загрузка...
 
Методология изучения системного воспаления Е.Ю. Гусев, Л.Н. Юрченко, В.А. Черешнев, Н.В. Зотова Институт иммунологии и физиологии УрО РАН, Екатеринбург
Повернутись до змісту

Методология изучения системного воспаления Е.Ю. Гусев, Л.Н. Юрченко, В.А. Черешнев, Н.В. Зотова Институт иммунологии и физиологии УрО РАН, Екатеринбург

Типовой патологический процесс системного воспаления (СВ) формируют несколько феноменов: систем­ной воспалительной реакции (СВР), системной альтерации, истощения факторов антивоспалительной резистентности, дистресс-реакции нейроэндокринной системы, системного микротромбообразования. Это обстоятельство предопределяет создание мобильных интегральных критериев развития и прогноза критических осложнений СВ. Предлагаемые интегральные показатели отражают принципиальные уровни цитокинемии. В качестве дополнительных критериев целесообразно использовать значения уровней в крови кортизола, тропонина I и маркеров микротромбообразования. Всего в работе анализируется 36 клинико-лабораторных показателей плазмы крови, исследованных авторами в качестве перспективных критериев оценки СВ. (Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7, № 1. С. 15-23.)

Ключевые слова: ССВР, системное воспаление, цитокины, СПОН.

Процесс системного воспаления (СВ) формируют несколько феноменов: первичная и вторичная сис­темная альтерация, системная воспалительная ре­акция (СВР), дистресс-реакция нейроэндокринной системы, органная дисфункция, включая признаки аутогенной интоксикации, а также изменения состояния буферных систем антивоспалительной резистентности и функциональных резервов ор­ганных систем [1]. Реализация этих феноменов и их соотношение зависит от исходного состояния организма, сопутствующих средовых и генетичес­ких факторов риска развития СВ, также как и от эффективности проводимой интенсивной терапии при его развитии (рис. 1). Центральное место в этой системе принадлежит СВР. Воспалительная ре­акция при «классическом» воспалении (КВ) имеет два различных по задачам и механизмам уровня: 1-й — местный, очага воспаления, и 2-й систем­ный, своеобразная форма общего адаптационного синдрома [1]. При этом генерализация 1-го (базо­вого) уровня специфична и атрибутна только для СВ. Патогенетическим ядром СВ является «вос­палительная» микроциркуляция, а клиническими проявлениями — шоковые состояния, синдром по­лиорганной недостаточности (СПОН), синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) и некоторые другие реанимацион­ные синдромы. В качестве клинико-лабораторных признаков СВ могут выступать критические значе­ния цитокинемии, другие маркеры патологической активации эндотелия и сосудистых макрофагов (эндотелиоза), продукты внутрисосудистого кининогенеза, ДВС, внутрисосудистой активации лейкоцитов и системной активации тучных клеток. Относительно суррогатными проявлениями СВ являются проявления воспалительного процесса 2-го уровня: острофазный ответ, стресс-реакция нейроэндокринной системы, усиление лейкоцитопоэза и мобилизация лейкоцитарных депо. В то же время определенная степень выраженности некоторых этих механизмов типична для СВ. Уже сегодня можно говорить о сотнях молекулярных факторов, характеризующих только СВР, при­меры которых представлены на рис. 2. При этом каждый из показателей в отдельности не способен целостно характеризовать этот ключевой феномен СВ. С учетом вышесказанного, методология иссле­дования СВ, с нашей точки зрения, базируется на пяти пунктах:

1 «Альтерация». Характеристика факторов локальной и системной альтерации, а также вто­ричной системной альтерации при развитии СВ.

2 «Резистентность». Оценка факторов ре­зистентности, препятствующих системной аль­терации и системного задействования базисных механизмов СВР.

3 «Реакция». Оценка конкретных составляющих СВР с учетом фазы/стадии и других качественных характеристик СВ.

4 «Дисфункция». Определение органных дис­функций и функциональных резервов отдельных органов и систем-мишеней СВ.

5 «Предрасположенность».Анализ факторов риска по каждому из 4-х предыдущих пунктов:генетических, возрастных, средовых, преморбидных патологий.

