загрузка...
 
Беталейкин в сопроводительной терапии больных туберкулезом легких Р.Х. Гисматов, Ю.А. Медведев, М.М. Алсынбаев Федеральная Служба исполнения наказаний РФ Главное управление по Республике Башкортостан,ВПО Башкирский государственный медицинский университет МЗ и СР РФ,Филиал ФГУП «НПО «Микроген» МЗ и СР РФ «Иммунопрепарат», г. Уфа
Повернутись до змісту

Беталейкин в сопроводительной терапии больных туберкулезом легких Р.Х. Гисматов, Ю.А. Медведев, М.М. Алсынбаев Федеральная Служба исполнения наказаний РФ Главное управление по Республике Башкортостан,ВПО Башкирский государственный медицинский университет МЗ и СР РФ,Филиал ФГУП «НПО «Микроген» МЗ и СР РФ «Иммунопрепарат», г. Уфа

Изучали возможность использования в качестве средства сопроводительной терапии у больных с туберкулезом легких препарата Беталейкин — рекомбинантного интерлейкина 1?. Исследование проведено в процессе лечения 60 больных активным туберкулезом легких, поступивших в места лишения свободы для отбывания наказания. Согласно полученным данным, применение для сопроводительной терапии Беталейкина обеспечивает достаточно высокую клиническую эффективность,проявляющуюся позитивной динамикой развития в очагах специфического воспаления и возрастанием частоты раннего прекращением выделения микобактерий во внешнюю среду. Назначение Беталейкина обеспечивает у больных стимуляцию преимущественно Т-звена иммунной системы, участвующего в формировании протективного в отношении микобактерий клеточного иммунитета,и сопряжено со снижением уровня ЦИК, участвующих в иммунопатологических проявлениях туберкулеза. (Цитокины и воспаление. 2008. Т. 7, № 1. С. 59-63.)

Ключевые слова: туберкулез, интерлейкин 1, Беталейкин.

Лечение туберкулеза продолжает оставаться серьезной проблемой современной клинической медицины [3, 8, 9]. С учетом того, что в течении туберкулеза имеют место различные иммунопато­логические проявления [1, 6], в том числе и связан­ные с проведением специфического лечения [5], одним из важных компонентов сопроводительной терапии инфекции выступает иммунотерапия. С учетом этого нами исследована возможность использования в качестве средства сопроводи­тельной терапии у больных с туберкулезом легких препарата Беталейкин (БЛ) — рекомбинантного интерлейкина 1?, полученного методами генной инженерии на основе штамма E. coli, полипепти­да с молекулярной массой 18 кДа, обладающего широким спектром иммуномодулирующей ак­тивности и хорошо зарекомендовавшего себя при лечении других инфекций [2].

Материалы и методы

Исследование проведено в процессе лечения 60 больных активным туберкулезом легких, поступивших в места лишения свободы для отбывания наказания. В соответствии с приказами МЗ и Ми­нюста РФ диагностика проводилась клиническими и рентгенологическими методами, а также путем микробиологического исследования регистрацией наличия (БК + ) или отсутствия (БК-) микобакте- рий в мокроте. Кроме того, у больных определяли сенсибилизацию к туберкулину пробой Манту. Всем больным был поставлен диагноз «Инфиль- тративный туберкулез легких (БК + ). Группа диспансерного учета (ГДУ) I, II». У всех обследо­ванных больных туберкулезом отмечена позитив­ная реакция Манту, причем у 48% она имела резко выраженный характер. 20 больным проводилась терапия традиционными методами — назначе­нием для лечения туберкулеза препаратов хи­миотерапии согласно утвержденным стандартам [3, 4]. В двух испытуемых группах больных (по 20 пациентов в каждой) в качестве средства сопрово­дительной иммунотерапии был использован пре­парат Беталейкин в дозах 0,00025 мг и 0,0005 мг. Препарат БЛ в дозе 0,00025 мг непосредственно перед введением растворяли в 0,9 % физиологи­ческом растворе хлорида натрия для получения концентрации 0,00025 мг/мл; препарат вводили подкожно; длительность курса составляла 5 дней.В дозе 0,0005 мг БЛ вводили через день подкожно, всего 5 инъекций.

