Вакцины против атеросклероза: состояние проблемы и перспективы ее развития В.А. Козлов, М.И. Душкин, Е.И. Верещагин Научно-исследовательский институт клинической иммунологии, Новосибирский государственный медицинский университет, Новосибирск
Обобщены экспериментальные данные последних 10 лет о применении иммуномодулирующих подходов в лечении атеросклероза. Рассмотрены данные о белках-мишенях антиатерогенных вакцин.
Оральное или интраназальное введение белка теплового шока (ИБР) и других инфекционных агентов приводит к торможению развития атеросклероза и ассоциируется с изменением баланса про- и противовоспалительных цитокинов и снижением уровня антител к ИБР. Значительное снижение развития атеросклеротических бляшек вызывает иммунизация животных окисленными липопротеинами низкой плотности или пептидами модифицированного апопротеина В. Вакцина против белка, переносящего эфиры холестерина, препятствует развитию дислипопротеинемии и атеросклероза у кроликов. Обсуждаются данные об антиатерогенном действии вакцин к цитокинам и факторам ангиогенеза. Создание комбинированной вакцины против атеросклероза является новым перспективным подходом лечения сердечно-сосудистых заболеваний. (Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7, № 1. С. 8-14.)
Ключевые слова: атеросклероз, вакцины, иммунитет, воспаление, обмен липопротеинов.
Сердечно-сосудистые заболевания, вызванные развитием атеросклероза, являются главной причиной смертности в экономически развитых странах мира и России [34]. Национальный институт здоровья США выделяет до 5 миллиардов долларов в год на создание новых лекарств против атеросклероза. Однако, по последним прогнозам, опубликованным Американской ассоциацией сердца, смертность от последствий атеросклероза к 2020 г. увеличится еще на 20 %, несмотря на широкое применение гиполипидемических, антиатерогенных препаратов и средств профилактики гипертонии. Хотя новые лекарства, снижающие уровень холестерина в крови, замедляют темпы роста атеросклеротических бляшек, современная медицина пока не имеет эффективной терапии или химической профилактики атеросклероза.
С позиций патофизиологии атеросклероз рассматривается как разновидность хронического воспаления в сосудистой ткани, на разных стадиях которого происходит активация клеток иммунной системы [19, 52]. Приводимые нами данные свидетельствуют о том, что, хотя активация врожденного иммунного ответа может индуцировать сосудистое воспаление, избирательная активация иммунных функций В-лимфоцитов и регуляторных Т-лимфоцитов, напротив, может ингибировать развитие атеросклероза и воспаления в сосудах. За последние 10 лет появились внушающие оптимизм экспериментальные данные об иммунологических подходах к лечению и профилактике этого заболевания.
Развитие атеросклероза в сосудах сопровождается изменениями врожденного и адаптивного иммунного ответа, характерного для многих других форм воспаления. Однако эти изменения имеют свои особенности. Быстрый врожденный иммунный ответ, вызывающий острое воспаление, развивается в ответ на инвазию микроорганизмов или появление модифицированных эндогенных антигенов. Он обусловлен взаимодействием рецепторов макрофагов и дендритных клеток с патогенными молекулами различной структуры, включая белки, углеводы, липиды и нуклеиновые кислоты. При развитии атеросклероза важную роль в индукции врожденного иммунного ответа играют скэвенджер-рецепторы (SR) и Tol подобные рецепторы (TLR) макрофагов. Специфичный иммунный ответ развивается в течение нескольких дней или недель. Он сопровождается реорганизацией иммунобластов, появлением связывающих антигены рецепторов на Т- и В-лимфоцитах и продукцией иммуноглобулинов. Иммунизация или использование иммуносупрессивных соединений направлено, в основном, на изменение адаптивного иммунного ответа, хотя может влиять и на элементы врожденного ответа, например, на активность TLR. Развитие атеросклероза в сосудистой стенке имеет признаки аутоиммунного процесса. Основными антигенами в развитии иммунного ответа выступают модифицированные липопротеины низкой плотности (ЛНП), которые накапливаются ЛНП крови в субэндотелиальном пространстве сосудов [35, 45, 46, 52, 53]. Модификация ЛНП включает частичную ферментативную деградацию их компонентов, окисление, агрегацию, взаимодействие с полиса харидными молекулами внеклеточного матрикса. Модифицированные ЛНП активируют экспрессию генов хемокинов и молекул адгезии лимфоцитов, которые провоцируют активацию и проникновение иммунных клеток в сосудистую стенку [3]. В свою очередь, активация и дифференцировка моноцитов в макрофаги сопровождается усилением экспрессии SR, которые связывают модифицированные ЛНП и апоптотические клетки и участвуют не только в их деградации, но и в презентации антигенов и активации адаптивного иммунного ответа [28]. Окисленные ЛНП могут также индуцировать экспрессию TLR в клетках