Первые два пункта в настоящее время в целом разработаны недостаточно, кроме инфекционного фактора альтерации. Четвертый пункт разработан относительно хорошо посредством внедрения в клиническую практику ряда шкал (SAPS, SOFA, TRISS, MOD, APACHE-I, -II, -III и др.). В меньшей степени это относится к решению задачи прогноза СПОН, поскольку эти шкалы приоритетно направлены на констатацию факта полиорганной недостаточности (ПОН). Пятый пункт в значительной степени зависит от предыдущих пунктов и уточняет их. Третий пункт наиболее противоречив. Так, под понятием СВР выступают различные по своей сути провоспалительные механизмы. При этом проявления СВР динамичны, а изменения отдельных ее составляющих далеко не всегда синхронны. Кроме того, экспрессия показателей СВР характеризуется наличием «серой зоны» (зоны неопределенности), что снижает их прогностическую ценность. Ключевой задачей является разработка интегральных критериев СВР и установление на основе этого клинически значимых пороговых уровней СВР, отражающих трансформацию КВ в СВ. Речь идет об эталонных критериях, которые могли бы стать «центром кристаллизации» более простых, но и более доступных для массового использования критериев [4, 5, 8].

 

Рис. 1. Основные феномены развития системного воспаления и их взаимосвязи

 

Рис. 2. Отдельные примеры параметров крови, отражающие различные патогенетические составляющие системной воспалительной реакции (анализ литературы и собственные исследования) АКТГ — адренокортикотропный гормон, ИП — ингибитор протеиназ (антитрипсин), КГП — кислый гликопротеин, ЛПСБ — липополисахарид связывающий белок, МДА — малоновый диальдегид, СВР — системная воспа­лительная реакция, ТФ — тромбоцитарный фактор, ФВ — фактор Виллебранда, ФМК — фибрин-мономерные комплексы, ЦП - церулоплазмин, ЭЦ — эндотелиоциты, CRP — С-реактивный белок, IL — интерлейкин, IL-1ra — рецепторный антагонист IL-1, GM-CSF — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, NO — оксид азота, TNF — фактор некроза опухоли. Подчеркнуты маркеры СВР, исследуемые в наших работах.

Для разработки критериев СВР решали следующие задачи:

1. Выбор главного звена СВР, эталонного крите­рия, основанного на выраженности цитокинемии. Гиперсекреция цитокинов есть атрибутное свой­ство различного типа «воспалительных» клеток. При классическом воспалении основным источ­ником цитокинов в крови являются лейкоциты и макрофаги воспалительного инфильтрата, а при СВ — тотально активированные эндотелиоциты и сосудистые макрофаги, что определяет более высокий уровень цитокинемии при СВ. В то же время, известная хаотичность изменений концентраций цитокинов в крови предопределяет необходимость исследования нескольких ключевых цитокинов для расчета уровня СВР (УР).

2. Расчет интегрального показателя цитокине­мии — коэффициента реактивности (КР) — осно­вывался на исследовании в плазме крови 5 пока­зателей: 4-х цитокинов (IL-6, IL-8, IL-10, TNFa) и острофазного CRP. В процессе исследования из этого реестра были исключены IL-1 как наименее информативный фактор, и острофазный ЛПСБ, не имеющий существенных преимуществ перед CRP. Всего для разработки метода вычисления КР было обследовано примерно 800 больных с различными патологиями [4, 8].

3. Определение уровней биологической значимости каждого фактора, выраженных в виде индивидуальных индексов реактивности (ИР), с последующей их интеграцией в значения КР (табл. 1). Для этого руководствовались следующими принципами:

Принцип функциональной асимметрии. Количество и диапазон ИР каждого фактора определялись с учетом их биологической и диагностической значимости. Для этого с помощью математической обработки полученных результатов линейным методом обучения распознавания образов была выявлена устойчивая стохастическая связь между уровнями исследуемых показателей и другими признаками СВР, признаками ПОН (шкалы SOFA, APACHE-II, MOD) и другими осложнениями СВ.

Принцип фокусировки. Для каждого показателя, исходя из характера распределения и биологической значимости, определены дозовые диапазоны, которые полуколичественно выразили в виде определенных значений ИР для каждого параметра в отдельности. Затем посредством определения суммы 3-х максимальных значений ИР из 5-ти (2 наименьших ИР игнорировались) вычисляли КР (шкала: 0-16 баллов). Таким образом, у двух больных с общим диагнозом в формировании КР могут участвовать различные, но наиболее информативные в каждом конкретном случае, показатели.