Оценку результативности лечения осущест­вляли в динамике по результатам обзорной рентгенографии органов грудной клетки, веса и интоксикации пациентов, проводившихся до и через 6 недель после начала комплексного лечения, а также по результатам бактериоло­гического исследования мокроты на бактерио- выделение микобактерий туберкулеза. У всех больных до и после лечения проводили оценку иммунного статуса общепринятыми методами [7]. Статистическую обработку полученных данных выполняли с помощью компьютерной программы Ехсеї 97 с использованием стандарт­ных методик вариационной статистики, включая вычисление Ь-критерия Стьюдента для оценки достоверности различия при парных измерениях показателей.

Результаты и обсуждение

При клиническом обследовании больных среди пациентов, получавших БЛ, не зарегистрировано ни одного случая ухудшения самочувствия от применения препарата. Динамика рентгенологических признаков туберкулеза и выделения микобактерий больными туберкулезом легких в группах традиционной терапии и с сопроводительной терапией Беталейкином в дозах 0,00025 мг (БЛ25) и 0,0005 мг (БЛ50) спустя шесть недель после начала лечения больных приведена в табл. 1. Из табл. 1 следует, что применение БЛ для сопроводительной терапии обеспечивает достаточно высокую клиническую эффективность, проявляющуюся позитивной динамикой развития в очагах специфического воспаления и возрастанием частоты раннего прекращения выделения  микобактерий во внешнюю среду. При иммунологическом обследовании больных до лечения у 80% всех пациентов отмечался лейкоцитоз в пределах 9-14 х109лейкоцитов/л. Еще более характерным для данных больных был лимфоцитоз (у 94 % обследованных — в пределах 4-9 х 109 лимфоцитов/л), причем Т(CD3 + )-лимфоцитоз наблюдали у 96,7 %  пациентов (лишь у 3,3% отмечена Т-лимфопения), а В (CD22 + )-лимфоцитоз был выявлен у 85 % больных (в 10 % случаев имелось нормальное содержание В-лимфоцитов, а в 5 % случаев — В-лимфопения).

Величины показателей иммунограмм у больных отличались вариабельностью (табл. 2). Наиболее универсальными, характерными для группы в целом, при этом выступали изменения клеточного состава крови — лейкоцитоз смешанного (нейтрофильно-лимфоцитарного) типа, Т(СD3 + )-лимфо- цитоз, обусловленный в основном возрастанием числа Т(СD4 + )-хелперов, и увеличение концен­трации естественных киллерных клеток (СD16 + ) (ЕКК). Помимо этого, у больных туберкулезом до лечения отмечены достоверные изменения концентрации в крови иммуноглобулинов пер­вичного иммунного ответа IgM (снижение) и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) (повышение), а также усиление поглотительной активности фагоцитов крови (возрастание фаго­цитарного числа (ФЧ)) (см. табл. 2).

После традиционного лечения у больных наблю­далась нормализация содержания в крови лейко­цитов при сохраняющемся лимфоцитозе за счет увеличения содержания Т(СD3 + )-лимфоцитов, а также сохраняющееся снижение концентрации ]^М, повышение уровня ЦИК, и несколько более выраженная, чем до лечения, активация погло­тительной способности фагоцитов. При исполь­зовании в качестве средства сопроводительной терапии БЛ у больных данных групп, в отличие от группы пациентов, леченных без применения препарата, отмечено сохранение лейкоцитоза при усилении лимфоцитоза и Т-лимфоцитоза, снижение концентрации ЦИК и снижение до нормального уровня (при дозе БЛ 0,00025 мг) и даже понижение в сравнении с нормой (при дозе 0,0005 мг) поглотительной активности фагоцитов (сниженное ФЧ).

Более конкретные материалы о характере иммуномодулирующего действия БЛ при ту­беркулезе были получены при сравнении дина­мических изменений иммунограмм больных при разных вариантах лечения.

Таблица 1 Динамика рентгенологических признаков туберкулеза и выделения микобактерий больными туберкулезом легких при разных схемах лечения, процент от общего числа больных

 

Примечание. БЛ25 — терапия Беталейкином в дозе 0,00025 мг; БЛ50 — терапия Беталейкином в дозе 0,0005 мг.