атеросклеротических бляшек человека и мышей [14, 51, 55]. Помимо белковых и липидных антигенов модифицированных ЛНП, в атеросклеротических бляшках человека серологическими методами обнаружены Chlamydia pneumonie [48], цитомегаловирусы, белки теплового шока (HSP) микобактериального и хламидийного происхождения [52], а также HSP-60 человека [38]. При этом HSP-60 человека проявляли высокую гомологию (около 70 %) с бактериальными HSP. Бактериальные липополи сахариды и HSP являются классическими лигандами и активаторами TLR макрофагов и усиливают воспалительный ответ путем индукции NFKB-зависимых путей в иммунных клетках. Исследования, в которых мышей, дефицитных по ЛНП рецептору (ЛНПР-/-) [6], и нормохолестеринемичных кроликов [54] иммунизировали бактериальными HSP-65, показали, что эти белки являются индукторами атеросклеротического процесса. Подобное индуцирующее действие на развитие атеросклероза оказывает иммунизация БЦЖ, которая у кроликов зывает появление антител к микобактериальному HSP-65 [29], а у мышей-нокаутов по аполипротеину Е (апо Е) — развитие Тh2-ответа, сопровождающегося кальцификацией бляшек [44]. Презентация антигенов окисленных ЛНП и HSP в сформированной атеросклеротической бляшке происходит при связывании их с SR макрофагов и дендритных клеток и осуществляется через MHC-белки II класса при взаимодействии с антигенспецифическими CD4+- Т-клетками [47]. Далее происходит активация адаптивного иммунного ответа, включая клональную пролиферацию Т-клеток, продукцию цитокинов и иммуноглобулинов. Thl-клетки секретируют интерферон у и TNFa, которые, в свою очередь, активируют макрофаги и индуцируют воспаление. №2-клетки продуцируют IL-4, IL-5 и IL-10, которые принимают участие в продукции антител, развитии аллергических реакций и оказывают противоспали тельное действие. Данные, полученные при анализе экспрессии цитокинов в атеросклеротической бляшке, свидетельствуют о доминировании Thl-клеток [20, 50], которые обычно ассоциируются с развитием органоспецифических аутоиммунных заболеваний. На ранних стадиях развития атеросклероза у апо Е мышей IgG антитела к окисленным ЛНП представлены, главным образом, подтипом IgG2a, характерным для Thl-иммуного ответа, в то время как на поздних происходит экспрессия №2-специфических IgG [57]. На экспериментальной модели развития атеросклероза у апо Е-/- мышей представлены результаты, проясняющие роль различных популяций иммунных клеток в атерогенезе (табл. 1). Обнаружено, что отсутствие функциональных Т- и В-клеток на 70 % редуцирует атеросклероз, а восстановление функциональных CD4+-T клеток способствует его развитию [57]. В последние годы стало известно, что CD4+-T клетки не ограничиваются делением на Thl- и №2-популяции. Обнаружена регуляторная субпопуляция Т-клеток (Treg), которые экспрессируют CD25 и выполняют функцию ингибиторов активации других Т-клеток. Активация Тreg1-клеток сопровождается продукцией высокого уровня IL-10, который подавляет антиген-индуцируемую активацию CD4+-T клеток и проявляет антиатерогенный эффект [31]. eg- и №3-клетки секретируют также трансформирующий фактор ? (TGF?), супрессирующий как TM-тип иммунного ответа, так и провоспалительные функции макрофагов и сосудистых клеток. Отсутствие рецепторов к TGF?, вызванное нокаутом гена рецептора TGF?RII в CD4+-Т-клетках, приводит к быстрой индукции атеросклеротических повреждений в сосудах [41]. В развитие атеросклероза вовлечены также NK1.1 + CD4+-клетки, которые распознают липидные антигены, презентируемые MHC I-подобными молекулами CD1 на поверхности макрофагов в атеросклеротических бляшках. Активация NKT- клеток приводит к развитию раннего атеросклероза, что ассоциируется с активацией Th1- и №2-иммунного ответа [49]. Что касается роли В-клеток в атерогенезе, то удаление селезенки сопровождается более агрессивным развитием атеросклероза, в то время как восстановление пула В-клеток селезенки тормозит развитие заболевания [11]. Данные об участии иммунокомпетентных клеток в развитии атеросклероза суммированы в табл. 1. Анализ этих данных позволяет заключить, что некоторые звенья иммунного ответа в процессе развития атеросклероза выполняют защитную функцию, и использование вакцин с целью их стимуляции является перспективным подходом к лечению этого заболевания.
Иммуномодулирующая терапия включает два традиционных подхода: использование иммунодепрессивных лекарственных соединений и иммунизацию. Лекарственные препараты, обладающие иммуносупрессивным действием, можно разделить на 4 группы:
1) противовоспалительные кортикостероиды,
2) цитостатики, такие как азатиоприн и циклофосфамид,
3) ингибиторы активации Т-клеток циклоспорин А и рапамицин, и
4) антиатерогенные гиполипидемические препараты, обладающие противовоспалительным действием, такие как статины, агонисты ядерных гормональных рецепторов PPARa и PPARy, фибраты и производные тиазолидиндиона.