Принцип единой точки отчета. В каждом отдельном случае за нулевое значение ИР принимали диапазон концентрации, не превышающий предельно допустимых значений нормы (ПДЗ) соответствующего фактора. Такой принцип позволил унифицировать выбор исходной точки, избежать привязки к конкретным методическим условиям и четко дифференцировать данные, отличающиеся от нормальных значений. За исходный уровень сравнения принимали ПДЗ показателей практически здоровых людей в возрасте 18-50 лет. Были установлены следующие ПДЗ: для IL-1, IL-6, IL-10 — 5 пг/мл, для TNFa — 8 пг/мл; для IL-8 — 10 пг/мл; для CRP — 1 мг/дл. Превы­шение ПДЗ отмечали у двух практически здоровых людей из 50 обследованных (IL-8 — 12,0 пг/мл и TNFa — 9,7 пг/мл).

Принцип относительности включения показате­лей в КР определяется, в перспективе, возможностью взаимозаменяемости маркеров СВР, сопоставимых по биологической значимости, возможностью сокра­щения (до 3-х) или, при необходимости, увеличения числа показателей, формирующих КР, в зависи­мости от требований к точности вычисления при сохранении общего принципа — суммирования трех наибольших значений ИР.

4. Расчет на основе значений КР качественных уровней реактивности (УР) для анализа значимости СВР у конкретного больного. Для принятия клини­ческого решения врачу удобно руководствоваться значениями выраженности СВР, характеризующими определенные качественные состояния. В этих це­лях диапазон значений КР (0-16) подразделялся на шесть УР (0-5), биологический смысл которых при­менительно к острому СВ кратко изложен в табл. 2.

Таблица 1 Расчет индексов реактивности и коэффициента реактивности

 

Примечание.

ПДЗ — предельно допустимое значение нормы, ИР — индекс реактивности. Числа вне скобок означают степень превышения ПДЗ (в разы), в скобках — абсолютные значения показателей применительно к используемому методу (цитокинов — в пг/мл, CRP — в мг/дл). Сумма трех максимальных ИР у каждого больного дает значение КР.

Таблица 2 Характеристика уровней реактивности

 

Примечание.

УР — уровень реактивности, КР — коэффициент реактивности. КР и УР можно при­менять также для характеристики хронического СВ, но с несколько другой трактовкой значимости этих критериев.

5. Интегрированность показателей СВР с кри­териями других феноменов СВ. Эффективность использования критериев многократно увеличится при их кооперации друг с другом, особенно при использовании информационных технологий, ассоци­ированных с компьютерными сетями [2, 6]. В связи с этим, в качестве потенциальных дополнительных критериев в различных интегральных схемах могут выступать значительное число факторов, эффективность некоторых из них протестирована в наших исследованиях (табл. 3).

Таблица 3 Используемые в работе показатели плазмы и клеточного состава крови и критерии системного воспаления на их основе (относительно ПДЗ)

 

Примечание. АКТГ — адренокортикотропный гормон; ВГН — ориентировочные верхние границы нормы, рекомендованные авторами мето­дик; ИФА — иммуноферментный анализ; ИХЛ — иммунохемилюминесцентный метод; ИХТ — иммунохроматографический тест; ЛА — латексная агглютинация; МДА — малоновый диальдегид; ПДЗ — определенные нами предельно допустимые значения нормы; ТФ-4 — тромбоцитарный антигепариновый фактор (тромбоцитарный цитокин); ФКМС — фазовоконтрастная микроско­пия; ФМ — фотометрия; ФМК — растворимые фибрин-мономерные комплексы; ЭКП — эозинофильный катионный протеин; ЭЦ — свободные (циркулирующие в крови) эндотелиоциты; CRP — С-реактивный протеин, IL — интерлейкин; sIL-2R — раство­римая форма рецептора IL-2; TGF — трансформирующий фактор роста; TNF — фактор некроза опухоли; 1 — или < 100 нмоль/л; 2 — или > 32 ПДЗ в первые 3-е суток после травмы или некроза мышечной ткани (скелетной, миокарда); 3 — в отдельных опытах принадлежность выявляемых клеток к высоким ЭЦ 2-го типа подтверждалась гистохимическим анализом (выявление гранул Паллада-Вейбла) и электронной микроскопией; 4 — норма до еды: 3,3-5,5 ммоль/л, > 7,7 ммоль/л — дополнительный критерий ССВР при сепсисе (Levy M.M. et al., 2003); 5 — > 8,3 ммоль/л (1,51 ПДЗ) — критерий для прогноза и дифференциации пациентов с СПОН и без СПОН. 6 — > 10 нг/мл — критерий сепсиса. В случае определения ЭКП исключались больные, имеющие в анамнезе хронические и острые аллергические заболевания и осложнения, а также гельминтозы.