Так как изменения ключевых показателей иммунограмм в процессе лечения у отдельных больных во всех группах имели разнонаправленный характер, нами был проведен анализ характера изменений величи­ны отдельных показателей в разных группах пациентов. Изменения величины показателя иммунограммы считали значимыми в том случае,если показатель отличался от нормального или отличался в динамике не менее, чем на 20 %. С учетом того, что в группах леченных больных в наибольшей степени изменениям были подвержены показатели содержания в крови лимфоцитов, была проведена оценка взаимосвязи разных вариантов их изменения с исходными показателями иммунного статуса пациентов.Как видно из этих материалов (табл. 3, рис. 1), традиционное лечение больных сопровождалось преимущественно снижением содержания в крови как лимфоцитов, как и лейкоцитов в целом (соответственно, у 50 и 55 %обследованных больных) (см. рис. 1).

Включение в лечебную схему БЛ приводило к увеличению числа пациентов, у которых в результате лечения концентрация лимфоцитов и лейкоцитов в крови возрастала. Такая закономерность в еще большей степени касалась концентрации Т-лимфоцитов (CD3 + ), в меньшей — В-лимфоцитов (CD22 + ), и не проявлялась со стороны ЕКК (CD16 + -клетки).

При изучении фонового состояния иммунной системы пациентов при разнонаправленных изменениях содержания лимфоцитов под влиянием БЛ было установлено, что до начала лечения с использованием БЛ у больных с последующей стимуляцией или угнетением лимфопоэза ряд показателей иммунограмм существенно различался (табл. 3).

Пациенты, у которых лечение с применением БЛ вызывало увеличение содержания в крови лимфоцитов или не изменяло уровень их содержания, до лечения имели достоверно выраженные лейкоцитоз и лимфоцитоз, обусловленный преимущественно увеличением концентрации Т-хелперов (CD4 + ) и ЕКК (CD16 + ). При этом у них отмечено сниженное содержание в крови повышенное содержание ЦИК и усиление поглотительной активности фагоцитов крови (увеличенное ФЧ).

Больных, у которых применение БЛ вызывало снижение концентрации циркулирующих лимфоцитов, в сравнении с другими пациентами характеризовало изначально достоверно еще более высокое содержание клеток общего пула лимфоцитов и основных их популяций (Т-лимфоцитов —в основном за счет возрастания числа Т-хелперов, В-лимфоцитов). При этом концентрация лимфоцитов и их популяций, несмотря на снижение в ходе лечения, оставалась выше нормальной, т. е. подобное влияние на процессы лимфопоэза может рассматриваться как нормализующее.

Таблица 2 Динамика показателей иммунного статуса больных туберкулезом при разных схемах лечения, 1М+т

 

Примечание.

* — различие с нормой достоверно (р < 0,05); ** — различие показателей при терапии с БЛ и при традиционной терапии достоверно (р < 0,05); БЛ25 — терапия Беталейкином в дозе 0,00025 мг; БЛ50 — терапия Беталейкином в дозе 0,0005 мг.

Таблица 3 Показатели иммунного статуса больных туберкулезом до лечения и при лечении с использованием Беталейкина, M + m

 

Примечание. * — различие с нормой достоверно (р < 0,05);

** — различие показателей при разной динамике изменения содержания лимфоцитов достоверно (р < 0,05).

 

 

Рис. 1. Частота разнонаправленных изменений содержания субпопуляций лимфоцитов в крови больных туберкулезом при разных схемах лечения,%

У данной группы больных также отмечено еще более низ­кое содержание в крови IgM, сниженная даже в сравнении с нормой концентрация ЦИК и значительно подавленная (ниже нормальной) поглотительная активность фагоцитов (сниженное ФЧ). Как указывалось выше, применение БЛ при сопроводительной терапии больных туберкулезом в целом сопровождалось снижением показателей поглотительной активности фагоцитов крови. При этом снижение средних показателей фагоцитарной активности было обусловлено уменьшением не числа активных фагоцитов среди циркулирующих в крови лейкоцитов (фагоцитарный показатель), а интенсивности поглотительной активности этих клеток (ФЧ). При более подробной разработке данного вопроса было установлено, что проявления угнетающего влияния БЛ на поглотительную активность фагоцитов в группах больных возрастает по мере увеличения лечебной дозы БЛ (рис. 2). При этом активирующее влияние БЛ на поглотительную способность фагоцитов проявляется только у пациентов с изначально сниженными показателями этой способности, восстанавливая их величину до нормального уровня (табл. 4). В то же время в группах больных с не измененной или повышенной поглотительной активностью фагоцитов лечение с использованием БЛ в дозе 0,00025 мг не оказывает достоверного влияния на показатели этой активности, а в дозе 0,0005 мг вызывает достоверное ее снижение. Приведенные данные позволяют заключить, что использование БЛ в качестве средства сопроводительной терапии обеспечивает клинический эффект в виде ускорения разрешения воспалительного процесса в очагах и негативации результатов бактериологического обследования пациентов.