Показано, что кортикостероиды ингибируют развитие атеросклероза у кроликов с генетическим дефектом ЛНПР [30]. Цитостатики, а также циклоспорин А и рапамицин тормозят развитие артериосклероза только в моделях сосудистой трансплантации [8, 23]. Побочные эффекты этих препаратов, такие как цитотоксичность в отношении сосудистых клеток, развитие дислипопротеинемии, гипертензии и диабета, значительно ограничивают перспективу их использования в лечении атеросклероза. Ингибиторы синтеза мевалоновой кислоты статины широко используются в лечении атеросклероза и, как известно, их терапевтический эффект реализуется не только путем ингибирования синтеза холестерина, но и путем развития дефицита геранила и фарнезила, участвующих в прениляции малых G-белков Ras. Как известно, прениляция малых G-белков необходима для передачи внутриклеточных сигналов, вызванных воспалительными стимулами и факторами роста [1, 5]. Показано, что агонисты ядерных рецепторов PPAR-a и PPAR-y, используемые в клинической практике с целью коррекции гиперлипидемии и лечения диабета 2 типа, обладают антиатерогенным действием, выступая как репрессоры NFкВ [2]. Хотя препараты 4-й группы имеют некоторые побочные эффекты, например, синдром отмены в случае использования статинов, в перспективе их антиатерогенный эффект может быть значительно усилен при использовании в комплексе с антиатерогенными вакцинами. Несмотря на определенный прогресс в медикаментозной терапии атеросклероза, это заболевание трудно поддается лечению, и статистические данные об увеличении его распространенности и увеличении смертности от его последствий диктуют необходимость поиска новых подходов к лечению этого мультифакториального заболевания. Одним из таких перспективных подходов является создание противоатерогенных вакцин.
Стратегия использования активной иммунизации для лечения и профилактики атеросклероза в настоящее время развивается в трех направлениях в зависимости от выбора антигенов: 1) вакцины, состоящие из белков, участвующих в обмене липопротеинов, 2) вакцины, состоящие из окисленных ЛНП и их компонентов — малонового диальдегида, апопротеина В (МДА-апоВ) и окисленных фосфолипидов и 3) вакцины, стимулирующие выработку антител к цитокинам и факторам, индуцирующим развитие атеросклероза. Развитие первого направления стало возможным благодаря работе C.W. Rittershaus et al. [40], которые впервые предложили использовать в качестве вакцины химерные молекулы, состоящие из пептида активного центра белка, переносящего эфиры холестерина (CETP) (15 аминокислотных остатков: 461-476), соединенного с 13 аминокислотными остатками (830-843) столбнячного токсина, имеющего эпитопы, распознаваемые Т-клетками, с целью усиления иммуногенности. СЕТР осуществляет перенос эфиров холестерина из липопротеинов высокой плотности (ЛВП) на ЛНП и тем самым участвует в формировании «виновников атеросклероза» ЛНП. Редкие мутации гена этого белка ассоциируются с высокой продолжительностью жизни и низким риском развития сердечно-сосудистой патологии [9]. Иммунизация СЕТР-вакциной с адьювантом Фрейнда кроликов с последующим содержанием их на атерогенной диете с повышенным содержанием холестерина, приводила к снижению площади атеросклеротических поражений на 40 %, повышению уровня ЛВП на 42 % и снижению уровня ЛНП на 25 %, без каких-либо гистологических изменений в почечной ткани животных. Позднее эти данные были подтверждены в работах китайских исследователей, которые использовали в качестве вакцины рекомбинантный белок, состоящий из фрагмента СЕТР и белка НБР-65 [21, 22]. В 2006 г. появилась публикация о высокой эффективности использования ДНК-вакцины, в дизайн которой были включены олигонуклеотиды, кодирующие 26 аминокислот СЕТР, белок кора вируса гепатита В и фрагмент ДНК, имеющий цитозингуанин динуклеотидный мотив для усиления иммуноген ности вакцины [32]. Внутримышечное введение ДНК-вакцины кроликам на 80 % ингибировало формирование атеросклероза в аорте, почти в 2 раза снижало утолщение стенки коронарных сосудов, что сопровождалось значительным ростом уровня ЛВП и снижением уровня ЛНП в крови. В 2003 г. СЕТР-вакцина была успешно апробирована на добровольцах [13] и, вероятно, в ближайшие годы будут продолжены ее клинические испытания. Обобщая данные о СЕТР-вакцине, необходимо подчеркнуть, что ее противоатерогенное действие направлено, в основном, на нормализацию обмена ЛНП.