Сравнительный анализ отдельных критериев СВ

Основные исследуемые группы пациентов. С учетом принципов доказательной медицины (слу­чай-контроль и двойное слепое исследование) анализ проводили на группах, обLединенных в три блока.

Первый блок — группы контроля: 1) контроль-1 — практически здоровые люди в возрасте 18-50 лет (n = 50); 2) контроль-2 — пациенты в возрасте 61-81 года с диагнозом ИБС, атеросклеротическая энцефалопатия, сердечнососудистая недостаточ­ность не выше 1-й стадии при отсутствии острых и обострения хронических процессов (n = 22).

Второй блок — пограничные для развития СВ заболевания, но при наличии в большинстве случаев двух, реже — 3-4-х критериев синдрома СВР: 1) тяжелый гестоз (гипертензия беременных), III-й триместр беременности (n = 22); 2) острые флегмонозные аппендициты, исследование в пред­операционный период (n = 6) или через несколько часов после операции (n = 4); 3) плановые высокие ампутации нижней конечности при атеросклеротических стенозах бедренной артерии, исследование через двое суток после операции (n = 29).

Третий блок — септические и асептические критические состояния с наличием (SOFA > 5 баллов или шок 2-3-й степени) или отсутствием СПОН: сепсис, тяжелый сепсис, септический шок, искусственное прерывание беременности (ИПБ), множественные травмы. Всего 255 человек, из них в 85 случаях не позднее, чем через двое суток после исследования, развился СПОН с летальным исходом в 43 случаях. Большинство больных иссле­довали на 1-2-е сутки заболевания, а в отдельных случаях для изучения фазы вторичного флогогенного удара — на 5-7-е сутки (табл. 4).

Анализ результатов использования основных критериев СВР — системы КР/УР. Наиболее эффективным критерием разделения групп (по данным факторного анализа) выступает система КР/УР. Так, группа контроль-1 имеет УР-0 в 100%, контроль-2 — в 81,8 % случаев, в осталь­ных случаях выявляется маргинальный уровень СВР — УР-1. Та же закономерность прослежива­лась у пациенток с гестозом. Для больных с гнойным аппендицитом характерны УР-1-2, за исключе­нием 1 случая из 10, где был выявлен УР-4 (перед операцией) и ряд дополнительных критериев СВ (см. табл. 4). Вероятно, у этого больного развитие СВ было остановлено санацией очага инфекции до раз­вития феномена вторичного системного поврежде­ния. При плановых ампутациях выявлен УР-1-3. В группах реанимационных больных надежным про­гностическим критерием СПОН является наличие УР-4-5, а признаком отсутствия СПОН — УР-1-2 (УР-0 у этих больных невыявлен). Пациенты с УР- 3 формируют «зону неопределенности», которую можно существенно сузить с помощью дополнительных критериев СВ. Наиболее эффективными дополнительными критериями для дальнейшей дифференциации СВ и оценки критичности состояния в целом, по данным наших исследований (факторный анализ), являются маркер депрессивной фазы IL-10 (уровень, превышающий 5 ПДЗ) [4], маркер дистресса кортизол (уровень, превышающий 2 ПДЗ) [4], а также маркеры альтерации тропонин I и миоглобин плазмы крови [3,4] (см. табл. 4).

