів, як трамадол і піритрамід. Група агоністів-антагоністів (пентазоцин, буторфанол та ін.) має інший характер психотропної дії. Ці препарати практично не викликають ейфорії, але мають седативний ефект і сприяють розвитку сну. Залежність до цих препаратів розвивається повільно порівняно з групою агоністів. Фаза абстиненції згладжена.

Пригнічення центру дихання. У людей під час неспання зменшення легеневої вентиляції незначне. Небезпека збільшується при засинанні хворого. Повне відновлення активності дихального центру і хвилинного об`єму вентиляції відбувається через 4-6 годин. При введенні великих доз препарату частота та глибина дихальних рухів зменшуються, розвивається патологічне дихання Чейн-Стокса. Смертельні дози морфіну викликають параліч дихального центру і смерть хворого.

Пригнічення кашльового центру. Цей ефект досить сильно виражений у морфіну. В результаті затруднюється відходження мокротиння із дихальних шляхів.

У 85-90% хворих морфін пригнічує блювотний центр, але в 10-15% пацієнтів, навпаки, є причиною нудоти та блювання.

Морфін незначною мірою пригнічує судинно-руховий центр. У результаті виникає незначне і скороминуче зниження артеріального тиску.

Морфін підвищує тонус блукаючого нерва. В результаті розвиваються брадикардія, підвищення тонусу гладенької мускулатури внутрішніх органів (шлунково-кишкового тракту, матки, бронхів, жовчо- та сечовивідних шляхів). Крім того, морфін проявляє також пряму спазмогенну дію на гладенькі м`язи кишечника, меншою

мірою - жовчо- та сечовивідних шляхів. Евакуація вмісту шлунка затримується на 8-12 годин (замість 2-4 годин). Тонус тонкого кишечника зростає, перистальтика зменшується. Стінки товстого кишечника і сфінктери скорочуються. Це спричиняє затримку харчових мас у кишечнику та посилене всмоктування води. Останній ефект певною мірою зумовлений посиленням секреції вазопресину. Результатом цього також є зменшення діурезу. Розвивається запор. Морфін викликає підвищення тонусу бронхів та може провокувати напад бронхіальної астми за рахунок посилення виділення гістаміну та підвищення тонусу парасимпатичної нервової системи.

Збуджуючи центр окорухового нерва, морфін викликає міоз, що має діагностичне значення при отруєннях.

Морфін покращує коронарний кровотік і розширює судини головного мозку. В організмі збільшується тиск цереброспінальної рідини. Тому застосування морфіну при травмах голови не рекомендується.

При застосуванні морфіну зменшується виділення із передньої частки гіпофізу кортикотропіну і гонадотропних гормонів.

Під впливом морфіну збільшується вміст глюкози в крові (гіперглікемія).

Фармакокінетика

При внутрішньовенному введенні морфіну ефект розвивається відразу, тривалість дії - до 2 годин. При введенні під шкіру ефект розвивається через 15-20 хвилин і продовжується 4-5 годин. У крові морфін зв`язується з білками плазми. Біотрансформація відбувається в печінці. Метаболіти виводяться через нирки. Незначна кількість морфіну виділяється шлунково-кишковим трактом, потовими та молочними залозами. Важливо зазначити, що морфін може виділятися залозами шлунка із крові. Тому при отруєнні ним необхідно промивати шлунок незалежно від шляху введення препарату в організм і часу, що минув з моменту введення.

Показання до застосування морфіну

1 Інтенсивний біль, пов`язаний з тяжкими травмами, хірургічними втручаннями, неоперабельними злоякісними пухлинами.

2 Для премедикації перед введенням у наркоз, особливо в кардіальній хірургії.

3 Як протикашльовий засіб при станах, коли кашель загрожує життю хворого (при пораненнях грудної клітки і т.п.).

4 Інфаркт міокарда. Частіше за інші використовують морфін або фентаніл.

5 Напади ниркової коліки, жовчнокам`яної хвороби, гострий панкреатит. При нирковій коліці препаратом вибору є промедол, при печінковій коліці – пентазоцин. Комбінація наркотичних аналгетиків зі спазмолітиками є обов`язковою при купіруванні даних патологічних станів.

Усі препарати з групи наркотичних аналгетиків протипоказані дітям до двох років. 

Побічні ефекти

Систематичне введення морфіну є причиною розвитку толерантності, яка зумовлює необхідність підвищення наступних доз. Основою толерантності є порушення трансляції сигналу від рецептора до ефектора. Має значення також зниження рівня нейропептидів, що пов`язано із взаємодією опіатних рецепторів з морфіном.