История второго направления создания антиатерогенных вакцин началась в 1995 г., когда появилась публикация W. Раіішкі еі аі. [36], которые изучали эффект иммунизации гомологичными окисленными ЛНП на развитие атеросклероза у кроликов, получавших холестериновую диету. Результат оказался неожиданным, иммунизация окисленными ЛНП достоверно ингибировала развитие атеросклеротических повреждений в аорте и снижала уровень холестерина крови. Независимо от W. Раїіпзкі, группа Б. Атеіі еі аі. в 1996 г. [7] получила подобные результаты на гиперхолестеринемичных кроликах, имеющих генетический дефект рецептора к ЛНП, который приводит к спонтанному развитию атеросклероза. В дальнейшем на мышах, дефицитных по рецептору к ЛНП [18] и апоЕ [24], было продемонстрировано, что вакцинация окисленными аутологичными ЛНП на 40-70 % редуцирует развитие атероматозных бляшек. Аутоантитела к окисленным ЛНП были обнаружены в более ранних клинических исследованиях в крови здоровых и больных сердечно-сосудистыми заболеваниями [19, 37]. Они представлены в основном фракцией IgM. Установлено наличие положительной корреляции между высоким титром антител к окисленным ЛНП и факторами риска кардиологических заболеваний, выраженностью клинических проявлений и быстрым прогрессом заболеваний. У мышей холестериновая диета также вызывает увеличение титра IgM антител к окисленным ЛНП [42], в то время как иммунизация окисленными ЛНП индуцирует сдвиг к IgG [56] и ингибирует атеросклероз. Эти данные свидетельствуют о возможности использования нового терапевтического подхода, который базируется на избирательной активации иммунного ответа окисленными ЛНП. Окисленные ЛНП — сложная частица, имеющая, по крайней мере, два субкласса антигенов: модифицированный МДА апоВ-100 и окисленные фосфолипиды, содержащие группы фосфорилхолина, в свободном виде или ковалентно связанные с апоВ. Хотя иммунизация этими двумя типами антигенов защищает от атеросклероза, иммунный ответ на их введение имеет различные характеристики. Для изучения иммунного ответа на отдельные фрагменты апоВ-100 была создана библиотека, состоящая из 302 полипептидов по 20 аминокислот в каждом, и исследованы антитела к каждому фрагменту апоВ [17]. После скрининга у людей было обнаружено более 100 специфических антител к пептидам МДА-апоВ. Обнаружена ассоциация между высоким уровнем IgM против МДА- пептидов и низкой концентрацией окисленных ЛНП в плазме. В то же время показано, что высокий уровень антител ассоциируется с повышением частоты инфарктов [17]. Интересно, что иммунизация мышей мышиными пептидами апоВ, имеющими гомологию с человеческими, редуцировала на 70 % развитие атеросклероза, снижала количество рекрутированных макрофагов и повышала содержание коллагена в бляшках [16]. Иммунизация пептидами МДА-апоВ приводила к появлению в основном специфических IgG, при этом наблюдался сдвиг субфракций от IgG2a к IgG1, что свидетельствует об активации Тh2-ответа. Однако это не отражалось на экспрессии Тh1-цитокинов в атеросклеротических бляшках или в селезенке. О протективном действии IgG-антител против МДА-апоВ пептидов свидетельствуют данные о редукции размера бляшек и содержания в них макрофагов при введении рекомбинантных человеческих IgG-антител против МДА-апоВ пептидов [43]. Второй подкласс антигенов окисленных ЛНП, представленный в основном 1-пальмитоил-2- (5-оксовалероил)-этеглицеро-3-фосфорилхолином, был обнаружен также в апоптотических тельцах и Streptococcus pneumoniae. Гены, кодирующие антиген-связывающий сайт антител к этому липиду,идентичны генам антифосфорилхолиновых антител Т15, продуцируемых субпопуляцией В1-клеток. Антитела Т15 индуцируются и некоторыми патогенными бактериями, включая Streptococcus pneumoniae. Вакцинация мышей с дефицитом рецептора ЛНП микроорганизмами Streptococcus pneumoniae приводила к повышению титра антител Т15 и снижению развития атеросклероза [10]. Антиатерогенный эффект этой иммунизации был связан с появлением высокого уровня IgM к окисленным ЛНП, которые блокировали захват окисленных ЛНП в культуре макрофагов. Иммунизация окисленными липидами не приводила к росту специфических IgG, которые также обладают антиатерогенным эффектом.