Остановимся на анализе использования этих критериев, у всех реанимационных больных с их подразделением по исходу заболевания: 1) без СПОН, 2) СПОН без летального исхода, 3) СПОН с летальным исходом (табл. 5-6). Так, в большинстве случаев СПОН (82 из 85) и все летальные исходы развивались на фоне УР 3-5, характеризующих СВ (УР-4-5) или «серую зону» (УР-3). В 3-х случаях участие механизмов СВ в развитии СПОН не очевидно (УР-1-2). Для прогноза СПОН имеют значения УР 4-5; УР-5 обусловливает высокую вероятность летального исхода (64,3 %); случаи с УР-3 для уточнения прогноза нуждаются в использовании дополнительных критериев СВ.

Можно выделить неблагоприятные сочетания критериев: УР 4-5 и повышенный уровень тропонина I. Выявлено 27 таких случаев (8 — с УР-5, 19 — с УР-4), у которых впоследствии в 93 % случаев развился СПОН, а в 70 % — летальные исходы.

В табл. 7 представлены результаты дальнейшей дифференцировки состояния критических больных с УР-3 с использованием трех наиболее эффективных дополнительных критериев из используемых семи. Так, в 3-х случаях из 28 (10,7 %) наличие прямой связи СПОН с СВ не подтверждается ввиду отсутствия дополнительных критериев. В группе без СПОН в 17,9 % случаев (12 человек из 67) выявляются 2-3 дополнительных критерия, что позволяет, по нашему мнению, регистрировать латентную органную дисфункцию.

Другие критерии СВ (табл. 3)

Таблица 4 Использование дополнительных критериев при процессах, ассоциированных с острым системным воспалением

 

Примечание. 1 — в острый период травмы принимали во внимание уровень миоглобина > 800 нг/мл, а не > 60 нг/мл; 2 — летальность 45,5 %, 3 — летальность 44,0 %, 4 — летальность 63,6 %, 5 — летальность 37,5 %, 6 — летальность 40,9 %, 7 — летальность 100 %; н/о — не определяли. Жирным шрифтом выделены значения, достоверно отличающиеся по критерию х2 (больные со СПОН от больных без СПОН) в сопоставимых группах (р < 0,05).

Одной из ключевых составляющих СВ является феномен системного повреждения, который может проявить себя и при стертых вариантах развития СВР (на­личие депрессивной и смешанных фаз развития СВ, при межфазовых переходах).

Таблица 5 Частота развития СПОН и летальных исходов у критических больных с различными значениями уровня реактивности (травма, сепсис, ИПБ)

Таблица 6 Результаты анализа значений уровня реактивности у критических больных, %

 

Примечание. * — достоверные отличия от группы 1 (р < 0,05); ** — достоверные отличия между группами 2 и 3 (р < 0,05).

Таблица 7 Частота выявления дополнительных критериев у критических больных с УР-3, %

 

Примечание.

* — различия между группами больных с СПОН и без СПОН до­стоверны (р < 0,05), Кор — кортизол > 2 ПДЗ, Тро — тропонин I > ПДЗ, 11_-10 — > 5 ПДЗ. D-димеры выявляли в группе с СПОН в 85 % случаев , без СПОН — в 66 %; показатель в данном случае имеет низкий уровень специфичности.

Перспективны­ми критериями системного повреждения могут стать повышенные концентрации в плазме крови миоглобина и кардиальной изоформы тропонина (I) [3]. Так, при развитии декомпенсированных вариантов СВ нередко изменения уровня тропонина I в плазме крови локализуются в диапазоне «норма»-«инфаркт миокарда» (0,2-1 нг/мл), что свидетельствует о диффузном микроповреждении мембран кардиомиоцитов (см. табл. 4).

В качестве критериев дистресса нейроэндокринной системы могут выступать несколько клинико-лабораторных признаков (см. табл. 3), но наиболее оптимально, по нашим данным, оценивать его по уровню кортизола крови (см. табл. 4). Срав­нительно невысокую чувствительность, но сущест­венную специфичность к СПОН дает определение в крови АКТГ: превышение ПДЗ в 40 % случаев при СПОН, в 3,8 % — при отсутствии СПОН (в целом по группам реанимационных больных); критерий отсутствует в 100 % случаев в группах контроль-1 и контроль-2, у пациентов с плановыми ампута­циями и тяжелым гестозом. Менее отчетливым, но достоверным (р < 0,05) критерием дифференциации групп СПОН/без СПОН является наличие критического уровня гипергликемии ( > 8,3 ммоль/л), выявленного в 57 % случаев при СПОН и в 42 % — без СПОН; частота выявления концентрации глюко­зы более 7,7 ммоль/л достоверно не отличается (p > 0,05): у больных без СПОН она выявлена в 65 %, при СПОН — в 72 % (см. табл. 3).

