Першим клінічним проявам захворювання передує тривалий безсимптомний період (5-10-15 років), коли випадково виявляється висока ШОЕ, протеїнурія, парапротеїнемія – М-компонент у сироватці крові під час електрофорезу білків. Діагноз встановити в цей період неможливо внаслідок відсутності збільшення числа плазматичних клітин в кістковому мозку.
Клінічна картина розгорнутої стадії мієломної хвороби включає прояви мієломно-клітинної проліферації з такими синдромами:
синдром ураження кісток;
ураження системи кровотворення;
синдром білкової патології;
синдром ураження нирок (мієломної нефропатії);
синдром вісцеральної патології;
синдром вторинного імунодефіциту;
синдром підвищення в’язкості крові;
неврологічний синдром;
гіперкальціємічний синдром.
Ступінь вираженості цих синдромів неоднаковий у окремих хворих.
Ураження кісток при мієломній хворобі пов’язане як із вогнищевим пухлинним ростом плазматичних клітин у вигляді кісткових пухлин, так і з виділенням ними остеокластактивуючого фактору (інтерлейкіна-1-b), утворення якого активують лімфотоксин, фактор некрозу пухлин-b, інтерлейкін?6 і пригнічують - кортикостероїдні гормони. Деструктивні процеси розвиваються в першу чергу в плоских кістках (череп, таз, хребет, лопатки, ребра), рідше – в проксимальних відділах трубчастих кісток (переважно епіфізи). Вони супроводжуються значним болем в кістках (особливо під час перкусії), виникненням патологічних переломів. Компресійні переломи хребців призводять до деформації хребта та є причиною тяжких хронічних радикулітів або синдрому здавлення спинного мозку. Рентгенологічне дослідження кісток дає можливість виявити дефекти (вогнища деструкції) округлої форми різного діаметра (від декількох міліметрів до 2-5 см і більше). В першу чергу уражається череп –“дирявий череп”, “симптом пробійника”, в подальшому - інші кістки – множинні остеолітичні вогнища, які нагадують бджолині стільники. В рідких випадках солітарні мієломи рентгенологічно подібні на кісти. У більшості хворих ураження кісток проявляється не окремими вогнищевими ураженнями, а дифузним остеопорозом, який ускладнюється переломами.
Пухлинний ріст мієломних клітин зазвичай обмежений кістковим мозком, в деяких випадках виявляється помірна мієлодепресія: анемія, може бути лейкопенія, тромбоцитопенія. В периферичній крові спостерігаються плазматичні клітини. Класичною ознакою хвороби є стійке підвищення ШОЕ. В мієлограмі кількість плазматичних клітин (плазмобласти, проплазмоцити, зрілі плазматичні клітини) перевищує 15%. Прогноз захворювання залежить не тільки від кількості плазматичних клітин, але й від ступеня їх зрілості: чим молодші клітини, тим гірший прогноз.
Множинно-вогнищева або солітарна форми мієломної хвороби у зв’язку із відсутністю дифузного ураження кісткового мозку можуть супроводжуватися нормальною мієлограмою. В такому разі доцільні повторні мієлограми із різних ділянок груднини, трепанобіопсія, дослідження ділянки видаленої ураженої кістки (ребра, лопатки тощо).
- гіперпротеїнемія – кількість білка понад 90-100 г/л, в деяких випадках 150-180 г/л за рахунок гіперглобулінемії, клінічними проявами якої є спрага, сухість шкіри і слизових, різке підвищення ШОЕ, спонтанна аглютинація еритроцитів - утворення монетних стовпців у мазку крові; кількість альбумінів зменшується;
- зменшення вмісту нормальногоg-глобуліну;
-наявність М-компонента (градієнта) на електрофореграмі білків сироватки крові у вигляді чіткої інтенсивної гомогенної смужки, яка розміщена в ділянціg-,b-, рідшеa2-глобулінової фракції; при мієломі Бенс-Джонса М-градієнт зазвичай відсутній.