 

Рис. 2. Частота разнонаправленных изменений показателей фагоцитарной активности лейкоцитов крови больных туберкулезом,%

Трад. — традиционное лечение; БЛ25 — терапия Беталейкином в дозе 0,00025 мг; БЛ50 — терапия Беталейкином в дозе 0,0005 мг

Назначение БЛ обеспечивает у больных стимуляцию преимущественно Т-звена иммунной системы, участвующего в процессах формирования протективного в отношении ми­кобактерий клеточного иммунитета, сопряжено со снижением уровня ЦИК, участвующих в им­мунопатологических проявлениях туберкулеза, что в целом соответствует имеющимся представ­лениям о механизмах иммунорегулирующего действия интерлейкина 1 [2]. Данное действие БЛ примерно в равной мере выражено в дозах 0,00025 и 0,0005 мг. Однако в дозе 0,0005 мг пре­парат вызывает угнетение поглотительной ак­тивности фагоцитирующих клеток крови. Ввиду этого, по нашему мнению, более рациональным является применение БЛ в качестве средства сопроводительной терапии при туберкулезе в дозе 0,00025 мг.

Таблица 4 Фагоцитарное число лейкоцитов крови больных туберкулезом до и после лечения с использованием Беталейкина, M + m

 

Примечание. * — различие с нормой достоверно (p < 0,05); ФЧ — фагоцитарное число.

ЛИТЕРАТУРА

Иммунологические аспекты легочной патологии / Под ред. М.М. Аверба­ха. — М.: Медицина, 1980. — 280 с.

Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуностимуля­торы. — СПб.: Гиппократ, 1992. — 186 с.

Лечение туберкулеза: Руководящие принципы для национальных программ. — Женева: ВОЗ, 1994. — 110 с.

Мишин В.Ю. К вопросу об оптимизации химиотерапии больных с впервые выявленным туберкулезом легких // Клин. микробиол. антимикроб. тер. — 2002. — Т. 4, № 1. — С. 4-15.

Облеухова С.А., Лапина Н.В. Побочные эффекты противотуберкулезной терапии // Клинические перспективы в инфектологии: Мат. Всерос. науч. конф. — М., 2001. — С. 213.

Останин А.А., Хонина Н.А., Норкин М.Н. и др. Функциональные нарушения Т-лимфоцитов у больных туберкулезом легких // Russ. J. Immunol. — 2000. — № 1. — С. 53-61.

Петров Р.В., Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. и др. Оценка иммунного статуса человека при массовых обследованиях. Методические рекомендации для научных работников и врачей практического здравоохранения (разработаны сотрудниками Института иммунологии МЗ России) // Иммунология. — 1992. — № б. — С. 51-52.

Рабухин А.Е. Туберкулез органов дыхания у взрослых. — М.: Медицина, 1976. — С. 36-43.

Туберкулез: Руководство для врачей / Под ред. А.Г. Хоменко. — М., 1996. — 493 с.

Betaleukin in combination therapy of patients with lung tuberculosis R.Kh. Gismatov, Ju.A. Medvedev, M.M. Alsynbaev

Ministry of Justice (Bashkortostan branch);Bashkortostan State Medical University;«Immunopreparat» factory (division of «Microgen» company), Ufa

In this paper we describe clinical efficacy of Betaleukin (recombinant human interleukin 1 beta) in the therapy of patients with active lung tuberculosis in prisons. According to obtained results Betaleukin application as an addition to traditional chemotherapy led to more rapid disappearance of clinical symptoms and absence of mycobacteria detection in the sputum. Betaleukin induced mostly T-cell activation in the immune system of treated patients that is important for development of protective immunity against mycobacteria alongside with the decrease of circulating immune complexes. (Cytokines and Inflammation.2008. Vol. 7, № 1. P. 59-63.)

Key words: tuberculosis, interleukin lbeta, Betaleukin.



загрузка...