Диагностика компенсированного ДВС-синдрома базировалась, прежде всего, на определении в крови активных тромбоцитов (с меньшей эффек­тивностью — общего числа тромбоцитов) и D-димеров. Менее эффективно по чувствительности определение ФМК, а по специфичности — антитромбина III и ТФ-4, которые целесообразно ис­пользовать в качестве дополнительных критериев. Это заключение, в целом, соответствует данным многочисленных литературных источников. В то же время идентификация компенсированного и субкомпенсированного ДВС-синдрома при СВ является проблемной задачей, учитывая наличие интенсивной терапии и эффект «запирания» микроциркуляторного русла периферических тканей (ДВС может регистрироваться в этих случаях не в фазе флогогенного удара, а в фазе разрешения СВ). Нередко отдельные критерии ДВС могут об­наруживаться и при КВ (особенно при наличии тромбофлебитов и флеботромбозов). Выход из этого положения нам представляется в диагностике коагулопатии не изолированно, а в кооперации с другими критериями СВ. Диагностика декомпенсированной фазы ДВС-синдрома, как правило, не вызывает большой трудности ввиду яркости клинической картины на фоне снижения числа тромбоцитов и уровня фибриногена в крови.

Маркер перекисного окисления фосфолипидов мембран — повышение уровня МДА — характе­ризует тяжесть состояния, но может проявлять себя не только при очевидных вариантах СВ, но и при пограничных для развития СВ патологиях: плановых ампутациях (МДА является очевидным признаком вторичных осложнений) и, в меньшей степени, при тяжелых гестозах. Вероятно, более значимую чувствительность к острому СВ может иметь другой маркер оксидантного стресса — уровень в крови NO-радикала, но эти исследования мы не проводили. Согласно собственным и литера­турным данным, в качестве дополнительного кри­терия прогноза СПОН может выступать уровень связанного с гидрофобными лигандами альбумина плазмы, превышающий 2 ПДЗ, который отражает развитие частного проявления аутогенной инток­сикации — метаболического стресс-синдрома.

Дополнительные критерии СВР. Сравнительно невысокую чувствительность к идентификации СВР дает определение в плазме крови ?2-микроглобулина > 1,5 ПДЗ; этот уровень выявлен в группе с СПОН в 67,3 %, в группе без СПОН — в 37,2 %. Критерий выявляется в 9 % случаев в группе контроль-2, а также при ряде хронических заболеваний (собственные наблюдения), что ограничивает использование этого маркера для прогноза ПОН, кроме подтверждения острой почечной недостаточности. В целом, та же за­кономерность прослеживается и при исследовании другого маркера СВР — растворимого рецептора IL-2 (sIL-2R) (см. табл. 4).

Самостоятельным субфеноменом СВР при СВ является внутрисосудистая активация гранулоцитов, прежде всего, нейтрофилов. В этом плане определение в крови эозинофильного катионного протеина (ЭКП) (см. табл. 4), несмотря на ограни­ченное участие эозинофилов в СВ и необходимость исключать иммунные механизмы их активации (при аллергии, гельминтозах), по нашим данным, не уступает по чувствительности определению в крови морфологически измененных сегменто- ядерных нейтрофилов (активированных клеток), но превосходит технологически — можно исполь­зовать систему «Immulite» [7].

Одним из перспективных направлений изучения СВР является определение в крови растворимых форм рецепторов адгезии (Е-селектина и ІСАМ-1), характеризующих процессы активации эндотелиоцитов и обеспечивающих, соответственно, роллинг и «арест» адгезированных лейкоцитов (табл. 8). Однако высокий спонтанный уровень в плазме крови этих маркеров (обычно их уровень при критических состояниях не превышает ПДЗ в 2-4 раза) затрудняет их использование в качестве фактора разделения СВ от пограничных состояний. Кроме того, одновременное определение обоих факторов нецелесообразно ввиду высокой корре­ляции (обычно г > 0,8, при р < 0,05), в то время как в контрольной группе корреляция между уровнями Е-селектина и ІСАМ-1 не выявляется (г = - 0,24; не- скоординированный сброс рецепторов в кровоток). Показатели не эффективно определять также при острой травме — в первые 12 ч мы не наблюдали их повышения в крови (отличия от группы контроля не достоверны, р > 0,05), даже на фоне УР — 4-5.