Третье направление активной иммунизации против атеросклероза направлено на снижение атерогенного действия некоторых цитокинов и гиперэкспрессии рецепторов на поверхности сосудистых клеток без существенного изменения липидного профиля крови. Попытка использовать рекомбинантный TNFa для вакцинации апоЕ мышей не привела к снижению атеросклеротических повреждений. Напротив, она способствовала более быстрому развитию заболевания, в то время как внутримышечная вакцинация IL-12, приводящая к снижению концентрации этого цитокина, на 68% редуцировала площадь сосудов, пораженных атеросклерозом, и вызывала у ЛНПР-/- мышей 4-кратный рост содержания коллагена в бляшках [27]. TNFa и IL-12 являются ключевыми цитокинами Тh1-клеточного ответа в атерогенезе, однако одной из иммунных функций TNFa является снижение экспрессии SR в макрофагах. Вероятно, поэтому подавление активности этого цитокина способствовало активации SR, нерегулируемому захвату модифицированных ЛНП и трансформации макрофагов в пенистые клетки. Интересный подход был использован при ДНК-вакцинации ЛНПР- мышей против рецептора 2 васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGFR2) [26, 39]. Плазмида, кодирующая мышиный VEGFR2, введенная мышам перорально в составе в живых ослабленных бактерий Salmonella thyphimurum, приводила к селективной индукции CD8+-цитотоксичных Т-клеток, специфичных для VEGFR2-позитивных эндотелиальных клеток, что проявлялось в ингибировании ангиогенеза и редукции атеросклероза.
Энтеральная иммунологическая толерантность формируется к антигену, введенному через слизистые оболочки носа, рта и кишечного тракта. Она реализуется через активацию и рекрутирование локальных дендритных клеток и активацию синтеза регуляторных цитокинов (таких как IL-10 и TGF?) Т-регуляторными клетками. Вакцинация, вызывающая иммунологическую толерантность, успешно апробирована на экспериментальных моделях некоторых аутоиммунных заболеваний. Путем введения низких доз таких антигенов, как миелин, инсулин или коллаген II типа, конъюгированных с субединицей В холерного токсина, который связывает эпителиальные гликолипиды, был продемонстрирован лечебный эффект энтеральных вакцин при аутоиммунном энцефалите, диабете I типа и ревматоидном артрите [12, 15]. Атеросклероз также проявляет признаки аутоиммунного заболевания [4]. Аутоантиген HSP, обнаруженный в атеросклеротических бляшках человека, при парентеральном введении стимулирует развитие атеросклероза. Однако его дробное введение через слизистые оболочки вызывает обратный эффект — развитие толерантности. D. Harats et al. [25] и R.Maronetal. [33] использовали микобактериальный SHP-65 для орального и интраназального введения в виде аэрозоля ЛНПР мышам и показали, что развитие толерантности к SHP-65 приводит к супрессии воспаления в атеросклеротических бляшках. Снижение воспалительного процесса было связанно с ингибированием экспрессии провоспалительных цитокинов (IFNy, TNFa) и ростом экспрессии противовоспалительных цитокинов IL-10 и TGF0. Эти данные свидетельствуют о том, что механизм толерантности включает угнетение Thl-иммунного ответа и активацию Т-регуляторных клеток, стимулирующих синтез иммунорегуляторных цитокинов. При введении «толерантных» вакцин наблюдалось значительное торможение развития атеросклероза в отсутствие изменений липопротеидного профиля гиперхолестеринемичных животных.
Использование вакцин, состоящих из белков, которые включены в обмен липопротеинов, и антигенов, вызывающих изменения иммунного ответа при развитии атеросклероза, является новым подходом к профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний. Основные экспериментальные результаты, касающиеся эффективности и механизмов действия антиатерогенных вакцин, суммированы в табл. 2. Использование разнообразных антигенов для иммунизации может в среднем снижать развитие атеросклероза на 50-60 %, но не полностью ингибирует его развитие. Это связано со сложным патогенезом заболевания, в развитии которого участвуют более 200 белковых факторов, поэтому лечение «мультифакториального» атеросклероза требует использования комплексного подхода. Перспективны комбинированные вакцины, действующие на разные ключевые звенья патогенеза атеросклероза. Однако остается неясным, могут ли вакцины сразу к нескольким антигенам оказывать аддитивный эффект на развитие атеросклероза. Не изученным также остается вопрос сочетания вакцинотерапии с лекарственной терапией, например,с применением статинов. Остаются не до конца ясными механизмы действия активной вакцинации окисленными ЛНП и «толерантных» вакцин. Вместе с тем, результаты начатых в США клинических испытаний внушают оптимизм и позволяют полагать, что вакцинотерапия атеросклероза уже в ближайшие годы может стать серьезным направлением лечения сердечнососудистых заболеваний.
Таблица 2 Различные подходы к использованию вакцин против атеросклероза в эксперименте
Примечание. (см. также примечание к табл. 1). СЕТР - белок, транспортирующий эфиры холестерина; VEGF — васкулярный эндотелиальный фактор роста; Т —#повышение;$— снижение.
Душкин М.И., Хощенко О.М., Кудимова Е.Н., Шварц Я.Ш. Влияние оксистеролов и аторвастатина на ЛПС-индуцированную секрецию фактора некроза опухоли и интерлейкина-10 мкрофагами мыши // Бюлл. экперим. биол. мед. — 2006. — Т. 141, № 2. — С. 194-197.