Морфінізм - хронічне отруєння морфіном, зумовлене розвитком психічної, фізичної залежності та толерантності. Одна із причин лікарської залежності і розвитку абстиненції (синдрому позбавлення наркотику) пов`язана  зі зменшенням вмісту енкефалінів та ендорфінів у головному мозку на фоні застосування морфіну. Відміна наркотику призводить до дефіциту енкефалінів, кількість яких не компенсується екзогенним введенням. Симптоми абстиненції зникають після відновлення процесу утворення природного нейромедіатора.

Гостре отруєння морфіном можливе при підвищенні дози наркотику. Розвивається морфіновий сон, який переходить у кому. Характерними ознаками гострого отруєння морфіном є втрата свідомості, підвищення сухожильних рефлексів, пригнічення дихання, міоз, поступове зниження артеріального тиску, брадикардія, гіпотермія, анурія.

Допомога полягає в промиванні шлунка 0,05% розчином перманганату калію, який окислює алкалоїд. Хворому вводять  активоване вугілля, інші адсорбенти та засоби, що збуджують дихальний центр. Позитивну дію чинять рефлекторні подразнювальні засоби, які перешкоджають розвитку сопорозного стану: гірчичники, розтирання, обливання холодною водою. Для зниження тонусу парасимпатичної нервової системи повторно вводять атропіну сульфат. Найбільший позитивний ефект дає введення антагоністів морфіну - налоксону, налтрексону та синергоантагоніста налорфіну.

Промедол - синтетичний аналог морфіну. Він відрізняється від морфіну такими основними рисами:

аналгетична активність менша в 2-4 рази;

тривалість дії – 3-4 години;

меншою мірою пригнічує дихальний центр;

толерантність та лікарська залежність розвиваються повільніше;

спазмогенна дія на шлунково-кишковий тракт слабкіша;

проявляє спазмолітичну дію на гладенькі м`язи бронхів та сечовивідних шляхів;

деякою мірою посилює скоротливу здатність міометрію;

малотоксичний для дітей і відносно безпечний для вагітних жінок, оскільки промедол погано проникає через плацентарний бар`єр, тому може використовуватися для знеболення пологів.

Фентаніл - аналгетик з короткою тривалістю дії. Ефект при його введенні внутрішньовенно розвивається через 2-3 хвилини і триває 30-40 хвилин. Аналгетична дія фентанілу в 100 разів вища, ніж у  морфіну. Препарат спричиняє виражене пригнічення дихання, синусову брадикардію, ригідність м`язів грудної клітки та кінцівок; може стати причиною спазму бронхів. Застосовують фентаніл для нейролептаналгезії в поєднанні з дроперидолом, для премедикації, при інфаркті міокарда.

Пентазоцин відрізняється від морфіну в 3-6 разів слабшою аналгетичною дією та слабкішим впливом на центр дихання. В результаті підвищення тонусу симпатичної нервової системи препарат може підвищувати артеріальний тиск, провокувати розвиток тахікардії. При введенні пентазоцину знижується коронарний кровотік. Препарат погано проникає через плаценту. Можливе застосування пентазоцину в педіатричній практиці.

Трамадол у 5-10 разів поступається морфіну за аналгетичною активністю. Знеболювальний ефект препарату розвивається швидко і продовжується близько 9 годин. Терапевтичні дози препарату не пригнічують дихання, не порушують кровообігу. Може викликати диспепсичні розлади.

Бупренорфін (бупренекс) за аналгетичною активністю у 20-60 разів перевищує морфін і діє більш тривало. Ефект розвивається повільно.  Препарат менше, ніж морфін, діє на шлунково-кишковий тракт, меншою мірою затримує просування кишкового вмісту. Бупренорфін добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту,

96% його зв`язується з білками плазми. Виділяється препарат із організму з сечею і з калом. Лікарську залежність спричиняє рідко. Препарат призначають сублінгвально або парентерально.

 Кодеїн і етилморфіну гідрохлорид призначають як протикашльові засоби. Крім того, обидва препарати проявляють заспокійливу та знеболювальну дії. Розчин етилморфіну гідрохлориду застосовують в офтальмологічній практиці для розширення судин і розсмоктування помутніння рогівки.

Налоксон і налтрексон - антагоністи морфіну, які використовуються при гострому отруєнні наркотичними аналгетиками.

Налорфіну гідрохлорид є синергоантагоністом з більш вираженими властивостями антагоністу опіатних рецепторів. Препарат може підвищувати поріг больової чутливості. Небажаною є здатність налорфіну викликати психічні порушення, галюцинації.



загрузка...