Методом імунофоелектрофорезу визначають також кількість нормальних імуноглобулінів і величину пухлинної маси. Залежно від класу парапротеїну, який синтезується плазматичними клітинами, розрізняють різні імунохімічні варіанти мієломи (G, A, D, E, M), але найбільш частими є перші два варіанти. У деяких хворих в крові можуть визначатися моноклональні кріоглобуліни – холодові антитіла, які преципітують при низькій температурі (нижче 37 С), клінічними проявами якої є:
- холодова кропивниця, акроціаноз, синдром Рейно, трофічні зміни кінцівок;
- стійка протеїнурія, яка зумовлена наявністю в сечі патологічного імуноглобуліну або надлишковою секрецією моноклональних легких ланцюгів імуноглобуліну (білок Бенс-Джонса). Клінічними проявами патологічної протеїнурії є поступовий розвиток ниркової недостатності внаслідок надходження білка в канальці нирок, пошкодження ним канальцевого епітелію з подальшою інфільтрацією інтерстицію і розвитком склерозу;
- розвиток амілоїдозу спостерігається у 15% хворих і може бути локальним або системним. Амілоїд відкладається в органах і тканинах, які багаті на колаген (м’язи, навколосуглобові сумки і навколишні м’які тканини, шкіра, суглоби, сухожилля). У шкірі з’являються ущільнені ділянки і клінічна симптоматика імітує картину моно- або олігоартриту, артрозу, періартриту. Внаслідок відкладання амілоїду значно збільшуються розміри губ і язика (макроглосія), що спричиняє певні труднощі під час розмови хворих. Системний амілоїдоз є причиної прогресуючої серцевої недостатності (при ураженні серця), розладу травного тракту (диспепсія, проноси, симптом мальабсорбції), дихальної недостатності (внаслідок ураження інтерстицію легень), нирок, роговиці (сліпота). Амілоїдоз печінки та селезінки спостерігається досить рідко.
Мієломна нефропатія спостерігається у 70-80% хворих і є одним із найважливіших прогностичних факторів перебігу захворювання. Основні механізми ураження нирок є такими:
- надлишкова екскреція легких ланцюгів імуноглобулінів, преципітація яких при рН сечі 4,5-6,0 призводить до пошкодження канальців нирок. У зв’язку із малими розмірами легкі ланцюги легко фільтруються клубочками нирок, у великій кількості надходять в канальці, реабсорбуються у них, надходять в інтерстицій нирки з паралельним розвитком інтерстиціальної гіперкальціємії внаслідок ураження кісток;
- відкладення параамілоїду в нирках (у 10% хворих).
Виділяють три стадії мієломної нефропатії.
На І стадії (доклінічній) відсутні зміни в клубочках і інтерстицію нирок, проте спостерігається білкова дистрофія епітелію ниркових канальців.
На ІІ стадії виражена білкова дистрофія і помірна атрофія частини канальців; зміни в клубочках мінімальні; наявний сечовий синдром.
На ІІІ стадії більшість ниркових канальців блоковані білковими циліндрами, епітелій канальців атрофований. Спостерігається виражений склероз інтерстицію нирок, значно зменшена кількість клубочків; кристали кальцію в інтерстиціальній тканині. Клінічно – прогресуюча ниркова недостатність. Етапи її розвитку такі:
- протеїнурія ( функція нирок не порушена)®зменшення концентраційної функції нирок (ізогіпостенурія, компенсаторна поліурія)®олігурія®азотемія®уремія. Розвиток хронічної ниркової недостатності характеризується наростанням симптомів інтоксикації (загальна слабість, нудота, анорексія, головний біль), посиленням тяжкості анемії. Артеріальна гіпертензія зазвичай не розвивається.
Мієломна нефропатія має свої особливості:
- практично ніколи не супроводжується розвитком нефротичного синдрому, навіть при значній протеїнурії (тобто не характерні набряки, асцит, гідроторакс,гіперхолестеринемія);
- вміст загального білка в сироватці крові високий, альбумінів – нормальний, навіть за наявності вираженої протеїнурії;
- ураження нирок не супроводжується артеріальною гіпертензією;
- не характерний розвиток тяжкої ангіоретинопатії. В рідких випадках при офтальмоскопії можна виявити нерівномірне розширення вен, гіперемію, крововиливи, білкові преципітати на очному дні.
Найбільш характерними проявами вісцерального синдрому є ураження печінки, селезінки, рідше – плевральних листків, травного тракту. Відбуваються зміни внаслідок генералізації патологічного процесу і розвитку пухлинної плазмоклітинної інфільтрації практично в усіх внутрішніх органах.