Душкин М.И., Кудимова Е.Н., Шварц Я.Ш. Интеграция сигнальных путей регуляции липидного обмена и воспалительного ответа // Цитокины и воспаление. —2007. — Т. 6, № 2. — С. 12-18.
Нагорнев В.А., Яковлева О.А., Мальцева С.В. Атерогенез как отражение развития иммунного воспаления в сосудистой стенке // Вестн. РАМН. — 2000. — № 10. — С. 45-50.
Нагорнев В.А. Патогенез атеросклероза — СПб., 2006. — 240 с.
Перминова О.М., Вольский Н.Н., Душкин М.И. Влияние цитокинов на мета- болизм холестерина в макрофагах // Система цитокинов: теоретические и клинические аспекты / под ред. В.А. Козлова, С.В. Сенникова. — Новосибирск, 2004. — С. 109-121.
Afek A., George J., Gilburd B. et al. Immunization of low-density lipoprotein recep- tor deficient (LDL-RD) mice with heat sh^k protein 65 (HSP-65) promotes early atherosclerosis // J. Autoimmun. — 2000. — Vol. 14, № 2. — P. 115-121.
Ameli S., Hultgardh-Nilsson A., Regnstrom J. et al. Effect of immunization with ho- mologous LDL and oxidized LDL on early atherosclerosis in hypercholesterolemic rab- bits // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1996. — Vol. 16, № 8. — P. 1074-1079.
Andersen H.O., Holm P., Stender S. et al. Dose-dependent suppression of transplant atherosclerosis in aorta-allografted, cholesterol-clamped rab- bits. Suppression not eliminated by the cholesterol-raising effect of cyclo- sporine // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1997. — Vol. 17, № 11. — P. 2515-2523.
Ansell B., Hobbs F.D. The potential for CETP inhibition to reduce cardio- vascular disease risk // Curr. Med. Res. Opin. — 2006. — Vol. 22, № 12. — P. 2467-2478.
Binder C.J., Horkko S., Dewan A. et al. Pneumococcal vaccination decreases athero- sclerotic lesion formation: molecular mimicry between Streptococcus pneumoniae and oxidized LDL // Nat. Med. — 2003. — Vol. 9, № 5. — P. 736-743.
Caligiuri G., Nicoletti A., Poirier B., Hansson G.K. Protective immunity against atherosclerosis carried by B cells of hypercholesterolemic mice // J. Clin. Ivest. — 2002. — Vol. 109, № 6. — P. 745-753.
Chen Y., Inobe J., Kuchroo V.K. et al. Oral tolerance in myelin basic protein T-cell receptor transgenic mice: suppression of autoimmune encephalomyelitis and dose-dependent induction of regulatory cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1996. — Vol. 93, № 1. — P.388-391.
Davidson M.H., Maki K., Umporowicz D. et al. The safety and immunogenicity of a CETP vaccine in healthy adults // Atherosclerosis. — 2003. — Vol. 169, № 1. — P. 113-120.
Edfeldt K., Swedenborg J., Hansson G.K., Yan Z.Q. Expression of toll-like receptors in human atherosclerotic lesions: a possible pathway for plaque activation // Circulation. — 2002. -Vol. 105, № 10. — P.1158-1161.
Faunce D.E., Terajewicz A., Stein-Streilein J. Cutting edge: in vitro-gener- ated tolerogenic APC induce CD8 + T regulatory cells that can suppress ongoing experimental autoimmune encephalomyelitis // J. Immunol. — 2004. — Vol. 172, № 4. — P. 1991-1995.
Fredrikson G.N., Soderberg I., Lindholm M. et al. Inhibition of atherosclerosis in apoE-null mice by immunization with apoB-100 peptide sequences // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2003. — Vol. 23, № 5. — P. 879-884.
Fredrikson G.N., Hedblad B., Berglund G. et al. Identification of immune responses against aldehyde-modified peptide sequences in apoB associated with cardiovascular disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2003. — Vol. 23, № 5. — P.872-878.
Freigang S., Horkko S., Miller E. et al. Immunization of LDL receptor-deficient mice with homologous malondialdehyde-modified and native LDL reduces progression of atherosclerosis by mechanisms other than induction of high titers of antibodies to oxidative epitopes // Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. — 1998. — Vol. 18, № 12. — P. 1972-1982.
Frostegard J. Autoimmunity, oxidized LDL and cardiovascular disease // Autoimmun. Rev. — 2002. — Vol. 1, № 4. — P.233-237.
Frostegard J., Ulfgren A.K., Nyberg P. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of pro-inflammatory (Th1) and macrophage-stimulating cytokines // Atherosclerosis. — 1999. — Vol. 145, № 1. — P. 33-43.