В качестве дополнительных критериев СВР для дифференциации критических и пограничных состояний можно использовать определение в крови биогенных аминов (гистамина и серотонина), фактора Виллебранда 2-го типа (ФВ-2), брадикинина, эндотелиоцитов 2-го типа (ЭЦ-2) — «высоких» клеток с гранулами Паллада-Вейбла (см. табл. 3) [4, 5]. Из данных табл. 9 видно, что растворимые маркеры паракоагуляции — Б-димеры и ФВ-2 (одновременно являющийся маркером активации ЭЦ) — обнаруживают себя уже при пограничных для развития СВ состояниях (тяжелый гестоз), а критическое снижение числа активных тром­боцитов является высоко специфичным, но не­достаточно чувствительным критерием прогноза критических осложнений. Критическое повышение уровней в крови биогенных аминов (прежде всего, гистамина), маркера внутрисосудистой активации калликреинкининовой системы (брадикинина) и «слущенных» с базальной мембраны ЭЦ-2 —более специфичные проявления СВ. Все эти показатели потенциально могут быть использованы в качестве дополнительных критериев СВР в гибких диагностических схемах оценки степени риска развития СВ и идентификации конкретных звеньев патогенеза при его развитии. В то же время повышение среднего уровня гистамина в группах критических больных только в 2-3 раза относительно контроля не свидетельствует о доминирующей роли мастоцитов в развитии феномена флогогенного удара при вариантах СВ, прямо не связанных с анафилактическими реакциями.

Следует отметить, что критерии СВР, отражающие генерализацию базисных механизмов программы 1-го уровня, не могут быть строго специфичны к причинному фактору, учитывая взаимосвязь этих механизмов и отсутствие строгой спе­цифичности ключевых сис­тем внутриклеточных пос­редников к определенным типам «воспалительных» рецепторов. Так, можно говорить только об отно­сительной специфичности для сепсиса повышенного уровня прокальцитонина, поскольку мы выявляли этот критерий ( > 10 нг/мл) в 5 из 7 случаев в первые сутки отравлений уксусной кислотой с летальными ис­ходами.

Перспективность ис­следований факторов ан­тивоспалительной резис­тентности. Примером компенсаторного усиления механизмов антивоспали­тельной резистентности при тяжелых гестозах в III триместре беременности является увеличение уров­ня фибронектина в крови примерно в 2 раза по срав­нению с физиологической беременностью (р < 0,05). В то же время в 4 случаях из 12 при тяжелом сепсисе мы отмечали критическое снижение уровня фибронектина ниже 100 мкг/мл (все случаи с летальным исходом), что, по нашему  мнению, демонстрирует терминальный эффект феномена «продавливания» факторов антивоспалительной резистентности.

Та же закономерность характерна и для трансформирующего фактора роста 01 (TGFpl), который можно отнести к факторам антивоспалительной резистентности, учитывая его высокий базовый уровень в крови у здоровых людей и биологическую значимость этого противовоспалительного цитокина. Между тем, концентрация в крови TGFpl может увеличиваться при СВ в 2-4 раза, прежде всего, вследствие протективной реакции макрофагов микрососудов, также и тромбоцитов (быстрый путь).

Таблица 8 Частота выявления растворимых рецепторов адгезии как дополнительных критериев системного воспаления, п (%)

 

Примечание. Количественные значения критериев см. в табл. 3.

Таблица 9 Частота выявления дополнительных критериев системного воспаления

 

Примечание. n — количество человек, у которых определяли данные показатели, н/о — не опре­деляли, n 1 — число пациентов, имеющих положительные критерии СВР, 1 — число летальных исходов в группе. Значения критериев см. в табл. 3. В группе практически здоровых небеременных (n = 20), как и при физиологической беременности, критерии не выявлены ни в одном случае.