Синдром вторинного імунодефіциту розвивається внаслідок різкого зменшення продукції нормальних імуноглобулінів. Синдром недостатності антитіл характеризується частими інфекційними бактеріальними ускладненнями з боку легень та бронхів (часті рецидивні бронхіти, пневмонії), сечовидільних шляхів (цистити, пієлонефрити). Певну роль у розвитку цих ускладнень відіграє порушення фагоцитарної функції нейтрофілів. Досить часто хворі на мієлому хворіють на гострі респіраторні захворювання верхніх дихальних шляхів, оперізувальним герпесом.
Синдром підвищеної в’язкості крові спостерігається у 10% хворих і супроводжується порушенням мікроциркуляції внаслідок високої протеїнемії. Основними проявами синдрому є:
- неврологічний синдром (головний біль, запаморочення, хитка хода, відчуття оніміння і слабості в руках та ногах);
- порушення зору (зниження гостроти зору, мерехтіння метеликів і п’ятен перед очима, розширення вен, виявлене під час офтальмоскопії);
- порушення периферичного кровотоку на руках та ногах з трофічними змінами шкіри аж до гангрени в найбільш тяжких випадках;
Геморагічний синдром спостерігається рідко і зумовлений не тільки підвищеною в’язкістю крові, але й тим, що парапротеїни порушують функціональні властивості тромбоцитів, порушуючи їх агрегацію. Парапротеїни також пригнічують активність факторів зсідання крові. Проявами геморагічного синдрому є кровоточивість слизових, шкірні геморагії, іноді – носові кровотечі.
Неврологічний синдром зумовлений плазмоклітинною інфільтрацією твердої мозкової оболонки, наявністю екстрадуральних мієлом, зміною кісток черепа і хребців, компресією нервових стовбурів мієломними розростаннями. Клінічно проявляється периферичною нейропатією з м’язовою слабістю, зниженням тактильної і больової чутливості, парестезіями, зниженням сухожильних рефлексів. Ураження тіл хребців може призводити до розвитку синдрому стиснення корінців з порушенням чутливості за корінцевим типом, появою вираженого болю, в особливо тяжких випадках - параплегією. У деяких хворих може бути симптоматика ураження черепно-мозкових нервів.
Гіперкальціємічний синдром спостерігається у 20-40% хворих, частіше у термінальній стадії захворювання. Гіперкальціємія зумовлена вимиванням кальцію із кісток внаслідок остеолізису і проявляється нудотою, блюванням, сонливістю, запамороченням свідомості, втратою орієнтації. Кристали кальцію також у великій кількості відкладаються в інтерстиціальну тканину нирок (нефрокальциноз), що ускладнює перебіг хронічної ниркової недостатності. Виявляється при ультразвуковому дослідженні і оглядовій рентгенографії нирок.
Термінальна стадія захворювання характеризується тяжким клінічним перебігом, загостренням усієї симптоматики, швидкою деструкцією кісток, проростанням мієломи в навколишні м’які тканини, внутрішні органи, оболонки мозку, прогресуючою нирковою недостатністю, поглибленням анемії, тяжкими інфекційно-запальними процесами. Можлива трансформація мієломної хвороби в лімфосаркому або гострий плазмобластичний лейкоз.
Результати дослідження хворих на мієломну хворобу є основою для виділення стадій захворювання, які відображають величину пухлинної маси (кількість злоякісних клітин) за Durie і Salmon (1975).
Стадія 1- пухлинна маса <0,6 кг/м? (0,6-10 клітин /м?). Вміст гемоглобіну > 100г/л, кальцію в сироватці крові < 3ммоль/л, відсутній остеоліз або поодинокі вогнища деструкції, низький рівень PIg (PIgG < 50г/л, PIgA < 30г/л) та білка Бенс – Джонса у сечі (<4г/добу).
Стадія II – пухлинна маса 0,6–1,2кг/кв.м, лабораторні показники – проміжні між I та III стадіями.
Стадія III–пухлинна маса >1,2 кг/м? (або 1,2 ?10 клітин/м?). Вміст гемоглобіну < 85г/л; кальцію у сироватці крові > 3ммоль/л; масивний деструктивний процес у кістках з множинними вогнищами, пухлинами, переломами; високий рівень PIg (PIgG- >70г/л, PIgA > 50г/л) та білка Бенс- Джонса у сечі >12г/добу.
Далі у кожній стадії виділяються підстадії: підстадія А– нормальна ниркова функція, Б – ниркова недостатність.