Gaofu Q, Dan M., Jie W. et al. Long-lasting specific antibodies against CETP induced by subcutaneous and mucosal administration of a 26-amino acid CETP epitope carried by shock protein 65 kDa in absence of adjuvants // Vaccine. — 2004. — Vol. 22, № 23-24. — P. 3187-3194.
Gaofu Q, Jun L., Xin Y. et al. Vacrinating rabbits with a cholesteryl ester transfer protein (CETP) B-cell epitope carried by HSP-65 for induring anti-CETP antibodies and reduring aortic lesions in vivo // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2005. — Vol. 45, № 6. — P. 591-598.
Gordon S. Pattern recognition receptors: doubling up for the innate immune response // Cell. — 2002. — Vol. 111, № 7. — P. 927-930.
George J., Afeck A., Gilburd B. et al. Hyperimmunization of apo-E-deficient mice with homologous MDA LDL suppresses early atherogenesis // Atherosclerosis. — 1998. — Vol. 138, № 1. — P. 147-152.
Harats D., Yacov N., Gilburd B. et al. Oral tolerance with heat shock protein 65 attenuates Mycobacterium tuberculosis-induced and high-fad-diet- driven atherosclerosis lesions // J. Am. Coll. Cardiol. — 2002. — Vol. 40, № 7. — P. 1333-1338.
Hauer A.D., van Puijvelde G.H., Peterse N. et al. Vaccination against VEGFR 2 attenuates initiation and progression of atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2007. — Vol. 27, № 9. — P. 2050-2057.
Hauer A.D., Uyttenhove C., de Vos P. et al. Blockade of interleukin-12 function by protein vacrination attenuates atherosclerosis // Circulation. — 2005. — Vol. 112, № 7. — P. 1054-1062.
Krieger M., Stern D.M., Series introduction: multiligand receptors and human disease // J. Clin. Invest. — 2001. — Vol. 108, № 5. — P.645-647.
Lamb D.J., Ferns G.A. The magnitude of the immune to heat shock protein-65 following BCG immunisation is assoriated with the extent of experimental atherosclerosis // Atherosclerosis. — 2002. — Vol. 165, № 2. — P. 231-240.
Makheja A.N., Bloom S., Muesing R. et al. Anti-inflammatory drugs in experimental atherosclerosis. 7. Spontaneous atherosclerosis in WHHL rabbits and inhibition by cortisone acetate // Atherosclerosis. — 1989. — Vol. 76, № 2-3. — P. 155-161.
Mallat Z., Gojova A., Brun V. et al. Induction of regulatory T cell type 1 response reduces the development of atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice // Circulation. — 2003. — Vol. 108, № 10. — P. 1232-1237.
Mao D., Kai G., Gaofu Q. et al. Intramuscular immunization with a DNA vaccine encoding a 26-amino acid CETP epitope displayed by HBc protein and containing CpG DNA inhibits atherosclerosis in a rabbit model of atherosclerosis // Vaccine. — 2006. — Vol. 24, № 23. — P. 4942-4950.
Maron R., Sukhova G., Faria A.M. et al. Mucosal administration of heat shock protein-65 decreases atherosclerosis and inflammation in aortic arch of low- density lipoprotein receptor-defirient mice // Circulation. — 2002. — Vol. 106, № 13. — P. 1708-1715.
Murray C.J., Lopez A.D. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: global burden of disease study // Lancet. — 1997. — Vol. 349, № 9064. — P. 1498-1504.
Navab M., Berliner J.A., Watson A.D. et al. The Yin and Yang of oxidation in the development of the fatty streak. A review based on the 1994 George Lyman Duff memorial lecture // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1996. — Vol. 16, № 7. — P. 831-842.
Palinski W., Miller E., Witztum J.L. Immunization of LDL receptor-defirient rabbits with homologous malondialdehyde-modified LDL reduces atherogenesis // Proc. Natl. Acad. Sri. USA. — 1995. — Vol. 92, № 3. — P. 821-825.
Palinski W., Rosenfeld M.E., Yla-Herttuala S. et al. Low density lipoprotein undergoes oxidative modification in vivo // Proc. Natl. Acad. Sri. USA. — 1989. — Vol. 86, № 4. — P. 1372-1376.
Perschinka H., Mayr M., Millonig G. et al. Cross-reactive B-cell epitopes of microbial and human heat shock protein 60/65 in atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2003. — Vol. 23, № 6. — P. 1060-1065.
Petrovan R.J., Kaplan C.D., Reisfeld R.A., Curtiss L.K. DNA vacrination against VEGF receptor 2 reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2007. — Vol. 27, № 5. — P. 1095-1100.
Rittershaus C.W., Miller D.P., Thomas L.J. et al. Vaccine-induced antibodies inhibit CETP activity in vivo and reduce aortic lesions in a rabbit model of atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2000. — Vol. 20, № 9. — P. 2106-2112.