Таблица 10 Уровни ТСРР1 в плазме крови критических больных и группах сравнения,%

 

Как видно из табл.10, при декомпенсированной хронической почечной недостаточности (ХПН) — типичной модели хронического СВ [4] — за сутки до и через 10-20 минут после гемодиализа не развивается тормозное звено СВР (1L-10), но в 50 % случаев имеет место компенсаторное превышение уровня ПДЗ TGFpl. Напротив, при острых вариантах СВ с развитием СПОН (тяжелый сепсис, травма, ИПБ) компенсаторные возможности TGFpl находятся на уровне ХПН, а в группе умерших в 13 % случаев отмечается эффект истощения этого защитного фактора (табл. 10).

В то же время, гиперпродукция 1L-10 в этих случаях не предохраняет от фатальных исходов. В целом, даже отдельные частные примеры показы­вают необходимость анализа не только факторов СВР, но и антивоспалительной резистентности. Этот важный феномен СВ, как мы уже отмечали, изучен явно недостаточно, в том числе и в наших исследованиях.

Заключение

Комплексные критерии СВ уже в настоя­щее время позволяют определять наличие и характер развития этого процесса и оценивать степень риска развития наиболее критических осложнений. Оптимальные комплексные кри­терии СВ должны отражать развитие основных феноменов этого процесса. Ключевым фено­меном СВ является СВР, а эффективной сис­темой его оценки — интегральные показатели гиперцитокинемии (КР/УР). Это открытая для включения новых перспективных показателей система, которая при необходимости может быть интегрирована с другими критериями ос­новных феноменов СВ.

ЛИТЕРАТУРА

Гусев Е.Ю., Черешнев В.А., Юрченко Л.Н. Системное воспаление с позиции теории типового патологического процесса // Цитокины и воспаление. — 2007. — № 4. — С. 9-21.

Гусев Е.Ю., Черешнев В.А., Юрченко Л.Н. Способ диагностики синдрома сис­темной воспалительной реакции по основным системам жизнеобеспечения / Патент на изобретение № 2299019 от 28.03.2005.

Гусев Е.Ю., Черешнев В.А., Юрченко Л.Н. и др. Способ мониторинга развития критических состояний, ассоциированных с синдромом сис­темной воспалительной реакции / Патент на изобретение № 2293333 от 24.03.2005.

Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н., Черешнев В.А. и др. Способ диагностики и прогноза системного воспаления с верификацией фаз и стадий / Заявка на изобретение № 2006124894/027013 от 11.07.2006.

Медвинский И.Д., Юрченко Л.Н., Черданцева Г.А. и др. Способ прогноза развития полиорганной недостаточности в третьем триместре беременности / Патент на изобретение № 2189045 от 28.11.2000.

Черешнев В.А., Гайнанов Д.Н., Аргучинская О.Н. и др. Способ построения единого информационного пространства для практического врача / Патент на изобретение № 2299470 от 09.09.2004.

Черешнев В.А., Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н. и др. Способ диагностики систем­ной воспалительной реакции по катионному белку эозинофилов плазмы крови / Положительное решение о выдаче патента на изобретение (заявка № 2005109121/15 от 29.03.2005).

Черешнев В.А., Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н. и др. Способ определения интегрального индекса развития системной воспалительной реакции при критических состояниях человека / Положительное решение о выдаче патента на изобре­тение (заявка № 2005108368/15 от 24.03.2005).

Methodology of research in systemic inflammation

E.Y. Gusev, L.N. Yurchenko, V.A. Chereshnev, N.V. Zotova

Institute of Immunology and Physiology, Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, Yekaterinburg

The systemic inflammation (SI) as a typical pathological process is formed of following phenomena:systemic inflammatory reaction, systemic alteration, emaciation of anti-inflammation resistance factors,distress-reaction of the neuroendocrine system, microthrombi formation. This circumstance predetermines a creation of rapid integral criteria to estimate SI development and to forecast critical complications. Suggested Integral Indices identify the principal levels of cytokinemia. It is expedient to determine concentrations of cortisol, troponin I, and markers of microthrombosis as the additional criteria. We have analyzed 36 clinical signs and laboratory factors of plasma as perspective criteria to estimate SI. (Cytokines and Inflammation. 2008. Vol. 7, № 1. P. 15-23.)

Key words: SIRS, systemic inflammation, cytokines, MODS.



загрузка...