Robertson A.K., Rudling M., Zhou X. et al. Distruption of TGF-beta signaling in T cells accelerates atherosclerosis // J. Clin. Invest. — 2003. — Vol. 112, № 9. — P. 1342-1350.
Salonen J.T., Yla-Herttuala S., Yamamoto R. et al. Autoantibody against oxidized LDL and progression of carotid atherosclerosis // Lancet. — 1992. — Vol. 339, № 8798. — P. 883-887.
Schiopu A., Bengtsson J., Soderberg I. et al. Recombinant human antibodies against aldehyde-modified apoB-100 peptide sequences inhibit atherosclerosis // Circulation. — 2004. — Vol. 110, № 14. — P. 2047-2052.
Shibata Y., Ohata H., Yamashita M. et al. Immunologic response enhances atherosclerosis-type 1 helper T cell (Th1)-to-type 2 helper T cell (Th2) shift and calrified atherosclerosis in BCG-treated apolipoprotein E-knockout mice // Transl. Res. — 2007. — Vol. 149, № 2. — P. 62-69.
Skalen K., Gustafsson M., Rydberg E.K. et al. Subendothelial retention of atherogenic lipoproteins in early atherosclerosis // Nature. — 2002. — Vol. 417. № 6890. — P. 750-754.
Sloan-Lancaster J., Allen P.M. Altered peptide ligand-induced partial T cell activation: molecular mechanisms and role in T cell biology // Annu. Rev. Immunol. — 1996. — Vol. 14. — P. 1-27.
Stemme S., Faber B., Holm J. et al. T lymphocytes from human atherosclerotic plaques recognize oxidized LDL // Proc. Natl. Acad. Sri. USA. — 1995. — Vol. 92, № 9. — P. 3893-3897.
Taylor-Robinson D., Thomas B.J. Chlamydia pneumoniae in arteries: the fact, their interpretation, and future studies // J. Clin. Pathol. — 1998. — Vol. 51, № 11. — P. 793-797.
Tupin E., Nicoltti A., Ethage R. et al. CD1d-dependent activation of NKT cells aggravates atherosclerosis // J. Exp. Med. — 2004. — Vol. 199, № 3. — P. 417-422.
Uyemura K., Demer L.L., Castle S.C. et al. Cross-regulatory roles of IL-12 and IL-10 in atherosclerosis // J. Clin. Invest. — 1996. — Vol. 97, № 9. — P. 2130-2138.
Walton K.A., Cole A.L., Yeh M. et al. Sperific phospholipid oxidation products inhibit ligand activation of toll-like receptors 4 and 2 // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2003. — Vol. 23, № 7. — P. 1197-1203.
Williams K.J., Tabas I. The response-to-retention hypothesis of atherogenesis reinforced // Curr. Opin. Lipidol. — 1998. — Vol. 9, № 5. — P.471-474.
Xu Q., Dietrich H., Steiner H.J. et al. Induction of atherosclerosis in nor- mocholesterolemic rabbits by immunization with heat shock protein 65 // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1992. — Vol. 12, № 7. — P. 789-799.
Xu X.H., Shah P.K., Faure E. et al. Toll-like receptor-4 is expressed by macrophages in murine and human lipid-rich atherosclerotic plaques and upregulated by oxidized LDL // Circulation. — 2001. — Vol. 104, № 25. — P. 3103-3108.
Zhou X., Caligiuri G., Hamsten A. et al. LDL immunization induces T-cell-dependent antibody formation and protection against atherosclerosis //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2001. — Vol. 21, № 1. — P. 108-114.
Zhou X., Nicoletti A., Elhage R., Hansson G.K. Transfer of CD4(+) T cells aggravates atherosclerosis in immunodeficient apolipoprotein knockout mice // Circulation. — 2000. — Vol. 102, № 24. — P. 2919-2922.
Vaccines against atherosclerosis: the state of the problem and perspectives
V.A. Kozlov1, M.I. Dushkin1, E.I. Vereschagin2
1 Institute of Clinical immunology, Siberian Branch RAMS; 2 Novosibirsk State Medical University
The data of the last decade concerning immunomodulatory approaches to treatment of atherosclerosis are summarized. The data about protein targets of anti-atherogenic vaccines are reviewed.
Oral or nasal administration of heat shock protein (HSP) and other infectious agents results in inhibition of atherosclerosis progression and is associated with increased anti-inflammatory cytokines and decreased HSP antibodies levels. Animal immunization with oxidized low density lipoproteins or modified apolipoprotein B peptide was found to result in significant reduction of plaque development. Vaccine against a peptide of cholesteryl ester transfer protein prevented dyslipoproteinemia development and reduced atherosclerosis in rabbits. The data about anti- atherosclerotic effects of vaccines to cytokines and angiogenesis factors are reviewed in brief. We conclude that combined vaccine creation is new perspective approach of cardiovascular disease treatment. (Cytokines and Inflammation. 2008. Vol. 7, № 1. P. 8-14.)
